本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种兽用吡喹酮丸剂及其制备方法。
背景技术：
包虫病是由棘球蚴属绦虫寄生于人体或宿主动物体内而引起的人兽共患寄生虫病。在我国，包虫病有囊型和泡型包虫病两种，其中，泡型包虫病由于病死率较高，被称为“虫癌”。包虫病主要流行于西部地区的牧区和半农半牧区，以新疆、青海、甘肃、宁夏、西藏、内蒙和四川西部最为严重。2004年完成的全国人体重要寄生虫病现状调查结果表明，包虫病流行区人群的平均患病率为1.084％。据此推算，流行区有包虫病病人38万。包虫病在我国流行比较广泛，人群感染率较高，已严重影响到部分群众特别是西部牧区群众的身体健康和生命安全。犬科类动物是包虫病传播的主要传染源。通过药物防治宿主动物体内棘球绦虫感染，阻断人畜交叉感染，能降低流行区人群包虫病的感染率。我国卫生部于2007年4月5日发布了《包虫病防治技术方案(试行)》，动物防治的驱虫药物为吡喹酮片(规格：0.2g/片)，包被在犬能够吞食的饵料中，给犬喂食。
吡喹酮为广谱抗吸虫和绦虫药物，有臭味，味苦。收载于中国药典和中国兽药典的市售吡喹酮片均无诱食作用，家犬能够通过饵料包被投喂防治，但对于具有传染源的宿主动物野犬，野生动物如狐、狼等无法实现大面积区域饵料包被诱食投喂，增加了我国流行区包虫病的防治难度。此外，普通吡喹酮片遇雨水或包被在湿润的饵料中均易吸水崩散，在野外复杂的环境中，药物损失严重。
技术实现要素：
为了解决现有技术的问题和不足，本发明提出一种兽用吡喹酮丸剂。本发明所述兽用吡喹酮丸剂能够代替现有市售吡喹酮片，用于动物血吸虫病、绦虫病和囊尾蚴病的治疗，投喂方便，尤其适用于野外复杂环境的投喂，具有诱食作用，且在雨水中不易崩散。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种兽用吡喹酮口服丸剂，包含以下重量百分比的物质：吡喹酮2.5％～15％，基础营养粉81.5％～91.5％，崩解剂1％～5％，增香剂0.05％～1％，防腐剂0.02％～0.2％，抗氧剂0.02％～0.2％，药用淀粉或/和羟丙甲纤维素2％～8％，且各原料重量百分比之和为兽用吡喹酮口服丸剂总重量的100％。
进一步的，所述基础营养粉为含有重量百分比为0.1％～2％的植物油，重量百分比为0.1％～2％的动物性油脂的营养粉，其重量百分比优选为80％～90％；为了获得更佳的诱食效果和抗崩散效果，优选基础营养粉的原料百分配比为：谷物重量百分比为85％～95％，肉类重量百分比为0.5％～2％，骨粉重量百分比为0.5％～2％，玉米蛋白粉重量百分比为2％～5％，植物油重量百分比为0.1％～2％，动物性油脂重量百分比为0.1％～2％，食盐重量百分比为0.1％～2％，维生素重量百分比为0.05％～0.5％，矿物质重量百分比为0.05％～0.5％，且各原料重量百分比之和为基础营养粉总重量的100％。进一步优选的，基础营养粉的原料百分配比为：谷物重量百分比为90％～94％，肉类重量百分比为0.8％～1.6％，骨粉重量百分比为1％～2％，玉米蛋白粉重量百分比为3.5％～4.5％，植物油重量百分比为0.1％～1％，动物性油脂重量百分比为0.1％～1％，食盐重量百分比为0.1％～0.6％，维生素重量百分比为0.05％～0.5％，矿物质重量百分比为0.05％～0.5％，且各原料重量百分比之和为基础营养粉总重量的100％。
本发明所述的吡喹酮口服丸剂，具有诱食性，可在野外进行大面积撒播或者人工定点投放投喂野犬，野生动物如狐、狼等；且具有疏水性，在野外被雨淋或浸泡于雨水中比市售吡喹酮片不崩散时间更长。
本发明所述的谷物可以为动物饲料中常用的谷物，为了获得更好的诱食效果，优选大米粉、小麦粉或玉米粉中的任意一种或多种的组合。
本发明所述肉类可以为动物饲料中常用的肉类，为了获得更好的诱食效果，优选新鲜猪肉、新鲜牛肉或新鲜羊肉中的任意一种或多种的组合，使用时进行绞碎处理。
本发明所述骨粉可以为动物饲料中常用的骨粉，为了获得更好的诱食效果，优选鸡骨粉、猪骨粉或牛骨粉中的任意一种或多种的组合。
本发明所述植物油可以为动物饲料中常用的植物油，为了获得更好的诱食和抗崩散效果，优选大豆油或玉米油中的任意一种或多种的组合。
本发明所述动物性油脂可以为动物饲料中常用的动物性油脂，为了获得更好的诱食和抗崩散效果，优选鸡油、猪油或牛油中的任意一种或多种的组合。
本发明所述的食盐可以为市场上购买的任何食用盐，如普通食盐或加碘食盐。
本发明所述的维生素可以为动物饲料中常用的维生素类别，例如包括维生素a、d、e、b族等中的任意一种或几种。
进一步地，所述矿物质可以为动物饲料中常用的矿物质类别，例如包括铜、铁、锌、硒等中的任意一种或几种。
本发明所述玉米蛋白粉是玉米脱去了种胚和淀粉后剩余的部分制成，而所述玉米粉是玉米粒(脱皮或不脱皮)经粉碎后过筛制得。
本发明所述的吡喹酮为主药成分，其重量百分比可进一步优选为3％～12％，进一步优选为5％～10％。
本发明所述的崩解剂优选为药用淀粉、麦芽糊精或羧甲基淀粉钠中的一种或多种，重量百分比优选为2％～4％。发明人发现选择该类崩解剂及用量有利于丸剂在动物体内的崩解和药物的释放，且能维持一定的体外不崩散时间(45min<浸泡于水中不崩散时间<90min、500ml<水滴后不崩散水量<1000ml)。
本发明所述的增香剂优选为香兰素、麦芽酚或乙基麦芽酚中的一种或多种，重量百分比优选为0.05％～0.5％，进一步优选为0.1％～0.3％，可以用于丸剂的进一步增香，进一步增强诱食作用。
本发明所述的防腐剂优选为山梨酸或山梨酸钾中的一种或多种，重量百分比优选为0.02％～0.1％，进一步优选为0.05％～0.1％，可抑制霉菌、酵母菌和需氧性细菌的生长繁殖，延长产品有效期。
本发明所述的抗氧剂为合成酚类抗氧剂，优选为叔丁基羟基茴香醚(bha)、2,6-二叔丁基对甲酚(bht)或叔丁基对苯二酚(tbhq)中的任意一种或其组合，重量百分比优选为0.05％～0.15％，可阻止油脂氧化，延长产品有效期。
本发明所述的药用淀粉或/和羟丙甲纤维素重量百分比优选为2％～5％；所述重量比的药用淀粉或/和羟丙甲纤维素使用时需配制成浆液，配制药用淀粉或/和羟丙甲纤维素所用的溶剂为水，工艺过程中水通过干燥方法除去。
所述重量比的药用淀粉或/和羟丙甲纤维素配制成浆液的质量浓度优选为：2％～10％的药用淀粉浆液或/和2％～5％的羟丙甲纤维素浆液；当选用药用淀粉和羟丙甲纤维素的混合物时，配制的药用淀粉浆液与羟丙甲纤维素浆液的重量比例范围为40％～60％:60％～40％。发明人发现在兽用吡喹酮口服丸剂中加入药用淀粉或/和羟丙甲纤维素及所述用量有利于丸剂在动物体内的崩解和药物的释放，且能维持一定的体外不崩散时间(45min<浸泡于水中不崩散时间<90min、500ml<水滴后不崩散水量<1000ml)。
本发明还提供一种所述基础营养粉的制备方法：
步聚1：按重量称取谷物、肉类、骨粉、玉米蛋白粉、植物油、动物性油脂、食盐、维生素、矿物质，搅拌均匀；
步聚2：加入适量水搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过造粒机挤压制成湿颗粒；
步聚4：湿颗粒115℃～180℃进行熟化；
步聚5：熟化颗粒粉碎后即为基础营养粉。
工艺过程中制备软材所用水通过步骤4中的熟化方法除去。
本发明方法所得的基础营养粉，其特征为含粗蛋白质≥20.0％、粗脂肪≥10.0％、粗纤维≤5.0％、钙≥0.8％、总磷≥0.5％、粗灰分≤10.0％、水分≤8.0％，含多种维生素和矿物质，提供全面的基础营养。
本发明方法所得基础营养粉，通过熟化工艺加工后，有着浓郁的香味，具有诱食作用。
本发明还提供一种兽用吡喹酮口服丸剂的制备方法，包括如下步骤：
步聚1：按重量百分比称取吡喹酮、基础营养粉、崩解剂、增香剂、防腐剂、抗氧剂，搅拌均匀；
步聚2：按重量百分比称取药用淀粉或/和羟丙甲纤维素，配制药用淀粉浆液或/和羟丙甲纤维素浆液；将浆液加入步骤1的混粉中搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过制丸机挤压制成湿丸；
步聚4：湿丸40℃～75℃干燥即形成兽用吡喹酮口服丸剂。
工艺过程中配制药用淀粉浆液或/和羟丙甲纤维素浆液所用溶剂水通过步骤4中的干燥方法除去。
本发明所述的兽用吡喹酮丸剂，形状优选为圆球形，圆球形形状便于无人机撒药器或人工撒药器通过筛网进行投放。
本发明所述的兽用吡喹酮丸剂，每丸重量优选为0.1g～2g，更优选为1g～2g。在此重量范围内，更便于无人机的自动撒药器进行自动投放。
所得兽用吡喹酮丸剂，每丸含吡喹酮重量优选为10mg～500mg，更优选为10mg～300mg，进一步优选为50mg～200mg。
本发明所述的兽用吡喹酮丸剂，用于预防和治疗动物的寄生虫感染，包括血吸虫病、绦虫病和囊虫病。
本发明所述的兽用吡喹酮丸剂具有强的诱食性，含全面的基础营养，可在野外进行大面积撒播或者人工定点投放投喂野犬，野生动物如狐、狼等；相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
1、不需饵料包被，家畜喂食方便；且在家畜预防和治疗中，效果等同于市售吡喹酮片剂。
2、本发明所述兽用吡喹酮丸剂具有强诱食性：熟化后的基础营养粉具有诱食作用，制丸工艺添加增香剂进一步增强诱食作用。
3、在野外被雨淋或浸泡于雨水中更长时间不崩散，药物损失少，能够延长诱食作用时间和适应复杂的野外环境，特别适用于环境复杂的野外大面积区域诱食投喂防治，对流行区防治宿主动物体内棘球绦虫感染，阻断人畜交叉感染，从而降低流行区人群包虫病的感染率具有重要意义。
4、具有全面的基础营养成份。
附图说明
图1野外定点投放区域野狼采食兽用吡喹酮丸剂；
图2野外定点投放区域野犬采食兽用吡喹酮丸剂。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域内的普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他的实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
基础营养粉的制备：其中，小麦粉9.2kg，新鲜猪肉0.15kg，鸡骨粉0.15kg，玉米蛋白粉0.37kg，大豆油0.05kg，猪油0.05kg，加碘食盐0.02kg，维生素0.005kg，矿物质0.005kg。
制备方法：
步聚1：按重量称取小麦粉、新鲜绞碎猪肉、鸡骨粉、玉米蛋白粉、大豆油、猪油、加碘食盐、维生素、矿物质，搅拌均匀；
步聚2：加入适量水搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过造粒机挤压制成24目湿颗粒；
步聚4：湿颗粒进行150℃高温熟化；
步聚5：熟化颗粒粉碎后，用于兽用吡喹酮丸剂的制备。
兽用吡喹酮丸剂的制备：其中，吡喹酮0.5kg，基础营养粉8.8kg，麦芽糊精0.265kg，乙基麦芽酚0.02kg，山梨酸钾0.005kg，叔丁基羟基茴香醚(bha)0.005kg、2,6-二叔丁基对甲酚(bht)0.005kg，药用淀粉0.4kg(用水配制成浓度为6％的淀粉浆液6.67kg)。
制备方法：
步聚1：按重量称取吡喹酮、基础营养粉、麦芽糊精、乙基麦芽酚、山梨酸钾、叔丁基羟基茴香醚(bha)、2,6-二叔丁基对甲酚(bht)，搅拌均匀；
步聚2：加入6％的淀粉浆液6.67kg搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过制丸机(直径约12mm)挤压制成湿丸；
步聚4：湿丸干燥至水分≤8.0％(烘干温度65℃)；
步聚5：分装，包装。
制得1万粒，每丸重1g，每丸含吡喹酮50mg。
实施例2：
由实施例1制得的软材，通过调节制丸机(直径约13.8mm)挤压制成的湿丸，同法干燥后，可制得0.66万粒，每丸重1.5g，每丸含吡喹酮75mg。
实施例3:
由实施例1制得的软材，通过调节制丸机(直径约15.2mm)挤压制成的湿丸，同法干燥后，可制得0.5万粒，每丸重2g，每丸含吡喹酮100mg。
实施例4：
基础营养粉的制备：其中，大米粉4.6kg，玉米粉4.6kg，新鲜牛肉0.1kg，牛骨粉0.15kg，玉米蛋白粉0.4kg，玉米油0.05kg，牛油0.07kg，加碘食盐0.02kg，维生素0.005kg，矿物质0.005kg。
制备方法：
步聚1：按重量称取大米粉、玉米粉、新鲜绞碎牛肉、牛骨粉、玉米蛋白粉、玉米油、牛油、加碘食盐、维生素、矿物质，搅拌均匀；
步聚2：加入适量水搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过造粒机挤压制成24目湿颗粒；
步聚4：湿颗粒进行165℃高温熟化；
步聚5：熟化颗粒粉碎后，用于兽用吡喹酮丸剂的制备。
兽用吡喹酮丸剂的制备：其中，吡喹酮1kg，基础营养粉8.3kg，麦芽糊精0.385kg，香兰素0.02kg，山梨酸0.005kg，叔丁基羟基茴香醚(bha)0.01kg，药用淀粉0.16kg(用水配制成浓度为6％的淀粉浆液2.67kg)，羟丙甲纤维素0.12kg(用水配制成浓度为3％的羟丙甲纤维素浆液4kg)。
制备方法：
步聚1：按重量称取吡喹酮、基础营养粉、麦芽糊精、香兰素、山梨酸和叔丁基羟基茴香醚(bha)，搅拌均匀；
步聚2：将制得的6％的淀粉浆液2.67kg和3％的羟丙甲纤维素浆液4kg搅拌混合均匀，加入上述混粉中搅拌制成软材；
步聚3：将软材通过制丸机(直径约12mm)挤压制成湿丸；
步聚4：湿丸干燥至水分≤8.0％(烘干温度70℃)；
步聚5：分装，包装。
制得1万粒，每丸重1g，每丸含吡喹酮100mg。
实施例5：
由实施例4制得的软材，通过调节制丸机(直径约13.8mm)挤压制成的湿丸，同法干燥后，可制得0.66万粒，每丸重1.5g，每丸含吡喹酮150mg。
实施例6:
由实施例4制得的软材，通过调节制丸机(直径约15.2mm)挤压制成的湿丸，同法干燥后，可制得0.5万粒，每丸重2g，每丸含吡喹酮200mg。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
实施效果：
(1)吡喹酮含量测定方法
仪器：高效液相色谱仪agilent1260
色谱柱：c18色谱柱，250mm×4.6mm，5μm
流动相：乙腈-水(60:40)
流速：1.0ml/min
柱温：室温
进样量：20μl
检测波长：210nm
吡喹酮对照品：中国食品药品检定研究院，批号：100046-201205，规格：100mg/支
取本品20粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于吡喹酮50mg)，置100ml量瓶中，加流动相振摇使吡喹酮溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取吡喹酮对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
(2)崩散效果实验
本发明所制备的兽用吡喹酮丸剂具有疏水性，在野外被雨淋或浸泡于雨水中比市售吡喹酮片不崩散时间更长，又因吡喹酮在水中不溶解使药物损失少，故能延长诱食作用时间。模拟雨淋和雨水中浸泡，不崩散指标明显优于市售吡喹酮片。结果见表1。
表1本发明实施例制备的兽用吡喹酮丸剂与市售吡喹酮片崩散效果实验
注1)100ml烧杯，加水50ml，放置1粒药物，室温静置。
注2)500ml滴液漏斗，垂直下置1粒药物，药物距离滴口20cm，水自然下滴于药物上，500ml水约8min滴完；滴完即添加水，计算总水量。
(3)临床试验
试验方法：2017年度在我国青海省玉树州包虫病重流行区选定的区域，利用无人机野外投放兽用吡喹酮丸剂，每月1次，连续4次，采用粪抗原与pcr检测方法对捡获的犬科类动物野粪进行感染性调查，考察兽用吡喹酮丸剂野外投放对犬科类动物包虫病传染源的防控效果，与未投药区进行对比。
试验结果：1、基线调查，投药区与非投药区犬科类动物检测粪抗原阳性率分别为15.91％和7.89％；基线调查后进行第一次投药。
2、投药区自第1次投药后，检测粪抗原阳性率分别为1.43％、0、0、0，自第2次投药后的8-10月份连续3个月无阳性，干预效果稳定；未投药区同期检测粪抗原阳性率分别为1.35％、0、4.76％、7.69％，自然下降后至10月份感染状况依旧，具体如表2所示。
3、采食药饵观察发现，兽用吡喹酮丸剂对野犬，野生动物如狐、狼等具有较好的诱食性。
表2兽用吡喹酮丸剂野外投放对犬科类动物包虫病传染源防控试验结果
控制传染源，切断传播途径是控制疾病流行的主要措施。犬科类动物是包虫病传播的主要传染源，通过人工进行投喂干预的方式当前无法在野外传染源的控制与干预中实现及落实，传统的干预方式遭遇瓶颈，直接制约包虫病传染源控制与监测工作的开展。上述试验结果表明：投药区兽用吡喹酮丸剂对犬科动物的野粪抗原阳性率变化明显优于未投药区对照组，驱虫效果显著，提示兽用吡喹酮丸剂可用于野外传染源的控制与干预。