本发明涉及医药制剂
技术领域：
，特别涉及一种硼替佐米制剂的制备方法。
背景技术：
：硼替佐米(bortezomib)为黄色固体化学品，商品名为万珂(velcade)，是一种抗肿瘤药物，可用于复发或难治性套细胞淋巴癌的治疗。目前，国内外市售硼替佐米制剂主要为注射用冻干粉剂，由于在抗癌方面的优异效果，其已成为抗癌领域耗量和需求量较大的一类药剂。然而，硼替佐米易降解，通过对高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等条件对硼替佐米的稳定性影响因素进行了研究，结果表明：其在40℃高温、光照或碱条件下略微降解，而在60℃高温、氧化条件下会显著降解；硼替佐米的氧化降解杂质有impurityc1和impurityc2，进一步氧化杂质impuritym和impurityn，impurityc1和impurityc2在高温条件下水解产生杂质impurityd，impurityd在高温条件下进一步水解产生杂质a；产生以上杂质的具体条件信息参见下表：产生以上杂质的路线如下：此外，硼替佐米有3个异构体，包括异构体杂质impuritye、impurityf和impurityg。参考usp草案volumn42标准检测，以上各种杂质的色谱图参见图1，各杂质色谱信息参见下表：由于硼替佐米在多种条件下均易降解形成杂质，故在配制硼替佐米制剂的过程中，很容易产生杂质，影响制剂产品质量，使制剂产品稳定性较差，因此，其配制过程很难控制，而如何提高硼替佐米制剂的品质及质量稳定性也成为本领域长期以来的技术难题。以往，硼替佐米冻干粉剂的配制方法主要是通过采用叔丁醇溶液为溶剂来相应改善硼替佐米溶液的质量稳定性，再结合充氮配合控制氧化降解。然而，叔丁醇属于第3类溶剂，残留限度为5000ppm，生产过程中需要对大量溶剂进行回收、处理，成本非常高，且该方法可能会产生少量水难溶性硼替佐米叔丁醇酯杂质，还存在冻干后复溶、溶液产生乳光、不溶性微粒不合格等问题，还需要严苛控制反应物形态、反应物加入顺序、溶液温度等条件，制备过程要求过于严苛复杂，制备成本也较高。基于此，现有技术通常采用以下方式制备硼替佐米制剂(参见cn104546744a)：以注射用水为溶剂，在充氮条件下先将硼替佐米混悬得到硼替佐米混悬液后，再与甘露醇成酯形成溶液，最后再结合调节ph来提高质量稳定性。虽然该方法避免使用有机溶剂，也避免了叔丁醇类杂质产生的可能性，但是，该方法仍然需要严格控制反应物加入顺序、充氮条件和溶液温度和调节ph等条件，要求复杂，制备成本较高，但对产品质量稳定性的改善效果却不够明显，其规模化工业生产性和产品质量稳定性均不能达到较好的改善。因此，开发制备简单、成本低且产品质量高及稳定性好的制备方法成为本领域亟待解决的问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种硼替佐米制剂的制备方法，本发明的制备简单、成本低，而且能够较好的提高产品品质及质量稳定性。本发明提供了一种硼替佐米制剂的制备方法，包括以下步骤：a)向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米至形成澄清溶液，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液；b)将所述硼替佐米药液经除菌过滤、灌装和冷冻干燥，得到硼替佐米制剂。优选的，向配药罐中加入85％配方量的注射用水。优选的，向配药罐中加入注射用水后，将注射用水的温度降至40℃以下进行后续配制，并维持后续配制过程中配药罐内溶液的温度均在40℃以下。优选的，所述温度为25℃以下。优选的，所述温度为5～15℃。优选的，冷冻干燥至含水量≤1.0％。优选的，所述冷冻干燥的冻干曲线为：先将产品在-43～-47℃下保温2～4小时；之后抽真空至2～8pa，再升温至-27～-23℃并保持15～18小时；最后再升温至48～52℃并保持4～8小时。优选的，所述步骤b)中，在冷冻干燥之后，还进行扎盖密封。本发明提供了一种硼替佐米制剂的制备方法，包括以下步骤：a)向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米至形成澄清溶液，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液；b)将所述喷替佐米药液经除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米制剂。本发明提供的制备方法中先将水与甘露醇混合形成甘露醇水溶液，而且控制溶液温度在40℃以下，然后再在持续搅拌湍流条件下加入硼替佐米至形成澄清溶液，再加入余量的注射用水，得到硼替佐米药液；再进行后续除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米冻干粉制剂。本领域以往的制备方法中需要在充氮气等保护气体条件的配合下来稳定产品质量，充保护气体基本已成为配制硼替佐米制剂的必备条件，甚至需要调节ph值来辅助稳定产品质量以及高剪切匀质操作，而本发明配制过程及灌装全程都无需充氮，配制过程也无需调节ph值，还无需高剪切匀质操作，大大降低了操作要求和复杂性，同时大大降低了制备成本，而在刨除充氮条件的情况下，本发明通过特定的配制方式，比以往充氮下配制的方式取得了更好的产品质量及稳定性，更有利于商业化规模生产。硼替佐米制剂配制过程中杂质很难控制，故其杂质含量难以降低和保持稳定性，降低0.01％已相当困难，对于制剂品质的改进已经是较大进步，试验结果表明，按照本发明的制备方法，杂质含量能够降低0.02％以上，明显降低了药液和冻干粉制剂的杂质含量，提高了产品品质；而且，所得药液能够在长达8h下保持质量相对稳定，满足长达8h的后续灌装等生产工序，为满足产品商业化规模生产周期提供了必要保证。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为硼替佐米杂质色谱图；图2为实施例1的制备流程图。具体实施方式本发明提供了一种硼替佐米制剂的制备方法，包括以下步骤：a)向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米至形成澄清溶液，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液；b)将所述硼替佐米药液经除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米制剂。本发明提供的制备方法中先将水与甘露醇混合形成甘露醇水溶液，然后再在持续搅拌湍流条件下加入硼替佐米至形成澄清溶液，再加入余量的注射用水，得到硼替佐米药液；再进行后续除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米冻干粉制剂。本领域以往的制备方法中通常是先将硼替佐米与水混合的得到溶液后再与甘露醇混合，且全程需要在充氮气等保护气体条件的配合下来稳定产品质量，充保护气体基本已成为配制硼替佐米制剂的必备条件，而本发明配制过程中先将水与甘露醇混合，再与硼替佐米混合，经申请人研究发现，通过上述特定的混料顺序，使得硼替佐米加入后可快速与甘露醇反应，避免了高温与氧化降解，使得全程无需充氮的情况下依然具有优异的产品品质和质量稳定性，大大降低了操作要求和复杂性，同时大大降低了制备成本，更有利于商业化规模生产。按照本发明，先向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米至形成澄清溶液，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液。本发明中，向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，优选为加入85％配方量的注射用水。加入注射用水后，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液。其中，所述40℃以下的温度条件包括以下方式：在向配药罐中加入注射用水前先将注射用水降至40℃以下，加入配药罐以及后续配制过程中仍维持40℃以下；或者向配药罐中加入注射用水后，再将注射用水的温度降至40℃以下进行后续配制，并维持后续配制过程中配药罐内溶液的温度均在40℃以下；为降低操作复杂性，优选采用后者。本发明中，所述温度优选为25℃以下，进一步优选为5～15℃，在该温度范围内，能够进一步改善产品品质和质量稳定性。所述加入甘露醇的操作在伴随搅拌的条件下进行，具体为：在加入甘露醇之前已开始搅拌，使配药罐中的液体形成湍流状态，在该搅拌条件下加入甘露醇，同时持续搅拌，从而得到澄清的甘露醇溶液。本发明中，在形成澄清的甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米，搅拌至形成澄清溶液后，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液。其中，加入注射用水至配方全量的过程优选在搅拌条件下进行，即加入硼替佐米并形成澄清溶液后，继续搅拌操作，边搅拌边加入注射用水补至配方全量，从而得到硼替佐米药液。本发明的上述整个配制过程中在持续搅拌的条件下进行，其中搅拌的具体参数条件没有特殊限制，可依据配药罐的体积大小进行适应性调整，能够使液体形成湍流即可。按照本发明，在得到硼替佐米药液后，将所述硼替佐米药液经除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米制剂。本发明对所述除菌过滤没有特殊限制，按照本领域常规除菌过滤操作进行即可，通过所述除菌过滤能够除去不溶性微粒和灭菌。如在一个实施例中，采用包括孔径0.45μm的过滤器和孔径为0.22μm的两级过滤器组成的除菌过滤系统进行除菌过滤；所述过滤器中过滤膜的种类没有特殊限制，采用本领域常规过滤膜即可，如聚醚砜(即pes)。本发明在除菌过滤后优选还进行灌装。本发明对所述灌装的方式没有特殊限制，按照本领域常规灌装方式进行即可，例如于室温下向10ml西林瓶中灌装硼替佐米溶液3.5ml，卤化丁基胶塞半加塞。在所述灌装后进行冷冻干燥，本发明优选冷冻干燥至含水量≤1.0％。所述冷冻干燥在冻干机中进行。本发明对所述冷冻干燥的具体条件参数没有特殊限制，能够达到1.5％以下的含水量即可。在一个实施例中，可采用以下冻干曲线：先将产品在-43～-47℃下保温2～4小时；之后抽真空至2～8pa，再升温至-27～-23℃并保持15～18小时；最后再升温至48～52℃并保持4～8小时。在所述冷冻干燥后，形成硼替佐米冻干粉制剂。在上述冷冻干燥过程中，优选先将搁板降温至-43～-47℃再放置产品，产品放入冻干机后继续维持上述低温。在上述整个冷冻干燥结束后，压紧胶塞，放气至常压，即可取出样品。本发明在所述冷冻干燥后，优选还进行扎盖密封，所述扎盖密封按照本领域常规操作要求进行即可。本发明提供了一种硼替佐米制剂的制备方法，包括以下步骤：a)向配药罐中加入80％以上配方量的注射用水，在40℃以下的温度条件和搅拌条件下加入配方量的甘露醇，搅拌至形成澄清甘露醇溶液后，继续搅拌并加入配方量的硼替佐米至形成澄清溶液，再加入注射用水至配方全量，得到硼替佐米药液；b)将所述硼替佐米药液经除菌过滤和冷冻干燥，得到硼替佐米制剂。本发明提供的制备方法无需充氮和调节ph等操作，大大简化了操作要求和制备成本，克服了本领域长期以来存在的配制过程严苛复杂的问题；而且，在简化操作和条件要求后，不仅没有降低产品品质，反而还能够明显降低药液和冻干粉制剂的杂质含量，提高产品品质，且所得药液能够在长达8h下保持质量相对稳定，满足长达8h的后续灌装等生产时间，无论是操作可行性方面还是产品品质稳定性方面都更有利于商业化规模生产。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。以下实施例中，质量检测参考usp草案volumn42标准检测方法进行。实施例1向配药罐中加入2975ml注射用水，水温降至25℃，搅拌使注射用水形成湍流并加入35g甘露醇，至形成澄清甘露醇溶液后，在持续搅拌下加入3.5g硼替佐米，至溶液澄清后再加入注射用水至3500ml，搅拌均匀，得到硼替佐米药液(记为y-1)。将所得硼替佐米药液经除菌过滤系统除菌过滤后，分量灌装于西林瓶中，半加胶塞。将所得灌装品放入冻干机中冻干，冻干曲线为：将搁板降温至-45±2℃，产品放入后于-45±2℃下保温3小时；之后启动真空泵抽真空至5±3pa，再缓慢升温至-25±2℃并保持16小时；最后再缓慢升温至50±2℃并保持5小时。冻干结束后，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干机箱门取出样品，扎盖密封，得到硼替佐米制剂产品(记为z-1)。本实施例的制备流程参照图2，图2为本实施例的制备流程图。比较例1向配药罐中加入2.4l注射用水，水温保持25℃，向其中通入氮气45分钟；加入3.5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切(转速20000转/分钟)至药液澄清；之后加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0.1mol/l盐酸溶液调节ph值至3.9，加入注射用水至3.5l，得到药液(记为dy-1)。将所得药液经微孔过滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞后，放入冻干机中冻干，冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40℃，产品放入后保持搁板温度为-40℃下4小时；真空泵启动，抽真空至20pa，缓慢升温至-5℃并保持18小时；之后缓慢升温至40℃并保持8小时。冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力0.90个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，扎盖包装即得冻干粉制剂产品(记为dz-1)。分别对配制前的硼替佐米活性成分(即api)、实施例1的药液y-1、制剂产品z-1和比较例1的药液dy-1、制剂产品dz-1进行质量检测，检测生产过程中的中间体药液和制剂产品的质量特征，结果参见表1。表1实施例1和比较例1的质量检测结果注：表1～5中，impa表示前文所述impuritya杂质成分，impd、impc1、impc2、impe、impm和impn依此类推；unkown为未知成分，“nd”表示“未检出”，rld标准参比制剂。由以上测试结果可知，相比于现有技术的配制方法(比较例1)，本发明的配制方法得到的药液和冻干粉制剂均能够明显降低杂质含量，提高产品质量。另外，相比于rld，本发明的冻干粉剂的质量也明显提升，并避免了有机溶剂残留的问题。实施例2、比较例2按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液，得到硼替佐米药液8h后取样检测(记为y8-2)；按照比较例1的制备过程制备硼替佐米药液，得到硼替佐米药液8h后取样检测(记为dy8-2)。检测样y8-2和dy8-2的质量检测结果参见表2。表2实施例2和比较例2的质量检测结果检测样impaimpdimpc1impc2impmimpnimpeunkown总量y-1nd0.01％0.05％0.01％nd0.02％0.03％nd0.12％y8-20.02％0.01％0.06％0.02％nd0.01％0.03％nd0.15％dy-1nd0.01％0.07％0.02％nd0.01％0.03％nd0.14％dy8-20.04％0.03％0.10％0.02％nd0.01％0.05％0.05％0.29％药液保持时间是产品商业化规模生产周期的必要保证，由以上测试结果可知，现有技术的配制方法制得的药液在放置8h后，杂质含量明显增加，质量稳定性差；而相比之下，按照本发明的配制方法制得的药液在放置8h后，杂质含量变化较小，即药液质量稳定性大大提高，能够满足长达8h的后续灌装生产，更有利于规模化商业生产。实施例3、比较例3对实施例1制得的硼替佐米制剂产品进行加速试验，加速条件为：温度40℃，湿度为rh75％，时间分别为1个月(记为z-4a)和2个月(记为z-4b)，加速后检测产品质量。对比较例1制得的硼替佐米制剂产品进行加速试验，加速条件为：温度40℃，湿度为rh75％，时间分别为1个月(记为d-4a)和2个月(记为d-4b)，加速后检测产品质量。实施例3(即检测样z-4系列)和比较例3(即检测样d-4系列)的质量检测结果参见表3。表3实施例3和比较例3的质量检测结果检测样impaimpdimpc1impc2impmimpnimpeunkown总量z-1nd0.01％0.05％0.01％nd0.02％0.03％nd0.12％z-4a0.03％0.07％0.04％0.02％nd0.01％0.03％nd0.20％z-4b0.05％0.11％0.06％0.03％nd0.02％0.03％nd0.30％dz-1nd0.01％0.08％0.02％nd0.01％0.03％nd0.15％dz-4a0.06％0.08％0.05％0.02％nd0.01％0.04％0.03％0.29％dz-4b0.11％0.13％0.06％0.02％nd0.02％0.03％nd0.37％由以上测试结果可知，按照现有技术的配制方法制得的冻干粉剂，经加速试验后，产品杂质含量显著增加，质量稳定性和可靠性较差；相比之下，按照本发明的配制方法制得的冻干粉剂的质量稳定性和可靠性明显改善。实施例4～6实施例4：按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液和硼替佐米冻干粉剂产品，不同的是，配制过程温度为15℃，所得药液记为y-4，所得制剂产品记为z-4。实施例5：按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液和硼替佐米冻干粉剂产品，不同的是，配制过程温度为5℃，所得药液记为y-5，所得制剂产品记为z-5。实施例6：按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液和硼替佐米冻干粉剂产品，不同的是，配制过程温度为40℃，所得药液记为y-6，所得制剂产品记为z-6。对实施例4～6的药液及制剂进行质量检测，结果参见表4。表4实施例4～6的质量检测结果由以上测试结果可知，按照本发明的配制过程，当温度降至5～15℃时，所得药液和冻干粉剂的产品质量能够进一步明显提升。实施例7按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液和硼替佐米冻干粉剂产品，不同的是，控制温度为15℃，先加入占总水体积90％的注射用水，最后再补至配方全量。实施例8按照实施例1的制备过程制备硼替佐米药液和硼替佐米冻干粉剂产品，不同的是，控制温度为5℃，先加入占总水体积90％的注射用水，最后再补至配方全量。对实施例7～8的药液及制剂进行质量检测，结果参见表5。表5实施例7～8的质量检测结果本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。当前第1页12