本发明属于药物组合物领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物的药物组合物及其用途。
背景技术：
一般而言，半胱氨酸是蛋白质合成所必需的，对于维持谷胱甘肽(gsh)的水平具有重要作用。谷胱甘肽是一种三肽硫醇，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。gsh具有较短的半衰期，其生物合成速率受半胱氨酸含量的限制。细胞对胞外胱氨酸/半胱氨酸摄取的减少会导致胞内gsh水平的降低和随后的生长停滞。细胞主要通过两条途径获取胱氨酸/半胱氨酸。一方面，细胞可以通过胱氨酸/谷氨酸转运子直接摄取胞外的胱氨酸，或者临近活化的巨噬细胞、树突细胞、成纤维细胞等通过胱氨酸/谷氨酸转运子摄取胱氨酸后将其还原为半胱氨酸并分泌到微环境中，细胞则轻易地从细胞外摄取半胱氨酸。因此，可以以胱氨酸/谷氨酸转运子为靶点，通过抑制其功能，导致细胞内胱氨酸/半胱氨酸饥饿，引起gsh水平的不足。柳氮磺胺吡啶(sasp)是一种用于治疗溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎，能够抑制胱氨酸/谷氨酸转运子。已有大量研究表明，sasp在浓度为0.1-0.3mm时，可以抑制淋巴癌、非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤的生长。但由于柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性较低，因此，目前还没有采用柳氮磺胺吡啶作为抗肿瘤药物的报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物的药物组合物及其用途，旨在解决现有技术单独柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性较低，无法作为抗肿瘤药物使用的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括柳氮磺胺吡啶和至少一种铁制剂。
优选的，所述铁制剂选自硫酸亚铁铵、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、氧化铁纳米颗粒。
优选的，所述铁制剂的摩尔量占柳氮磺胺吡啶和铁制剂总摩尔量的0.009-0.09％。
进一步优选的，所述铁制剂的摩尔量占柳氮磺胺吡啶和铁制剂总摩尔量的0.01-0.05％。
优选的，所述补充剂为硫酸亚铁铵。
优选的，还包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述药物组合物由柳氮磺胺吡啶、至少一种铁制剂以及药学上可接受的辅料制成。
以及，所述抗肿瘤的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的用途。
优选的，所述药物组合物在制备抗骨肿瘤药物、抗脑肿瘤药物、抗乳腺癌药物、抗胃癌药物、抗肺癌药物、抗肝癌药物的用途。
本发明提供的抗肿瘤的药物组合物，含有柳氮磺胺吡啶和至少一种铁制剂。所述柳氮磺胺吡啶可通过抑制细胞对胱氨酸的摄取，间接抑制肿瘤细胞内的gsh抗氧化系统，使细胞内产生的ros不能得到有效清除，引起ros的积聚，最终引起肿瘤细胞死亡。在此前提下，所述铁制剂进入体内后，肿瘤细胞的嗜铁特性会显著增加肿瘤细胞体内的fe2+含量，fe2+参与芬顿反应，进一步产生ros，进而抑制细胞内gsh抗氧化系统，打破柳氮磺胺吡啶造成的氧化还原稳态，将细胞内的ros维持在较高的水平。ros可与脂质发生脂质过氧化反应产生脂质ros，ros不仅损伤脂质和蛋白质，而且还会引起dna损伤，促进细胞的死亡。将所述柳氮磺胺吡啶和所述铁制剂同时使用，可以明显地协同治疗肿瘤。本发明提供的用于治疗肿瘤的药物组合，可以显著提高柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性，降低柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤剂量，进而降低柳氮磺胺吡啶对细胞的毒性。
采用所述抗肿瘤的药物组合物来制备抗肿瘤药物，可以用于抑制肿瘤细胞的生长，或者抑制肿瘤的转移。
附图说明
图1是对比例1提供的不同浓度sasp对mg-63细胞活力影响结果图；
图2是对比例1提供的不同浓度sasp对mnng/hos细胞活力影响结果图；
图3是对比例1提供的不同浓度sasp对u2os细胞活力影响结果图；
图4是对比例2提供的不同浓度fas对mg-63细胞活力影响结果图；
图5是对比例2提供的不同浓度fas对mnng/hos细胞活力影响结果图；
图6是对比例2提供的不同浓度fas对u2os细胞活力影响结果图；
图7是本发明实施例提供的不同浓度sasp和fas的药物组合物对mg-63细胞活力影响结果图；
图8是本发明实施例提供的不同浓度saspc和fas的药物组合物对mnng/hos细胞活力影响结果图；
图9是本发明实施例提供的不同浓度sasp和fas的药物组合物对u2os细胞活力影响结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例提供了一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括柳氮磺胺吡啶和至少一种铁制剂。
本发明实施例提供的抗肿瘤的药物组合物，含有柳氮磺胺吡啶和至少一种铁制剂。所述柳氮磺胺吡啶可通过抑制细胞对胱氨酸的摄取，间接抑制肿瘤细胞内的gsh抗氧化系统，使细胞内产生的ros不能得到有效清除，引起ros的积聚，最终引起肿瘤细胞死亡。在此前提下，所述铁制剂进入体内后，肿瘤细胞的嗜铁特性会显著增加肿瘤细胞体内的fe2+含量，使氧化水平升高，fe2+通过进一步产生ros，进而抑制细胞内gsh抗氧化系统，打破柳氮磺胺吡啶造成的氧化还原稳态，将细胞内的ros维持在较高的水平。ros可与脂质发生脂质过氧化反应产生脂质ros，ros不仅损伤脂质和蛋白质，而且还会引起dna损伤，促进细胞的死亡。因此，柳氮磺胺吡啶与铁制剂在提高肿瘤细胞氧化应激水平方面表现出协同作用。将所述柳氮磺胺吡啶和所述铁制剂同时使用，可以明显地协同治疗肿瘤。本发明提供的用于治疗肿瘤的药物组合，可以显著提高柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性，降低柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤剂量，进而降低柳氮磺胺吡啶对细胞的毒性。
具体的，所述柳氮磺胺吡啶具有一定的抗肿瘤活性，单作用效果不显著。有鉴于此，为了提高柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性，使其有望作为抗肿瘤药物使用，本发明实施例将所述柳氮磺胺吡啶与铁制剂复合使用，通过柳氮磺胺吡啶与铁制剂之间的协同作用，在所述铁制剂的辅助下，更好地发挥抗肿瘤活性，降低有效剂量。
所述铁制剂本身没有抗肿瘤活性，但是在体内可以转化为fe2+，参与芬顿反应促进ros的产生，进而通过抑制细胞内gsh抗氧化系统，打破原有的柳氮磺胺吡啶形成的氧化还原稳态，将细胞内的ros维持在较高的水平，从而促进细胞的死亡。本发明实施例通过补充铁制剂，使肿瘤细胞内可fe2+含量升高，通过芬顿反应产生大量活性氧自由基；同时，所述柳氮磺胺吡啶可抑制肿瘤细胞内的gsh抗氧化系统，使细胞内产生的ros不能得到有效清除，引起ros的积聚，两者协同作用，最终存进肿瘤细胞死亡。
本发明实施例中，所述的铁制剂为临床上所使用的治疗缺铁性血症的补铁剂及其他铁剂。优选的，所述铁制剂选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁、右旋糖酐铁、氧化铁纳米颗粒。优选的所述铁制剂，不仅具有较好的生物安全性，不会增加人体的其他安全风险，而且优选的所述铁制剂在人体内具有较好的生物溶解性，能够有效提高体内fe2+的含量。
进一步优选的，所述铁制剂的摩尔量占柳氮磺胺吡啶和铁制剂总摩尔量的0.009-0.09％。若所述铁制剂的摩尔百分含量过低，则难以有效提高细胞内的ros含量，从而不能明显打破原有的柳氮磺胺吡啶形成的氧化还原稳态，对柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤没有明显的促进作用。若所述铁制剂的摩尔百分含量过高，可对正常组织细胞产生铁毒性。更优选的，所述铁制剂的摩尔量占柳氮磺胺吡啶和铁制剂总摩尔量的0.01-0.05％。
作为一种具体优选实施例，所述补充剂为硫酸亚铁铵。所述硫酸亚铁铵与所述柳氮磺胺吡啶协同，能够更好地促进柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤活性，减少柳氮磺胺吡啶的使用剂量，并且降低柳氮磺胺吡啶的细胞毒活性。
本发明实施例所述抗肿瘤的药物组合物可以制成药学上可接受的剂型。有鉴于此，进一步的，在上述实施例的基础上，本发明实施例所述抗肿瘤的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。本发明实施例所述药学上可以接受的辅料没有严格限制，可以根据制成的不同剂型进行调整。具体优选的，所述药物组合物由柳氮磺胺吡啶、至少一种铁制剂以及药学上可接受的辅料制成。
以及，本发明实施例提供了所述抗肿瘤的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的用途。采用所述抗肿瘤的药物组合物来制备抗肿瘤药物，可以用于抑制肿瘤细胞的生长，或者抑制肿瘤的转移。其中，所述药物组合物在制备抗骨肿瘤药物、抗脑肿瘤药物、抗乳腺癌药物、抗胃癌药物、抗肺癌药物、抗肝癌药物的用途。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
一种sasp和硫酸亚铁铵(fas)药物组合物对骨肉瘤细胞的抑制作用
细胞株及细胞培养：实验所用细胞包括骨肉瘤细胞mg-63，mnng/hos和u2os。所有细胞的培养条件为：在二氧化碳培养箱中37℃、饱和湿度、二氧化碳含量为5％，生长于含10％的胎牛血清、含有1％双抗的dmem培养基中，mg-63和mnng/hos每两天传代一次，u2os每四天传代一次，中间换液一次。
收集处于对数期生长的细胞，制备成5×104个/ml的单细胞悬液。细胞悬液按每孔100ul接种于96孔培养板中，于二氧化碳培养箱中培养24h后，弃去原培养液。加入含有不同浓度peitc(0.25um、1um及4um)与10umfas的培养基，每个浓度设置六个孔，培养24h，观察药物对细胞生长作用。实验中另设培养基空白对照组。用cck-8法检测药物对细胞生长的半数抑制浓度。
对比例1
sasp对肿瘤细胞的生长抑制作用
细胞株及细胞培养与实施例1相同：实验所用细胞包括骨肉瘤细胞mg-63，mnng/hos和u2os。所有细胞的培养条件为：在二氧化碳培养箱中37℃、饱和湿度、二氧化碳含量为5％，生长于含10％的胎牛血清、含有1％双抗的dmem培养基中，mg-63和mnng/hos每两天传代一次，u2os每四天传代一次，中间换液一次。
收集处于对数期生长的细胞，制备成5×104个/ml的单细胞悬液。细胞悬液按每孔100ul接种于96孔培养板中，于二氧化碳培养箱中培养24h后，弃去原培养液。加入含有不同浓度待测sasp(0.25um、1um、4um、16um、64um、256um、512um及1028um)的培养基，每个浓度设置六个孔，分别培养24h、48h、72h，观察药物对骨肉瘤细胞的作用。实验中另设培养基空白对照组和未加药细胞对照组。
对比例2
fas对肿瘤细胞的生长抑制作用
细胞株及细胞培养与实施例1相同：实验所用细胞包括骨肉瘤细胞mg-63，mnng/hos和u2os。所有细胞的培养条件为：在二氧化碳培养箱中37℃、饱和湿度、二氧化碳含量为5％，生长于含10％的胎牛血清、含有1％双抗的dmem培养基中，mg-63和mnng/hos每两天传代一次，u2os每四天传代一次，中间换液一次。
收集处于对数期生长的细胞，制备成5×104个/ml的单细胞悬液。细胞悬液按每孔100ul接种于96孔培养板中，于二氧化碳培养箱中培养24h后，弃去原培养液。加入含有不同浓度待测fas(0.25um、1um、4um、16um、64um、256um、512um及1028um)的培养基，每个浓度设置六个孔，分别培养24h、48h、72h，观察药物对骨肉瘤细胞的作用。实验中另设培养基空白对照组和未加药细胞对照组。
实施例1、对比例1、对比例2中分别采用cck-8法检测对细胞生长的半数抑制浓度，具体的cck-8法为：细胞经药物处理设定时间后，弃去原培养基，每孔加入100ul含有10％cck-8溶液的培养基，于二氧化碳培养箱中反应2h。取出96孔板，于450nm处用酶标仪测定吸光值。每孔的吸光值与活细胞数量成正比关系，细胞存活率(％)＝(药物处理组吸光值-空白对照组吸光值)/(细胞对照组吸光值-空白对照组吸光值)×100％。
sasp对骨肉瘤细胞的生长抑制作用的实验结果如图1、2、3所示，fas对骨肉瘤细胞的生长抑制作用的实验结果如图4、5、6所示，sasp和fas的药物组合物对骨肉瘤细胞协同抑制作用的实验结果如图7、8、9所示，其中，图7、8、9中的0为未加药细胞对照组。
实验结果显示，sasp对三种人骨肉瘤细胞系mg63、mnng/hos、u2os均表现出浓度依赖性和时间依赖性抑制作用。fas对三种人骨肉瘤细胞系mg63、mnng/hos、u2os均无明显抑制作用。而sasp与fas联用，能够减少sasp发挥抑制作用的浓度，增强sasp抗骨肉瘤的作用。可见，fas可以促进sasp的抗骨肉瘤的作用，两者联合作用可以减少sasp的用量，同时又增强了sasp的抑制效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。