本发明涉及甘铋镁复方药物的技术领域。
背景技术：
复方甘铋镁片包含碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠、甘草流浸膏、颠茄流浸膏、大黄、石菖蒲等成分。是一种兼具抑制胃酸、中和胃酸、保护胃黏膜、修复胃溃疡的中西药复方制剂。其成分中碱式碳酸铋可与蛋白质络合形成保护膜覆盖溃疡表面，阻止内源性损伤因子，如胃酸、胃蛋白酶、胆汁酸等和外源性损伤因子，如非甾体抗炎药、乙醇等对胃黏膜的侵袭和侵蚀，有利于溃疡面愈合；刺激黏液和重质碳酸盐的分泌，药物渗透入胃黏膜还能杀灭幽门螺杆菌；重质碳酸镁能降低胃、十二指肠内酸度，缓解疼痛，促进溃疡愈合；碳酸氢钠为弱碱，能迅速中和胃中过剩的胃酸，不直接影响胃酸分泌；甘草流浸膏具有去氧皮质酮样作用，可促进黏液分泌，促进上皮细胞分泌hco-和防止h+逆弥散；颠茄流浸膏解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌；石菖蒲可制止胃肠异常发酵；大黄对葡萄球菌、痢疾、伤寒、幽门螺杆菌有抑制作用。
复方甘铋镁片的现有制备方法多为将其各组分共同粉碎后经槽型混合机等直接混合设备进行单一混合造粒，由此得到的复方甘铋镁药物中各组分的分散均匀性通常较差，各组分融合性较差，有效成分损失大，服用后有效成分释放缓慢。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种能同时改善甘铋镁复方药物中各组分的分散均匀性、组分间的相互融合性，能明显提高制备后甘铋镁复方药物中有效成分含量，加快药效释放，提高药物稳定性的甘铋镁复方药物的制备方法，并同时提出由其制得的甘铋镁复方药物。
本发明的技术方案如下：
一种甘铋镁复方药物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
（1）将大黄、石菖蒲粉碎为170~190目的细粉；
（2）将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成80~100目的细粉；
（3）按质量份，将粉碎后的大黄细粉、石菖蒲细粉、碱式碳酸铋细粉、重质碳酸镁细粉、碳酸氢钠细粉及辅料混合均匀，得到混合剂；
（4）按质量份，将颠茄流浸膏、甘草流浸膏与混合剂混合均匀，将所的的混合物赋形、制粒，即得到所述甘铋镁复方药物。
发明人在研究过程中发现，若甘铋镁复方药物中的组分大黄、石菖蒲仅经过简单粉碎，选择与碱式碳酸铋等相同的粉碎粒径，其得到的粉碎物中还含有大量纤维状物质，不仅在制剂工艺中影响产品混合均匀性，在储存过程中容易出现散片现象，且有效成分含量低，服药后有效成分释放困难，起效缓慢；而若模仿现有技术中的超微粉碎工艺，将大黄、石菖蒲进行超微粉化或纳米粉化，得到的不同批次产品中有效成分的含量差异大，崩解时限不稳定，更重要的是得到的产品不同组分间融合效果差，组分整体分散性差，有效成分在制备过程中的损失较大。
在此基础上，发明人的进一步研究发现，若采用本发明的制备方法，将甘铋镁复方药物中大黄、石菖蒲同样粉碎为170~190目，而将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎为80~100目，由此将不同粒径的上述组分与其它成分混合制得的药物中各组分分散均匀、融合效果好、在长期储存过程中不会出现散片现象，有效成分明显提高（以石菖蒲挥发油含量计），有效成分释放加快，药物质量稳定。
在一种具体的实施方式中，所述甘铋镁复方药物包含大黄细粉0.5~2.0份、石菖蒲细粉0.5~2.0份、碱式碳酸铋粉5~25份、重质碳酸镁粉10~30份、碳酸氢钠粉5~25份、颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份。
该方式中大黄细粉、石菖蒲细粉、碱式碳酸铋粉等是指对原料大黄、石菖蒲、碱式碳酸铋等经上述基础方案提及的粉碎标准粉碎后得到的粉末。
在一种具体的实施方式中，所述辅料选自玉米淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硬脂酸镁、硫酸钙、羧甲基纤维素钠、滑石粉中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，所述辅料为3~5质量份的玉米淀粉。
在一种具体的实施方式中，所述赋形、制粒包括以下过程：将0.4~12质量份的玉米淀粉加入沸水中，糊化成浆后与所述混合物，混匀，制粒。
在一种具体的实施方式中，所述甘铋镁复方药物中还含有着色剂，所述着色剂先与颠茄流浸膏及甘草流浸膏混合均匀后，再与所述混合剂混合。
所述着色剂可优选胭脂红等药物着色剂。
在一种优选实施方式中，所述的甘铋镁复方药物的制备方法包括以下过程：
p1、预处理
将碱式碳酸铋、碳酸氢钠、重质碳酸镁过80~100目筛，大黄、石菖蒲粉碎过170~190目筛；
p2、制软材
将着色剂与温纯化水搅拌溶解，过筛，其后过筛加入颠茄流浸膏、甘草流浸膏，搅匀，得混合流浸膏溶液；
将玉米淀粉与常温纯化水搅拌均匀后加入已煮沸的纯水中，搅拌、充分糊化，其后冷却至30~40℃，制得玉米淀粉浆；
将粉碎后得到的碱式碳酸铋、碳酸氢钠、重质碳酸镁细粉，大黄、石菖蒲细粉，及玉米淀粉进行干混；其后加入所述混合流浸膏溶液，进行预混；其后加入所述玉米淀粉浆进行湿混，得到未定型甘铋镁复方药物；
p3、后加工
将所得未定型甘铋镁复方药物依次进行制粒、干燥、与硬脂酸镁混合、压片、包衣即可。
该优选实施方式改进了现有药物制备过程中通过槽型混合机等设备将组分全部加入后进行同一混合的形式，并给予研究发现选择了先将部分组分进行干混、其后加入另外的一些组分进行预混、最后加入辅料浆液进行湿混的方式。
该优选方式可进一步提高产品的均匀性和稳定性和提高产品有效成分释放时间，并可实现大规模生产中产品各组分分散均匀性、有效成分含量等与实验室一致良好。
在干混、预混、湿混的过程中优选进行搅拌和切碎，搅拌的频率为10~30hz，切碎频率为20~40hz。
进一步的优选为所述过程p2中所述干混的时间为5~7min，所述预混的时间为5~7min，所述湿混的时间为5~7min。
本发明进一步提出了一种甘铋镁复方药物，其可通过上述任一技术方案及其优选实施方式制备得到。
本发明具备以下有益效果：
（1）本发明的制备方法制备得到的甘铋镁复方药物中各组分分散均匀，相互融合良好，观察微观结构中无团聚、结块等现象出现，大黄、石菖蒲等纤维成分充分分散，并与碱式碳酸铋等无机成分，颠茄流浸膏、甘草流浸膏等其它浆料形成连续、稳定的结构；
（2）本发明的制备方法制备得到的甘铋镁复方药物中有效成分（如大黄中的总蒽醌、游离蒽醌，石菖蒲挥发油等）含量高于常规粉碎（各组分粒径相近或大黄、石菖蒲等与碱式碳酸铋粉碎粒径相近）或超微/纳米粉碎后药物中有效成分的含量；
（3）本发明的制备方法制备得到的甘铋镁复方药物中无机成分如碱式碳酸铋、重质碳酸镁等在酸性溶液中的溶解速率较80~100目以上粒径的情况更快，可加快对胃酸的中和、抑制；
（4）本发明的制备方法制备得到的甘铋镁复方药物质量稳定，有效成分含量稳定；
（5）本发明的制备方法制备得到的甘铋镁复方药物药效释放较常规粉碎得到的药物更快，较超微/纳米粉碎得到的药物更稳定、持续时间更长。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。
实施例1
通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成170目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成80目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到甘铋镁复方药物；
微观观察所得甘铋镁复方药物，其组分间分散均匀，相互融合良好，无团聚、结块等现象出现，大黄、石菖蒲等纤维成分充分分散，并与碱式碳酸铋等无机成分，颠茄流浸膏、甘草流浸膏等其它浆料形成连续、稳定的结构。
实施例2对比实施例
通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成100目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成80目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到对比样品。
实施例3
将实施例1得到的甘铋镁复方药物的样品（简记为170目）与实施例2得到的对比样品（简记为100目）多批次进行取样分析，得到的平均结果如表1及表2所示，其中表1为有效成分含量（以石菖蒲挥发油，大黄游离蒽醌、总蒽醌计）的对比，表2为制剂含量均匀性（以碱式碳酸铋及重质碳酸镁含量计）的对比结果。
表1有效含量成分对比
表2制剂含量均匀性结果
实施例4
通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成190目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成100目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到甘铋镁复方药物；
微观观察多得甘铋镁复方药物，其组分间分散均匀，相互融合良好，无团聚、结块等现象出现，大黄、石菖蒲等纤维成分充分分散，并与碱式碳酸铋等无机成分，颠茄流浸膏、甘草流浸膏等其它浆料形成连续、稳定的结构。
实施例5对比实施例
通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成200目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成100目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到对比样品。
实施例6对比实施例
通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成200目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成120目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到对比样品。
对该对比样品微观结构进行观察，发现微观结构中出现无机成分及有机成分的界面分离情况。
实施例7对比实施例
考虑到实施例6中大黄、石菖蒲等与碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠粒径差距太大，可能也会影响物料混合均匀性、不同样品重量差异等，在实施例7中同时提高了无机成分的粒径，通过以下过程制备甘铋镁复方药物：
（1）将药材洗净、切片、60℃烘干、粗碎、灭菌；
（2）将大黄、石菖蒲分别粉碎成300目的细粉，将碱式碳酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠分别粉碎成200目的细粉；
（3）按质量份，取大黄粉0.5~2.0份，石菖蒲粉0.5~2.0份，碱式碳酸铋5~25份，重质碳酸镁10~30份，碳酸氢钠5~25份，玉米淀粉3~5份，混匀，得到混合剂；取颠茄流浸膏0.5~1.5份、甘草流浸膏2.5~7.5份与胭脂红适量混匀溶解，加入到混合剂中，混匀，得到浸膏混合粉；取玉米淀粉0.4~12份加入沸水适量糊化成淀粉浆后加入到上述浸膏混合粉中，混匀，其后制粒、干燥、压片、包衣，得到对比样品。
对该对比样品微观结构进行观察，发现微观结构中有出现无机成分及有机成分的分别结块现象，无机成分与有机成分界面分离。
实施例8
将实施例4得到的甘铋镁复方药物的样品（简记为190＋100目或0）与实施例5得到的对比样品（简记为200+100目或1）、实施例6得到的对比样品（简记为200+120目或2）、实施例7得到的对比样品（简记为300+200目或3）多批次进行取样分析，得到的平均结果如表3及表4所示，其中表3为有效成分含量（以石菖蒲挥发油计，ml/g）的对比，表4为制剂含量均匀性（以碱式碳酸铋及重质碳酸镁含量计，g/片）的对比结果。
表3有效含量成分对比
表4制剂含量均匀性结果
实施例9
按以下过程制备甘铋镁复方药物：
p1：将碱式碳酸铋、碳酸氢钠、重质碳酸镁粉碎过80~100目筛；大黄粉、石菖蒲粉碎过170~190目筛，备用；
p2：
（1）称取胭脂红0.04kg，用约100ml的温纯化水搅拌溶解，过100目筛后到洁净的不锈钢桶中，过100目筛加入颠茄流浸膏1000ml、甘草流浸膏5000ml，搅匀，得混合流浸膏溶液，称重，备用；
（2）取玉米淀粉0.8kg，加入0.8kg纯化水搅拌均匀；加入已煮沸的8.4kg纯化水中，不断搅拌、充分糊化冷却至30~40℃，制成8%淀粉浆10kg，称重，备用；
（3）将碱式碳酸铋15kg，碳酸氢钠15kg、重质碳酸镁20kg、大黄粉1.25kg、石菖蒲粉1.25kg、玉米淀粉4.2kg加入湿法混合制粒机中，开启搅拌和切碎的情况下，干混7分钟；其后加入配制好的混合流浸膏，预混7分钟；再加入8%的淀粉浆10kg，湿混7分钟；过程中搅拌频率为10~30hz；切碎频率为20~40hz；得到未定型甘铋镁复方药物；
p3：
（1）安装洁净的筛网，检查设备完好，启动摇摆颗粒机，对未定型甘铋镁复方药物进行制粒，制粒二次；
（2）将湿颗粒真空吸入沸腾干燥制粒机中，采用沸腾干燥，设定温度60±2℃，干燥时间500~800秒，取样测定，水分应为1.0%~4.0%；
（3）将干燥颗粒用不锈钢筛网的振荡筛整粒，将未过筛的料团用高速粉碎整粒机整粒过筛，整粒频率5~10hz，对合格颗粒进行称重，将合格颗粒及称量的硬脂酸镁置于多向运动混合机中，使之混合均匀，混合过程中转速为8r/min，时间为15min，硬脂酸镁量的含量为整粒后合格颗粒总重的0.8%；
（4）安装异形冲模，将合格颗粒进行压片，硬度为5~10kg，得到素片；
（5）称取包衣粉30g，加入乙醇254.2g，纯化水90.8g，搅拌45min，配制为包衣液，将素片轻轻倒入包衣机内进行包衣；
（6）对包衣后的甘铋镁复方药物进行铝塑泡罩、装瓶即可。
将得到的甘铋镁复方药物进行测试可知，每片药物中含碱式碳酸铋以铋（bi）计，为0.107~0.133g；含重质碳酸镁以氧化镁（mgo）计，为0.072~0.094g，片重差异＜±3%，崩解时限≤20分钟；过程p2完成后制粒收率≥97.0%，制粒物料平衡率为98.00%～102.00%，过程中预混物料色泽均匀性良好；湿混物料浸润均匀性和色泽一致性良好。