本发明属于医用镇痛产品技术领域，特别涉及一种用于神经性疼痛的局部镇痛微针装置及其制备方法。
背景技术：
神经性疼痛是困扰人类已久的顽疾，严重影响人们的生活质量。神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经系统受到损伤，或者由于病变而导致短暂性功能紊乱引起的疼痛。
神经性疼痛的临床特征为自发性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等，常见于自身免疫性疾病、神经病变、感染、血管病、神经受压迫和神经创伤等，其中，自发性疼痛表现为在无外界刺激的情况下，身体感到持续性灼痛、间歇性刺痛、电击样、跳动样疼痛等，且病症在夜晚一般会加重。痛觉过敏表现为对疼痛剌激的反应增高，进而产生持久剧痛，而异常性疼痛的患者，一般都会对正常无痛刺激感到疼痛。
目前，针对神经性疼痛常用的治疗药物有抗癫痫药(加巴喷丁等)、抗抑郁药(阿米替林等)、阿片类镇痛药(吗啡、曲马多等)、局部麻醉药(利卡多因)等。前三类药物都是通过口服给药，药物随着血液循环作用于全身，而对于局部的疼痛来说，这类药物的作用性是有限的，原因是药物本身在循环时可能已经有很大的消耗，难以针对某个具体的局部疼痛部位进行治疗。局部麻醉药如利卡多因等，主要通过透皮注射给药，其对神经性疼痛具有一定的疗效，但是仍然无法避免副作用，并且容易造成局部药量过大，对局部神经造成损伤，进而影响神经的正常痛觉功能。
有研究表明，降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是诱导炎症型神经疼痛和慢性神经疼痛的重要因素。当周围神经或组织受损时，CGRP会诱导产生炎症因子，导致神经疼痛，如何抑制CGRP的表达，成为了治疗神经疼痛的关键。
近年来，一类新型的治疗神经疼痛的药物——降钙素基因相关肽(CGPR)受体拮抗剂，引起了人们的关注。研究表明，这类药物通过与CGRP受体结合，从而抑制CGRP信号传导，减弱由CGRP诱导的神经疼痛。第一个CGRP受体拮抗剂是BIBN4096BS，但是它只能通过静脉给药；另外，MK-0974是第一个具有口服活性的CGRP受体拮抗剂，对于治疗急性偏头痛有着不错的疗效，但是这类药物具有全身性的副作用，不适合长期服用。此外，研究发现CGRP8-37是最新型的CGPR受体拮抗剂之一，它是一种多肽，具有比CGRP更好的与受体结合的亲和力。临床研究表明，这种药物不仅能显着减弱由CGRP诱导的神经疼痛，而且安全无副作用，不会对正常的生理感觉和运动能力造成影响。CGRP8-37是实现特异性治疗神经性疼痛的首选药物。
然而，对于这类新型的多肽类药物，现有的给药方式还是常见的静脉注射、皮下和肌内注射等。注射给药时，药物进入注射部位的血管，随着血液循环流遍全身。虽然通过注射可能在几分钟到几天的时间内起作用，但大多数药物在血液中具有较短的半衰期，因而很难长期起效。而为了维持治疗效果，需要频繁给予高剂量的药物，而重复的高剂量给药则会导致毒副作用，同时给药过于频繁，也会影响患者的舒适度，加大患者的支出费用。
因此，研发一种更加安全、高效的用于神经性疼痛的局部镇痛微针装置及其制备方法迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，公开一种用于神经性疼痛的局部镇痛微针装置，所述微针装置能较好的实现微针无痛给药和纳米颗粒控释药物相结合，使用安全无副作用的CGRP8-37药物特异性治疗局部的慢性神经性疼痛；给药方式上，利用微针可以实现安全无痛给药，大大减轻注射带来的痛苦；同时使用纳米颗粒控制药物释放，能提高药物在体内稳定性、延长药物效果、减少药物毒性等。
为了达到上述技术目的，本发明是按以下技术方案实现的：
本发明所述的用于神经性疼痛的局部镇痛的微针装置，包括微针基底和置于微针基底上的微针针体，所述微针针体的针尖部分固体脂质纳米颗粒，所述纳米颗粒包裹着用于治疗神经疼痛的药物CGRP8-37。
作为上述技术的进一步改进，所述微针基底的尺寸规格是2cm×2cm的正方形，所述微针基底由质量比浓度为5％—10％的可溶性SCMC材料制成。
作为上述技术的进一步改进，所述微针针体的密度为为56针/cm2，长度为700—800μm。
本发明还公开所述的用于神经性疼痛的局部镇痛的微针装置的制备方法，其具体步骤是：
(1)选用CGRP8-37作为药物分子：CGRP8-37是一种多肽药物，由31个氨基酸片段构成。研究表明，CGRP受体位于肌肉细胞和血管细胞表面，属于G蛋白偶联受体，由7个跨膜蛋白复合体钙素受体样受体、1个跨膜蛋白受体活性修饰蛋白和1个胞内蛋白组成，CGRP8-37通过与CGRP受体结合，能抑制CGRP的表达，从而显着减弱由CGRP诱导的神经疼痛，而且CGRP8-37安全无副作用，不会对正常的生理感觉和运动能力造成影响，是实现特异性治疗神经性疼痛的首选药物。
(2)制备包裹着上述药物分子的纳米颗粒；
(3)固体脂质纳米颗粒的制备；
(4)包裹有药物的可溶性微针的制备。
上述步骤(2)中的纳米颗粒的材料为三肉豆蔻酸甘油酯，或三硬脂酸甘油酯，或甘油三月桂酸酯，或硬脂酸，或癸酸甘油酯，或1-十八醇这6种材料中，选择一种或者多种，这些材料具有无毒、生物相容性好、可生物降解等多种优点，十分适合体内给药，CGRP8-37是一种亲油性的多肽，而固体脂质纳米粒主要适合于包裹非水溶性药物，适合用来包裹。
上述步骤(3)中，固体脂质纳米颗粒的制备方法是利用乳化蒸发法或超声—薄膜分散法或高压乳匀法中的任一种，所述固体脂质纳米颗粒包括：固体脂质质量比含量在0.1％至30％之间；作为基础成分的纳米颗粒；还包括质量比0.5％至30％含量的表面活性剂稳定剂和3％至10％含量的药物CGRP8-37。
上述步骤(4)包裹有药物的可溶性微针的制备过程是，
①选用羧甲基纤维素钠，或海藻酸钠，或透明质酸或壳聚糖中的一种或多重，作为制备可溶解的微针的材料，并制备成质量比浓度5％—10％的微针溶液；
②将包裹着CGRP8-37的纳米颗粒溶解在上述微针溶液中，并添加到倒锥形聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中；
③添加溶液后，在离心机上以3000—4000rpm旋转5分钟，风干过夜后在模具上形成稳固的微针针尖；
④再将200μL不含止痛药物，质量比浓度为5％—10％的微针溶液倒在模具上，以3000—4000rpm离心1分钟，再次风干过夜后，这一部分溶液会形成机械坚固的微针基材，并且连接着原来的微针针尖；
⑤将微针与倒锥形模具分离，制得可溶性微针阵列，且微针的密度为56针/cm2，长度为700—800μm，微针在这个密度下，不会对人体皮肤产生刺激而引起皮肤炎症；而在这个长度下，微针能穿透角质层(表皮的最外层)，但基本不接触真皮层中的毛细血管或神经末梢接触，从而真正实现无痛给药。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明所述的微针装置，其有效的将微针无痛给药技术和纳米颗粒控释药物相结合，使用安全无副作用的CGRP8-37药物特异性治疗局部的慢性神经性疼痛。CGRP8-37是新型的CGRP受体拮抗剂，可显着减弱由CGRP诱导的神经疼痛，且不会对正常的生理感觉和运动造成影响，且在给药方式上，利用微针可以实现安全无痛给药，大大减轻注射带来的痛苦；同时使用纳米颗粒控制药物释放，能提高药物在体内稳定性、延长药物效果、减少药物毒性等。
(2)本发明所述的微针装置的制备方法，其制作过程简单，方便，制作成本低，易于实现。
附图说明
下面结合附图和具体实施例对本发明做详细的说明：
图1是本发明所述的微针装置结构示意图；
图2是本发明中纳米颗粒及其内包裹药物结构示意图；
图3是本发明所述的微针装置作用于人体局部疼痛部位示意图；
图4是本发明中药物CGRP8-37作用机理示意图。
具体实施方式
如图1、图2所示本发明所述的用于神经性疼痛的局部镇痛的微针装置，包括微针基底1和置于微针基底上的微针针体2，所述微针针体2的针尖部分固体脂质纳米颗粒3，所述纳米颗粒3包裹着用于治疗神经疼痛的药物4，即药物CGRP8-37。
在本发明中，所述微针基底1的尺寸规格是2cm×2cm的正方形，所述微针基底1由质量比浓度为5％—10％的可溶性SCMC材料制成；所述微针针体2的密度为为56针/cm2，长度为700—800μm。
本发明还公开所述的用于神经性疼痛的局部镇痛的微针装置的制备方法，其具体步骤是：
(1)选用CGRP8-37作为药物分子：CGRP8-37是一种多肽药物，由31个氨基酸片段构成。研究表明，CGRP受体位于肌肉细胞和血管细胞表面，属于G蛋白偶联受体，由7个跨膜蛋白复合体钙素受体样受体、1个跨膜蛋白受体活性修饰蛋白和1个胞内蛋白组成，CGRP8-37通过与CGRP受体结合，能抑制CGRP的表达，从而显着减弱由CGRP诱导的神经疼痛，而且CGRP8-37安全无副作用，不会对正常的生理感觉和运动能力造成影响，是实现特异性治疗神经性疼痛的首选药物。
(2)制备包裹着上述药物分子的纳米颗粒；
(3)固体脂质纳米颗粒的制备；
(4)包裹有药物的可溶性微针的制备。
上述步骤(2)中的纳米颗粒的材料为三肉豆蔻酸甘油酯，或三硬脂酸甘油酯，或甘油三月桂酸酯，或硬脂酸，或癸酸甘油酯，或1-十八醇这6种材料中，选择一种或者多种，这些材料具有无毒、生物相容性好、可生物降解等多种优点，十分适合体内给药，CGRP8-37是一种亲油性的多肽，而固体脂质纳米粒主要适合于包裹非水溶性药物，适合用来包裹。
上述步骤(3)中，固体脂质纳米颗粒的制备方法是利用乳化蒸发法或超声—薄膜分散法或高压乳匀法中的任一种，所述固体脂质纳米颗粒包括：固体脂质质量比含量在0.1％至30％之间；作为基础成分的纳米颗粒；还包括质量比0.5％至30％含量的表面活性剂稳定剂和3％至10％含量的药物CGRP8-37。
上述步骤(4)包裹有药物的可溶性微针的制备过程是，
①选用羧甲基纤维素钠，或海藻酸钠，或透明质酸或壳聚糖中的一种或多重，作为制备可溶解的微针的材料，并制备成质量比浓度5％—10％的微针溶液；
②将包裹着CGRP8-37的纳米颗粒溶解在上述微针溶液中，并添加到倒锥形聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中；
③添加溶液后，在离心机上以3000—4000rpm旋转5分钟，风干过夜后在模具上形成稳固的微针针尖；
④再将200μL不含止痛药物，质量比浓度为5％—10％的微针溶液倒在模具上，以3000—4000rpm离心1分钟，再次风干过夜后，这一部分溶液会形成机械坚固的微针基材，并且连接着原来的微针针尖；
⑤将微针与倒锥形模具分离，制得可溶性微针阵列，且微针的密度为56针/cm2，长度为700—800μm，微针在这个密度下，不会对人体皮肤产生刺激而引起皮肤炎症；而在这个长度下，微针能穿透角质层(表皮的最外层)，但基本不接触真皮层中的毛细血管或神经末梢接触，从而真正实现无痛给药。
以下具体说明本发明所述的微针装置作用于人体局部疼痛部位的工作机理：
图3是本发明所述的微针装置作用于皮肤时药物释放示意图。将微针装置微针针体2的扎入皮肤，穿破角质层10，进入真皮层20，然后在10—15分钟后开始逐渐溶解，释放出纳米颗粒3。在微针装置针的整体长度为700—800μm时，微针装置不会扎进皮下组织30，因此其不会刺激神经产生痛觉，能较好地实现了无痛给药。
图4是CGRP8-37药物作用机理示意图。纳米颗粒3被释放后，在人体体内经过一段时间逐渐溶解，释放出药物4即药物CGRP8-37。药物CGRP8-37是新型的治疗神经疼痛的药物，具有很强的与CGRP受体50结合的能力，在被释放到人体体内后，CGRP8-37可以先一步与体内肌肉细胞和血管细胞表面的CGRP受体50结合，而体内的CGRP40则无法和CGRP受体结合。这样，CGRP40的表达就受到了抑制，由CGRP诱导的神经疼痛也就得到了极大的缓解。
以下通过几个临床应用的病例进行说明：
病例1：
对患有神经自发性疼痛疾病的患者A进行微针用药，测试本发明的效果。患者A的主要症状表现为在无外界刺激的情况下，身体感到持续性灼痛、间歇性刺痛、电击样、跳动样疼痛，且在夜晚症状加重。
在用药之前，记录患者A连续7天在无刺激下突发疼痛的次数和持续时间，作为原始的参考数据。然后从第8天开始，在每天的早上9点，下午3点，晚上9点对患者A的疼痛部位各用药一次，一天3次，每次1个微针贴剂。用药3天后，记录患者A的神经疼痛次数和持续时间，若均有所减少，再持续用药一周后，将每天用药次数减为2次，每次1片微针，持续用药直至达到临床治愈指标；若疼痛次数和时间中任意一项未有减少，将每天用药次数增至4次，每次1片微针，持续用药至痛次数和持续时间均出现下降，再将每天用药次数减至3次，持续用药直至达到临床治愈指标。每5天对患者A进行一次皮肤测试，检查用药部位皮肤病变发炎情况。
病例2：
对患有神经异常性疼痛的患者B进行微针用药，测试本发明的效果。患者B主要症状为对正常无痛刺激感到疼痛。
在用药之前，使用电子测痛仪(意大利，UGO BASILE，最大承受力为1000g，精确度为0.1g)对患者B的特定部位进行刺激，测试在用药前患者B对于正常无痛刺激的忍受能力。根据资料，在该电子测痛仪测试下，正常人的疼痛阈值约为105±9g。经过测试，发现患者B的疼痛阈值为81±8g，远低于正常人的疼痛阈值。该患者饱受神经异常性疼痛的痛苦。
疼痛阈值测定之后，在每天早上9点，下午3点，晚上9点对患者B的疼痛部位各用药一次，一天3次，每次一个微针贴剂。用药3天后，用电子测痛仪再次测定患者的疼痛阈值。若疼痛阈值有所上升，再持续用药一周后，将每天用药次数减为2次，每次1片微针，持续用药直至达到临床治愈指标；若疼痛阈值未有明显上升甚至有所下降，则将每天用药次数增至4次，每次1片微针，持续用药至疼痛阈值出现上升，再将每天用药次数减至3次，持续用药直至达到临床治愈指标。每5天对患者B进行一次皮肤测试，检查用药部位皮肤病变发炎情况。
本发明并不局限于上述实施方式，凡是对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意味着包含这些改动和变型。