具有生物相容性涂层的胰岛素泵注射导管及其制备方法与流程

本发明属于医疗用品领域，具体涉及一种具有生物相容性涂层的胰岛素泵注射导管及其制备方法。

背景技术

糖尿病是当前威胁全球人类健康的慢性疾病。在国际糖尿病联盟(idf)的统计数据中，2011年全球约有3.7亿人患有糖尿病。对糖尿病更好的治疗与控制已经成为全人类共同面临的难题。

对糖尿病的治疗包含五个方面的综合治疗，分别为：糖尿病教育、饮食治疗、运动疗法、药物治疗、血糖监测。但是95％的患者都需要使用胰岛素药物治疗治疗。目前，全世界普遍注射胰岛素的方法是一天中多次注射胰岛素，根据患者的具体情况确定注射的时间、剂量和类型，同时还需要遵守注射胰岛素的规范。这种方法由于夜晚的时间跨度较长，患者在黎明时分对血糖的调节能力较差，易发生“黎明现象”；平时治疗时患者需要一日多次自行施打，造成很大的感染风险，并容易引起多种糖尿病并发症，造成患者治疗时的痛苦与影响患者的生活质量。

胰岛素泵是一种新的注射胰岛素的医疗用具，通过模拟人体胰岛素的分泌，在皮下连续微量注射胰岛素(continuoussubcutaneousinsulininfusion，csii)，实现更有效的血糖控制效果。根据研究表明，胰岛素泵在血糖控制方面的表现有巨大的提升，并且没有显著的不良影响。胰岛素泵使用的是短效胰岛素，相比于传统的胰岛素注射方法，使用胰岛素泵后患者的进食后的血糖得到更好的控制，血液中糖化血红蛋白的平均含量降低，患者血糖过低的发生率降低。此外胰岛素泵的注射量的精确度，尤其是微小剂量的精确度比胰岛素笔注射器更高。目前，胰岛素泵已经实现微型化和便携化，而且导管紧贴皮肤，不影响患者的日常生活。胰岛素泵驱动活塞注射胰岛素的方式有步进电机驱动、电解生成气体驱动，由于压电泵比机械泵体积更小、精度更高，有学者正在尝试压电泵应用于胰岛素泵上。

但是，胰岛素泵的注射导管需要长期置于皮下，由于导管是外来的异物，常常会引发人体的排异反应，同时引起皮肤的多种并发症，包括炎症、脂肪萎缩、脂肪增生。脂肪萎缩的原因倾向于特定胰岛素的脂解作用，在使用其他种类的胰岛素后发病率得到控制；脂肪增生在使用高纯度的合成胰岛素后发病率也显著降低。硅橡胶虽然拥有良好的生物惰性，但是由于其表面疏水的特性，能够吸附蛋白质，无法抑制炎症反应。炎症的症状包括皮肤感染、角质增生以及皮下组织增生，导致胰岛素的吸收不良；因排异或炎症反应而产生的各种蛋白质或炎症介质等物质会堵塞胰岛素泵的导管，堵塞胰岛素泵的导管。在临床的实际操作中，需要7-10天更换一次胰岛素泵的注射部位与注射导管，并遵循严格的无菌操作，这降低了胰岛素泵使用的便利性、提高了使用成本，给胰岛素泵的推广使用造成极大的阻碍。

为了解决导管堵塞问题，有人提出通过阻止血块凝固和蛋白质粘附，防止导管堵塞。可以起到这种作用的有效成分有肝素、纤溶酶，但是这两种成分在应用上都有极大的缺陷：肝素只能在相对短的时间里防止血液凝固，而且一旦血液凝固后肝素无法溶解凝块；纤溶酶在体液环境下容易降解，而且纤溶酶降解后形成的凝块难以被溶解。

为了提升胰岛素泵使用的安全性和便利性，急需一种能降低注射部位排异反应与炎症反应程度的方法。

技术实现要素：

为了克服现有的胰岛素泵注射导管堵塞以及必须频繁更换注射部位与注射导管的问题,本发明提供一种可应用于胰岛素泵注射导管内外表面的生物相容性涂层。该涂层具有良好的生物相容性，能够抑制人体对植入皮下的胰岛素泵注射导管的排异反应，降低注射部位的炎症程度，延长胰岛素泵注射导管的使用寿命。

为此，本发明采用以下技术方案：

一种具有生物相容性涂层的胰岛素泵注射导管，其包括导管本体、覆盖所述导管本体的聚多巴胺层、以及覆盖所述聚多巴胺层的两性离子聚合物层。

以下为两性离子聚合物的分子式示例，其中两性离子聚合物拥有—so3、—oh、—sh等侧链基团。

优选地，所述两性离子聚合物为聚甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱类(poly(mepc)(methacryloyloxyethylphosphorylcholine))。

优选地，所述导管本体为现有常见医用导管材质，包括但不限于硅橡胶、氟树脂、pet、pa、pe、pu、pvc、pp、eva、tpu、ptfe、pc、hdpe、ldpe等材质。

优选地，所述聚多巴胺层覆盖所述导管本体的内侧和外侧。

本发明还提供了所述胰岛素泵注射导管的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将导管本体浸泡在多巴胺缓冲溶液中，持续浸泡后冲洗导管本体外侧、内侧残余的多巴胺，使导管本体的内侧与外侧覆上一层多巴胺氧化自聚合的聚多巴胺层；

(2)采用共价耦合法，将覆有聚多巴胺层的导管本体放入两性离子聚合物水溶液中避光浸泡；优选地，所述两性离子聚合物水溶液优选浓度为1至10毫克/毫升，更优选浓度为3-6毫克/毫升；

(3)清洗导管本体内侧、外侧残留的两性离子聚合物，使两性离子聚合物涂层覆盖在聚多巴胺层上。

所述多巴胺缓冲溶液的浓度优选为1至6毫克/毫升，更优选为3毫克/毫升。

优选地，所述步骤(1)中持续浸泡至少24小时。

优选地，所述步骤(2)中避光浸泡至少24小时。

优选地，制备过程在无菌环境下进行。

本发明采用两性离子聚合物作为生物相容性涂层，关于两性离子聚合物的生物相容性目前有两种解释：由于大多数两性离子聚合物含有的磷酰胆碱基团与磷脂结构相似，可以吸附磷脂形成磷脂双分子层结构从而抑制了蛋白质吸附；另一种解释为两性离子聚合物含有的亲水基团能形成水化层，水化层对蛋白质的排斥使其具有抗蛋白质粘附的性质，从而减少了巨噬细胞、白细胞的聚集，减弱人体的排异反应，抑制炎症的发生，拥有具有良好的生物相容性。

本发明通过多巴胺作为中间物质，利用多巴胺的自聚合特性，将胰岛素泵注射导管浸泡在多巴胺缓冲溶液中，涂覆多巴胺氧化自聚合聚多巴胺薄膜，再浸泡于两性离子聚合物水溶液中，得到含有两性离子聚合物作为生物相容性涂层的胰岛素泵注射导管，没有更改胰岛素泵的结构，可高度兼容市场上现有胰岛素泵的导管。

两性离子聚合物是一种亲水材料，但是超疏水材料同样可以抗蛋白质吸附以及抗细胞吸附。通过对胰岛素泵注射导管本体内外表面进行微米纳米级别的粗糙化处理，并修饰低表面能材料，可以使胰岛素泵注射导管拥有超疏水特性，抑制蛋白质与白细胞、巨噬细胞的吸附，降低炎症反应的程度。

本发明使用两性离子聚合物作为胰岛素泵注射导管的生物相容性涂层，能够抑制人体对导管的排异反应，降低注射部位的炎症程度。实验结果表明，使用有两性离子聚合物涂层的胰岛素泵注射导管，注射部位导管的使用寿命从原本的7-10天提升至10-60天，每年可减少约20次导管及注射部位的更换次数。使用本发明带有涂层的注射导管，能够缓解人体由于炎症和频繁更换注射部位带来的痛苦，消除注射部位炎症导致的胰岛素吸收不良，降低了更换注射部位时可能由于操作不规范发生并发症的可能性，大大提升了胰岛素泵使用的安全性和便利性，减少医疗费用。

附图说明

图1是根据本发明的胰岛素泵注射导管注入人体皮下的示意图。

图2是根据本发明的胰岛素泵注射导管的结构示意图。

图3是涂层涂覆过程的示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详述，但本发明并不限于以下实施例。

图1是根据本发明的胰岛素泵注射导管注入人体皮下的示意图，如图1所示，101为胰岛素泵注射导管，102为表皮，103为脂肪层，104为肌肉。图中示意胰岛素在脂肪层释放。针通过皮肤进入机体的深度，直接影响胰岛素的吸收状况。药液打在肌肉里，人体吸收速度比皮下注射快8倍，因此，一旦针头扎深了，打到肌肉甚至静脉里，就有可能造成低血糖。而打到皮层，胰岛素吸收得慢，血糖控制效果较差，血糖水平较高。

图2是根据本发明的胰岛素泵注射导管的结构示意图，其中，201为导管本体，202为聚多巴胺层，203为两性离子聚合物涂层，存在于注射导管的内侧和外侧，使导管表现出良好的生物相容性。

图3为涂层涂覆过程示意图。其中301为胰岛素泵注射导管，302为多巴胺薄膜层，303为两性离子聚合物涂层。表示两性离子聚合物与胰岛素泵注射导管之间还有一层多巴胺薄膜作为中间层，首先需要利用多巴胺的自聚合效应使多巴胺附着在导管本体的内表面与外表面，再使两性离子聚合物与多巴胺共价耦合。

将胰岛素泵注射导管本体浸泡在浓度为3毫克/毫升的多巴胺缓冲溶液中，持续浸泡24小时后用去离子水冲洗导管外侧、内侧残余的多巴胺，使导管本体的内侧与外侧附上一层多巴胺氧化自聚合聚多巴胺薄膜。随后采用共价耦合法，把涂覆有多巴胺氧化自聚合聚多巴胺薄膜的导管本体放入两性离子聚合物(聚甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱类)的水溶液(浓度3至6毫克/毫升，也可在1至10毫克/毫升范围内)中避光浸泡24小时后，用去离子水清洗导管内侧、外侧残留的两性离子聚合物，使双性离子聚合物涂层附着在胰岛素泵注射导管的内侧与外侧。

本发明所用的胰岛素泵可以为目前市场上技术已经成熟的商用胰岛素泵，胰岛素泵注射导管本体也可以使用市面上现有的普通无涂层胰岛素泵注射导管，在无菌环境下进行导管的高分子涂覆后，选择注射部位，进行消毒后把注射导管插入注射部位。调整胰岛素泵的注射模式，并把机器佩戴在患者身上。患者需要每隔至少20天更换一次注射部位，具体根据患者本身条件而定，更换注射部位时需要注意遵循无菌操作。

对本发明的胰岛素泵注射导管的两性离子聚合物涂层效果进行检测。将根据本发明的涂覆涂层后的注射导管放置于无糖尿病健康人的腹部皮下；将未涂覆涂层的注射导管放置于另一组无糖尿病健康人的腹部相同位置皮下，作为对照组。分别在第3天、第5天、第9天、第15天对两组人员进行白细胞浓度检测，发现腹部皮下放置有根据本发明的涂覆两性离子聚合物涂层后的注射导管的实验人员体内白细胞的浓度低于对照组，并且高于正常值，说明两性离子聚合物涂层有效降低了炎症反应的程度。

将本发明的涂覆两性离子聚合物涂层的注射导管放置于糖尿病患者的腹部皮下，根据患者实际血糖情况设定胰岛素注射剂量。一天中多次检测患者的血糖浓度，发现患者的血糖均处于正常浓度范围，表示两性离子聚合物涂层不影响胰岛素泵的精度和人体对胰岛素的吸收。固定注射部位，发现在第15天患者注射部位未出现肿痛和硬结的症状，表明两性离子聚合物涂层有效降低了胰岛素泵注射部位更换的频率。