本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂及其制备工艺。
背景技术：
慢性盆腔炎(chronic pelvic inflammatory disease，CPID)是指女性生殖器官、周围结 缔组织及贫腔腹膜所发生的慢性炎症，多为急性盆腔炎未能彻底治疗，或患者体质较差，病 情迁延所致。临床以腹痛、带下异常、盆腔组织增厚、粘连、包块形成为主要特征。炎症可 局限于一个部位，也可同时累及几个部位，常常反复发作，缠绵难愈，是引起宫外孕及不孕 的常见原因之一。近年来，慢性盆腔炎的发病呈逐年增长的趋势，已成为一种常见的、多发 的妇科疾病。
西医学认为盆腔炎多因产后、宫腔手术操作后、经期卫生不洁、性接触感染等导致病原 体的侵入造成。中医学认为本病属慢性顽固性疾病，多属长期病邪稽留所致，分为湿热瘀滞 型、寒湿瘀阻型、气虚血瘀型、气滞血瘀型等证型。
目前盆腔炎治疗方法包括使用抗炎药物、盆腔给药灌注治疗、物理疗法及手术治疗。但 对于慢性盆腔炎的治疗效果欠佳，同时因抗生素的滥用而致的阴道菌群失调及免疫机能低下， 如诱发念珠菌阴道炎等副作用，更给慢性盆腔炎治疗带来困难。这样也就使得中医药治疗慢 性盆腔炎突现出其优越性，中药具有活血化瘀，剥离组织间粘连的功效，有的药物还能使增 生的组织恢复软化，是治疗慢性盆腔炎的有效方法。
中药颗粒剂是在传统中药汤剂的基础上发展起来一种现新型制剂，在保留汤剂疗效的基 础上，具有服用剂量小、口服吸收快、携带方便等特点，是现代化中药口服制剂的重要组成 部分。
目前，中药颗粒剂制粒工艺主要为传统的湿法制粒和新型干法制粒两种。湿法制粒操作 简单、对设备条件要求低，但存在着多方面的缺陷,如辅料用量过多、机械化程度低、操作工 序多、软材的制备对操作人员的经验和技能要求较高、颗粒质量不稳定、微生物易超标等缺 点。参芪妇康颗粒成型工艺所采用的干法制粒技术是继“沸腾制粒”后发展起来的一种新型 制粒方法，其优点是制备过程不需经过水热变化、辅料用量显著减小、生产流程短等，特别 适合于对湿热敏感的中药颗粒剂的制备。同时，还可以大为降低中药制剂的服用剂量，使含 药量增高，提高患者口服剂量，利于药效的发挥，符合现代药物制剂特点。与湿法制粒相比， 干法制粒过程中不需加黏合剂，省略了混合制软材、干燥、整粒等过程，投入设备少、维护 成本低、占地面积少，故生产成本低；工艺简单，中间环节少，既可控制粉尘飞扬又可减少 粉料浪费，同时无废气排放，减少了环境污染。干法制粒最大的优势是低能耗，因干法制粒 无需加湿再干燥，无需添加任何黏合剂；部分药物(抗生素类、热敏性强)及中药提取物比 重达不到要求，又不能加黏合剂，必须通过干法制粒工艺来完成；制粒后成品的粒度均匀， 质量稳定，堆积密度显著增加，流动性改善及可控制崩解度，单位体积的胶囊或颗粒剂重量 增加，提高药量装量，减小药物口服体积，方便服用、携带、贮存。
中药复方是中医临床用药的主要形式，对复方的研究是整个中药制剂研究的基础。中药 复方基础和作用机制的研究今年来尤为引人注意。多成分相互减毒增效的复方中药制剂开发 正成为未来世界医药市场的的新热点，现阶段上市的治疗慢性盆腔炎药物品种繁多，但不是 对所有患者都有效。
技术实现要素：
本发明的目的是针对慢性盆腔炎临床治疗现状，克服现有西药抗生素治疗副作用大，长 期使用易产生耐药性的的缺点，在中医药理论指导下，提供一种符合中医临床治疗特色、又 具有现代制剂特点的速效、高效低毒的治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂
本发明提供的一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪20-40份、党参10-30份、当归5-20份、赤芍5-20份、 红藤10-25份、败酱草10-25份、川楝子5-15份、香附5-15份、益母草10-25份、丹参5-20 份、三棱5-20份、甘草3-10份；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎30-60目筛，得粗粉，加四种药材总量2-4倍水浸泡 1-2h，置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量3-8％的纤维 素酶，加入到已调节好pH的上清液中，酶解100-120分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min 离心10-15min，沉淀用无水乙醇洗涤2次，50-70℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过30-60目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量4-6倍水加热提取三次， 每次提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在50-70℃条件下真 空干燥10-15小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精70-85：2-5：3-10：10-18，混合均匀，在20-30℃室温，40-60％相对湿度下， 干法制粒，得颗粒剂，分装，即得。
优选地，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪25-35份、党参15-25份、当归8-15份、赤芍8-15份、 红藤12-20份、败酱草12-20份、川楝子7-10份、香附7-10份、益母草12-20份、丹参8-15 份、三棱8-15份、甘草5-8份；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过30-60目筛，得粗粉，加四种药材总量2-3倍水浸 泡1-2h，置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量4-6％的纤 维素酶，加入到已调节好pH的上清液中，酶解100-120分钟，移入100℃的水浴中灭酶， 4000r/min离心12min，沉淀用无水乙醇洗涤2次，60℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过30-60目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量5倍水加热提取三次，每 次提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在60℃条件下真空干 燥12小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精75-80：3-4：5-8：12-13，混合均匀，在25℃室温，50％相对湿度下，干法制粒， 得颗粒剂，分装，即得。
以上方法中，步骤4)所述的干法制粒条件为，挤压压力10-15kg/cm3，侧封压力 12-17kg/cm3，挤压频率20-25HZ，制粒频率50-55HZ，送料频率15-25HZ。
优选的，步骤4)所述的干法制粒条件为，挤压压力12kg/cm3，侧封压力14kg/cm3，挤 压频率22HZ，制粒频率52HZ，送料频率19HZ。
本发明提供的一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂具有以下优点：
1、本申请提供的颗粒剂，是传统中医药理论与现代药物制剂技术相结合的产物，对提高 中药复方治疗慢性盆腔炎疗效，促进中药剂型现代化具有现实意义。
2、运用干法制粒技术取代传统的湿法制粒技术制备颗粒剂，具有辅料用量显著减少，产 品质量稳定、生产效率高、低成本、低耗能、实用性强等特点，为干法制粒技术在中成药生 产中的广泛应用提供了坚实的试验依据。
3、用纤维素酶提取黄芪、党参、川楝子、甘草中的有效成份，其得率优于直接水提取； 其余药材采用半仿生提取法，在提取过程中加入酸碱调剂PH，提取过程符合中医配伍和临床 用药的特点和口服药物在胃肠道转运吸收的特点。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明 而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护 的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1
一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪2kg、党参1kg、当归0.5kg、赤芍0.5kg、红藤1kg、败 酱草1kg、川楝子0.5kg、香附0.5kg、益母草1kg、丹参0.5kg、三棱0.5kg、甘草0.3kg；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过60目筛，得粗粉，加四种药材总量2倍水浸泡1h， 置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量3％的纤维素酶，加 入到已调节好pH的上清液中，酶解100分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min离心10min， 沉淀用无水乙醇洗涤2次，50℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过30目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量4倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在50℃条件下真空干 燥15小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精70：5：10：18，混合均匀，在20℃室温，40％相对湿度下，挤压压力10kg/cm3， 侧封压力12kg/cm3，挤压频率20HZ，制粒频率50HZ，送料频率15HZ条件下，干法制粒，得 颗粒剂，分装，即得。
实施例2
一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪4kg、党参3kg、当归2kg、赤芍2kg、红藤2.5kg、败酱 草2.5kg、川楝子1.5kg、香附1.5kg、益母草2.5kg、丹参2kg、三棱2kg、甘草1kg；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过30目筛，得粗粉，加四种药材总量4倍水浸泡1h， 置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量8％的纤维素酶，加 入到已调节好pH的上清液中，酶解120分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min离心15min， 沉淀用无水乙醇洗涤2次，70℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过60目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量6倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在70℃条件下真空干 燥10小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精85：2：3：10，混合均匀，在30℃室温，60％相对湿度下，挤压压力15kg/cm3， 侧封压力117kg/cm3，挤压频率25HZ，制粒频率55HZ，送料频率25HZ条件下，干法制粒，得 颗粒剂，分装，即得。
实施例3
一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪2.5kg、党参1.5kg、当归0.8kg、赤芍0.8kg、红藤1.2kg、 败酱草1.2kg、川楝子0.7kg、香附0.7kg、益母草1.2kg、丹参0.8kg、三棱0.8kg、甘草 0.5kg；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过40目筛，得粗粉，加四种药材总量2倍水浸泡1h， 置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量4％的纤维素酶，加 入到已调节好pH的上清液中，酶解110分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min离心12min， 沉淀用无水乙醇洗涤2次，60℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过40目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量5倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在60℃条件下真空干 燥12小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精75：4：8：13，混合均匀，在25℃室温，50％相对湿度下，挤压压力11kg/cm3， 侧封压力14kg/cm3，挤压频率23HZ，制粒频率53HZ，送料频率18HZ条件下，干法制粒，得 颗粒剂，分装，即得。
实施例4
一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪3.5kg、党参2.5kg、当归1.5kg、赤芍1.5kg、红藤2kg、 败酱草2kg、川楝子1kg、香附1kg、益母草2kg、丹参1.5kg、三棱1.5g、甘草0.8kg；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过50目筛，得粗粉，加四种药材总量3倍水浸泡2h， 置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量6％的纤维素酶，加 入到已调节好pH的上清液中，酶解115分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min离心12min， 沉淀用无水乙醇洗涤2次，60℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过50目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量5倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在60℃条件下真空干 燥12小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精80：3：5：12，混合均匀，在25℃室温，50％相对湿度下，挤压压力13kg/cm3， 侧封压力15kg/cm3，挤压频率21HZ，制粒频率54HZ，送料频率22HZ条件下，干法制粒，得 颗粒剂，分装，即得。
实施例5
一种治疗慢性盆腔炎的中药颗粒剂，其制备工艺包括以下步骤：
1)取以下重量份的药材：黄芪3kg、党参2kg、当归1kg、赤芍1kg、红藤1.5kg、败酱 草1.5kg、川楝子0.8kg、香附0.8kg、益母草1.5kg、丹参1kg、三棱1g、甘草0.6kg；
2)黄芪、党参、川楝子、甘草粉碎过40目筛，得粗粉，加四种药材总量3倍水浸泡1h， 置于55℃的水浴锅内，用1mol/L的盐酸调节pH至4，称取加入水的质量5％的纤维素酶，加 入到已调节好pH的上清液中，酶解105分钟，移入100℃的水浴中灭酶，4000r/min离心12min， 沉淀用无水乙醇洗涤2次，60℃烘箱烘干至恒质量，得干膏A；
3)其余药材粉碎过40目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量5倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，第一次提取用1mol/L盐酸调节pH2.0，第二、第三次用1mol/L 的氢氧化钠调pH7.5、9.0，分别过滤，合并滤液，浓缩得稠膏；将稠膏在60℃条件下真空干 燥12小时，使水分控制在5％以下，得干膏B；
4)将干膏粉A和干膏粉B碎成细粉，混合，按重量比例加入干膏粉-微粉硅胶-可溶性淀 粉-麦芽糊精77.5：2.5：5：15，混合均匀，在20℃室温，50％相对湿度下，挤压压力12kg/cm3， 侧封压力14kg/cm3，挤压频率22HZ，制粒频率52HZ，送料频率19HZ条件下，干法制粒，得 颗粒剂，分装，即得。
对比例1：
相同的处方用水煎煮提取后，采用湿法制粒，真空干燥成颗粒剂。步骤如下：
1)取以下重量份的药材：黄芪3kg、党参2kg、当归1kg、赤芍1kg、红藤1.5kg、败酱 草1.5kg、川楝子0.8kg、香附0.8kg、益母草1.5kg、丹参1kg、三棱1g、甘草0.6kg；
2)以上药材粉碎过40目筛，混合，得粗粉。粗粉加入重量5倍水加热提取三次，每次 提取时间分别2h、1h、1h，分别过滤，合并滤液，浓缩得浸膏；
3)取可溶性淀粉加水制成6％的淀粉浆，加入步骤2)所得浸膏，制粒，所得颗粒置真空 干燥柜70℃干燥，即得。
本发明药效学试验
对混合菌液致大鼠慢性盆腔炎模型的影响
1受试药物及动物：
1.1受试药物：
本发明实施例5制备的颗粒、对比例1所得颗粒剂
1.2动物：SD大鼠，180-220g，雌性，由广西中医药大学动物中心提供。
1.3混合菌液：由广西中医药大学微生物实验室提供、配制。
大肠杆菌:金黄色葡萄球菌:乙型溶血型链球菌按2:1:1比例，溶于无菌生理盐水中，配 成30亿/mL的细菌数。
2造模及分组：SD大鼠60只，180-220g，雌性，随机分为6组，每组10只。
空白组：手术对照组，在乙醚麻醉下，打开腹腔，做假手术。
另外5组在乙醚麻醉下，打开腹腔，暴露子宫，划伤大鼠子宫内膜，右侧子宫注入混合 菌悬液0.1mL，剔除子宫有炎症和注入有阻力的大鼠，分层关闭腹腔。正常饲养10天。将造 模后的大鼠重新分为5组：模型组，实验组1、实验组2、实验组3、阳性组。
3给药：按以下分组灌胃给药20天，每天1次。
实验组1：给予实施例5，按生药量计0.60g/kg；
实验组2：给予实施例5，按生药量计1.20g/kg；
实验组3：给予实施例5，按生药量计2.40g/kg；
对照组：给予对比例1，按生药量计2.40g/kg；
模型组：给予1mL的蒸馏水；
手术对照组：给予1mL的蒸馏水；
4检测方法
4.1给药20天后，将大鼠子宫卵巢以10％的甲醛溶液固定，HE染色，对子宫壁逐层进行 观察做病理组织学检查。
病理观察指标及记分标准为：
4.1.1宫腔粘连闭塞或扩张：“-”无病变记0分：“+”<1/3病变记1分；“++”1/3～2/3 病变记2分；“+++”2/3以上病变记3分；
4.1.2腔壁结构病变：“-”各层结构证常记O分；“+”粘膜固有层腺体结消失记1分； “++”肌层与粘膜层分界不清记2分；“+++”分层结构不清记3分；
4.1.3上皮细胞变性坏死：“-”单层柱状上皮记O分；“+”上皮细胞扁平或脱落<1/3记 1分；“++”上皮细胞扁平或脱落1/3～2/3病变记2分；“+++”全层上皮细胞变性坏死记3 分；
4.1.4慢性炎细胞侵涸：“-”无慢性炎细胞侵润记0分；“+”小数散在或灶性且仅在粘 膜固有层内记1分；“++”散在或灶性但深入肌层记2分；“+++”多数散在或层状浸润并累及 全层记3分；
4.1.5内膜充血水肿：“-”无内膜充血水肿记0分；“+”固有膜轻微充血水肿记1分； “++”明显充血水肿记2分；“+++”全层充血水肿记3分。
5结果：统计方法：数据以x-±s表示，用t检验或校正t′检验比较组间差异显著性。
5.1子宫病理组织学检查结果见表1：
表1子宫病理变化(评分结果)的检测结果(x-±s)
注：与空白组相比，##P＜0.01；与模型组相比，*＜0.05，**P＜0.01。
表1结果显示：造模成功(P＜0.01)；实验组与对照组均可明显改善子宫各项病理症状， 其中实验组3与对照组相比，剂量相同，但实验组3优于对照组。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但 在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。