普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及一种含普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进行的神经系统变性性疾病。临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高。长期以来，以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案。但是患者长期使用左旋多巴往往导致疗效下降，且会出现对反应的波动，如“剂末现象”、“开关现象”，以及运动并发症，如运动障碍、肌张力障碍。

普拉克索，化学名(s)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，结构如上所示，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺d2亚群受体，其中对d3受体的亲和力高于d2或d4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量。1997年，勃林格英格翰公司的普拉克索速释片在美国上市，用于治疗帕金森病，该药必须每日服用三次。为了简化给药方案，提高患者顺应性，减少血药浓度波动带来的副作用，勃林格殷格翰进一步开发了一日一次的缓释片剂并于2010年在美国上市。

cn101005830b公开了一种普拉克索的延长释放制剂及其制备方法，该缓释制剂包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且至少一种为阴离子水溶胀性聚合物和至少一种非预胶化淀粉的中性水溶胀性聚合物。其中，阴离子水溶胀性聚合物为ph相关的缓释骨架材料，且含量为缓释制剂总重量的0.25-25％，非预胶化淀粉的中性水溶胀性聚合物为ph无关的缓释骨架材料，且含量为10-75％。该缓释制剂通过两种不同的原理获得与ph值相关的或无关的不同释放率。该口服缓释制剂每日给药一次即可治疗患者症状，从而提高患者的方便性和顺应性。但是以该专利中所述重量的阴离子水溶胀性聚合物为ph值相关的缓释骨架材料，制备的制剂稳定性较差，在高温或高湿条件下放置后，释放行为会发生较大变化。

cn101005831b公开了包含至少一种预胶化淀粉、一种阴离子聚合物和第三种水溶胀性聚合物的普拉克索延长释放片剂及其制备方法。该发明所述制剂的阴离子水溶胀性聚合物的含量同样为总重量的0.25-25％，在高湿高温条件放置后，也存在释放行为发生改变的现象。这种不稳定性会造成患者用药过程的风险，并增加对药物包装和储存的要求，给制剂的商业化生产造成困难。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好溶出度和稳定性的普拉克索固体药物组合物。进一步的，本发明通过优选缓释骨架材料的种类，优化阴离子水溶胀性聚合物的含量，改善了缓释制剂的释放性能和稳定性，并意外发现在制剂中加入一定量的磷酸钙盐可以明显提高制剂在高温高湿条件下的稳定性，从而降低了对包装和储存的要求，更合制剂的商业化生产，并保证了患者在用药过程中的安全性。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供了一种普拉克索固体药物组合物，该组合物在高温高湿条件下放置，仍然能在ph6.8的磷酸盐缓冲液中保持2小时平均释放比例在12-32％范围内，9小时平均释放比例在42-62％范围内，24小时平均释放比例不小于70％的良好释放行为，减少了药物组合物在使用过程中受环境影响导致释放效果改变的风险，提高了用药安全稳定性，降低了药物制剂商业化生产和贮存条件的要求。

本发明提供了一种固体药物组合物，含有活性成分普拉克索或其药用盐或其溶剂合物、磷酸钙盐和缓释骨架材料。

在一些实施方案中，所述固体药物组合物的活性成分是普拉克索或其药用盐或盐的溶剂合物，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐，优选盐酸盐，更优选二盐酸盐，最优选为二盐酸盐一水合物的形式。

进一步的，所述活性成分的含量为以药物组合物重量计的0.05-10％，优选0.05-7％，更优选0.05-5％，最优选0.05-3％。

本发明所述的“磷酸钙盐”是指以钙离子为金属离子，以选自磷酸根(po4^3－)、磷酸一氢根(hpo4^2－)和磷酸二氢根(h2po4^－)的阴离子作为酸根离子的化合物，还可包括其有机溶剂合物和水合物。

在一些实施方案中，本发明所述的磷酸钙盐选自无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物和磷酸钙，优选无水磷酸氢钙和磷酸氢钙二水合物，最优选磷酸氢钙二水合物。

进一步的，所述磷酸钙盐的含量为以药物组合物重量计的1.0-30％，优选2.0-20％，更优选2.0-10％，最优选2.0-5.0％。

在一些实施例方案中，本发明所述的缓释骨架材料包含至少两种水溶胀性聚合物，其中一种为选自如下的阴离子聚合物：丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙，优选海藻酸盐；另一种为选自如下的中性聚合物：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、二糖、低聚糖和多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，优选聚氧乙烯或聚乙烯醇。

在一些实施例方案中，本发明所述的阴离子聚合物的含量为以药物组合物重量计的25-80％，优选30-60％，更优选30-50％，最优选30-40％。

在一些实施例方案中，本发明所述的中性聚合物的含量为以药物组合物重量计的10-80％，优选20-60％，更优选30-60％，最优选40-60％。

在一些实施例方案中，本发明所述的缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚氧乙烯或聚乙烯醇的一种或多种。

在一个实施方案中，缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚氧乙烯。

在另一个实施方案中，缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚乙烯醇。

进一步的，所述海藻酸钠在20℃下1％重量的溶液中具有约100至1000mpa·s的粘度，优选200至800mpa·s的粘度，更优选300至600mpa·s，最优选400至600mpa·s。

进一步的，所述聚氧乙烯的分子量范围约为900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，优选1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。

进一步的，所述聚乙烯醇的分子量范围约为10,000道尔顿至3,000,000道尔顿，优选20,000道尔顿至2,000,000道尔顿，更优选30,000道尔顿至1,000,000道尔顿，最优选30,000道尔顿至500,000道尔顿。

在一些实施方案中，本发明的制剂还可任选地包含另外的赋形剂，即可药用制剂用药剂，以便于改善该制剂的制备性、压实性、外观和昧道。这些制剂用药剂包括例如，稀释剂或填充剂、助流剂、粘合剂、成粒剂、抗结块剂、润滑剂、香料、染色剂防腐剂。还可包括其它的本领域已知的常规赋形剂。

本发明提供的固体药物组合物中还可包含一种或多种润滑剂，有助于压片。润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅等，优选硬脂酸镁。

进一步的，所述润滑剂的含量为以药物组合物重量计的0.5％～2％。

本发明所述的“以药物组合物重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。

在本发明的实施方案中，所述固体药物组合物由以下成分组成：

在一个实施方案中，所述缓释制剂由以下成分组成：

在另一个实施方案中，所述缓释制剂由以下成分组成：

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述固体药物组合物的方法，所述方法为粉末直接压片法。

在一些实施方案中，当采用粉末直接压片制得时，可以将活性成分、磷酸钙盐、缓释骨架材料和其他赋形剂混合均匀后压片即可。

附图说明

图1显示实施例1至6的片剂起始在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图2显示实施例2的片剂起始以及温度60℃条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图3显示比较例2的片剂起始以及温度60℃条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图4显示比较例7的片剂起始以及温度60℃条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图5显示实施例2的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图6显示比较例2的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图7显示比较例4的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图8显示比较例5的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图9显示比较例6的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图10显示比较例7的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图11显示比较例8的片剂起始以及温度25℃、rh92.5％条件放置后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。

实施例1-3：

将盐酸普拉克索、海藻酸钠、聚氧乙烯、磷酸氢钙、硬脂酸镁，按表1中的比例，采用旋转总混机进行混合后直接压片。

表1

实施例4-6:

将盐酸普拉克索、海藻酸钠、聚乙烯醇、磷酸氢钙、硬脂酸镁，按表2中的比例，采用旋转总混机进行混合后直接压片。

表2

比较例1-3:

将盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、玉米淀粉、卡波姆941、胶体二氧化硅、硬脂酸镁，按表3中的比例，采用旋转总混机进行混合后直接压片。

表3

比较例4-6:

按表4中的处方称量物料，采用旋转总混机进行混合后直接压片。

表4

比较例7～8

将盐酸普拉克索、海藻酸钠、聚氧乙烯、硬脂酸镁，按表5中的比例，采用旋转总混机进行混合后直接压片。

表5

实验例1-6：片剂起始溶出实验

根据中国药典2015版四部通则0931第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，并在37±0.5℃下进行溶出试验。结果表明：实施例1～6的缓释制剂，起始均具有良好的释放行为，2小时平均释放比例在12-32％范围内，9小时平均释放比例在42-62％范围内，24小时平均释放比例不小于70％。释放曲线图见图1。

60℃条件下稳定性研究

将实施例2、比较例2和比较例7裸露的片剂，置于60℃烘箱中放置1周、3周后，采用中国药典2015版四部通则0931第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，测定样品放置后的释放曲线。结果表明：比较例2于60℃烘箱中放置1周、3周后，释放度显著降低。比较例7于60℃烘箱中放置1周、3周后，释放度略有降低。

实施例2于60℃烘箱中放置1周、3周后，释放度与起始相比，无显著变化，仍具有良好的释放行为，2小时平均释放比例在12-32％范围内，9小时平均释放比例在42-62％范围内，24小时平均释放比例不小于70％，该结果表明本发明提供的固体药物组合物在高温条件下稳定，还说明处方中添加磷酸钙盐有利于固体药物组合物在高温条件下保持稳定。释放曲线图见图2至图4。

25℃、rh92.5％条件下稳定性研究

将实施例2、比较例2和比较例4至比较例8裸露的片剂，置于25℃、rh92.5％条件下放置1周、3周后，采用中国药典2015版四部通则0931第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，测定放置后样品的释放曲线。结果表明：比较例2和比较例4至比较例6，于60℃烘箱中放置1周、3周后，释放度显著升高。比较例7和比较例8，于60℃烘箱中放置1周、3周后，释放度略有升高。

实施例2于25℃、rh92.5％条件下放置1周、3周后，释放度与起始相比，无显著变化，仍具有良好的释放行为，2小时平均释放比例在12-32％范围内，9小时平均释放比例在42-62％范围内，24小时平均释放比例不小于70％。该结果表明本发明提供的固体药物组合物在高湿条件下同样稳定，还说明处方中添加磷酸钙盐同样利于固体药物组合物在高湿条件下保持稳定。释放曲线图见图5至图11。