一种固体分散体及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿比特龙或其衍生物的固体分散体，含有该固体分散体的制剂具有良好的溶出度、稳定性以及消除阿比特龙或其衍生物药物反应的个体性差异，等。
背景技术：
前列腺癌是一种常见的恶性致死性癌症，是排在肺癌之后的与癌症相关的男性死亡的第二致病因，近些年市场需求快速增长，醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种cyp17酶抑制剂，已于2011年美国批准上市，适用于前列腺癌患者的治疗。醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，辛醇-水分配系数5.12(logp)，几乎不溶于水，bcs分类属于四类，故在进行成药研究时提高其溶出度和生物利用度是关键。固体分散体是指药物以分子、无定型或微晶等均匀分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中所形成的分散体系。固体分散体能够提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，提高药物的选择性和稳定性，降低副作用。cn103813794a公开一种阿比特龙类似物或其可接受盐的固体分散体组合物，其中所述载体材料为水溶性聚合物，解决阿比特龙类类似物成药后溶出度问题。cn103070828b也公开一种含有醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，其中醋酸阿比特龙与聚维酮质量比1:0.5～4，该固体分散体制备方法较为繁复，且该固体分散体药物制剂不具有好的生物利用度。而在醋酸阿比特龙给药治疗前列腺癌过程中，存在患者之间个体性差异性大，空腹饱腹口服药物吸收差异性大等问题，需要研究人员深入研究并解决所遇到的问题。技术实现要素：本发明提供一种固体分散体，该固体分散体含有活性成分阿比特龙或其衍生物，和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)，所述hpmcas中乙酰基取代度(dsac)≤0.50，且乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(dsac+dss)≥0.83，该固体分散体具有良好的溶出度和物理稳定性。在实施方案中，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(dsac)≤0.50，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(dsac+dss)≥0.85，且(dsac+dss)≤0.92。在另一些实施方案中，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(dsac)≤0.50，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(dsac+dss)≥0.85，且(dsac+dss)≤0.89，相比非固体分散体，该固体分散体能提高阿比特龙或其衍生物溶出度至少4倍以上，可以为4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、45、50、55、60倍。进一步地，固体分散体中载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中乙酰基取代度(dsac)≥0.44，且(dsac)≤0.49，琥珀-酰基取代度(dss)≥0.39，且(dss)≤0.43，乙酰基和琥珀-酰基的组合物取代度(dsac+dss)≥0.85，且(dsac+dss)≤0.89，相比非固体分散体，该固体分散体能使得阿比特龙或其衍生物溶出度提高至少4倍以上，可以为4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、45、50、55、60倍。在实施方案中，本发明所述固体分散体中所用载体材料和活性成分的重量比至少为0.5:1以上即可用使得活性成分的结晶状态发生改变，变成无定型，提高了药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，利于制备高剂量规格的制剂，且该固体分散体本身是稳定的。本发明中载体材料的含量越高，越容易使活性成分由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料与活性成分或其衍生物的重量比可以为0.5:1～5:1，优选为1:1～4:1，在一些实施方案中可以为1:1、1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)是取代的纤维素类聚合物，“取代的纤维素类聚合物”是指通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物反应形成的酯连接或醚连接的取代基而被修饰的纤维素聚合物。技术人员发现，具有高的乙酰基取代度(dsac)的hpmcas聚合物，能提供了更多疏水的基团，导致低溶解性活性物质在聚合物中的溶解性增加，同时使得聚合物在ph＝5-8条件下溶于或分散于水中。相对于具有较高乙酰基取代度(dsac)的hpmcas聚合物而言，具有较高琥珀-酰基取代度(dss)的hpmcas聚合物则能使得药物制剂在体内较快释放。聚合物上羟丙氧基、甲氧基、乙酰基和琥珀-酰基的取代度可以从聚合物上取代基的重量百分数确定，该重量百分数可以使用本
技术领域：
公知的方法来测定。参见例如us4226981和《日本药物赋形剂》(japanesepharmaceuticalexcipients)(1993,182-187页)，并将其所公开内容引用并入。骨架(wt％)＝100-甲氧基(wt％)-羟丙氧基(wt％)-乙酰基(wt％)-琥珀-酰基(w％)(4)本发明所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)可以为shin-etsu的hpmcas聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，该聚合物具有如下取代基水平，如表1中所示：表1注：dsm＝甲氧基的取代度；dshp＝羟丙氧基的取代度；dsac＝乙酰基的取代度；dss＝琥珀-酰基的取代度。固体分散体的制备方法有如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。其它尚有利用共溶原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料形成固体表面吸附物。本发明所述溶剂法(也称共沉淀法)为将药物和载体共同溶于有机溶剂中或溶于溶剂中后混合均匀，或将载体材料混悬分散在活性成分或其可药用盐的有机溶剂中，而除去溶剂得固体分散体。所述除去溶剂的方法为本领域技术人员所知或可以确定的，可以为将大极性有机溶剂滴加至低极性溶剂析出固体的方式；也可以为喷雾干燥的方式或减压干燥的方式。本发明所述熔融法是将药物与载体混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。本发明所述溶剂-熔融法为将药物用少量有机溶剂溶解后与融化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。在优选实施方案中，本发明所述固体分散体采用熔融法制得，又称为热熔挤出法，即将药物与载体混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。相对于其它方法，采用熔融法所得阿比特龙或其衍生物固体分散体既具有方法本身所固有的优势，也具有阿比特龙或其衍生物固体分散体所特有的优势，如挤出样品在加速稳定性条件下非常稳定，生物利用度高等。在一些实施方案中，该固体分散体采用双螺杆热熔挤出机制得，包括：1)分别将阿比特龙或其衍生物，载体材料粉碎后，混合均匀；2)将步骤1)所得混合物经双螺杆热熔挤出机热熔挤出后粉碎的步骤。进一步地，步骤1)中还包括过筛的步骤，其过筛的筛目为40～100目，在实施方案中，可以为40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100目。进一步地，热熔挤出温度会影响固体分散体稳定性和有关物质含量，本发明热熔挤出温度预设为120～145℃，减少阿比特龙或其衍生物与热量接触时间，同时避免阿比特龙或其衍生物因温度过高而降级，实施方案中可以为120℃、122℃、124℃、126℃、128℃、130℃、132℃、134℃、136℃、138℃、140℃、142℃、145℃，优选为130～135℃。本发明所述固体分散体可进一步制备成固体制剂，该固体制剂选自但不限于片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。其中所述固体制剂中还含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。该固体制剂溶出迅速且完全，具有良好的生物利用度，同时制备工艺简单，适合于工艺放大。本发明还提供制备上述固体制剂的方法，该方法包括：先将所述固体分散体经粉碎后，再与固体制剂成型所需的填充剂和/或崩解剂等赋形剂混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，或干法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与润滑剂混合均匀，制备丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊；也可采用固体分散体加入适当辅料直接装胶囊或制剂压片的方法；根据需要，所的颗粒剂或素片或胶囊还可以进一步包衣等。在实施方案中，该制备固体制剂方法包括：1)将阿比特龙或其衍生物，与载体材料相混合，2)随后将步骤1)所得混合物经热熔挤出、粉碎，3)再将所得固体分散体与选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种赋形剂相混合的制备步骤。在实施方案中，利用双螺杆热熔挤出机进行热熔挤出，所述热熔挤出温度预设为120～145℃，可以为120℃、122℃、124℃、126℃、128℃、130℃、132℃、134℃、136℃、138℃、140℃、142℃、145℃，优选为130～135℃。本发明所述固体制剂制备方法如下：1)分别将醋酸阿比特龙、载体材料粉碎，过筛后，混合均匀；2)预设双螺杆热熔挤出机的挤出温度为120～145℃，达到预设温度后启动螺杆，再将步骤1)所得混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出；3)将步骤2)所得固体经粉碎，过筛得到固体分散体；进一步地，所述步骤3)中过筛的筛目为40～100目。本发明所述的“以固体制剂的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围，具体可参见实施例。本发明阿比特龙衍生物是由阿比特龙与酰基、烷基等基团成酯或醚结构化合物，同时该阿比特龙衍生物在体内可代谢为阿比特龙，选自但不限于醋酸阿比特龙。本发明所述“纯化”或“含量”通过hplc检测获得，hplc检测条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilentporoshell120ec-c18，3.0mm×50mm，2.7μm)；以醋酸铵/或乙腈为流动相，洗脱，检测波长为254nm。本发明所述药物辅料或试剂均可来自商业途径，如醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯可外购于shin-etsu公司；而醋酸阿比特龙：(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，阿比特龙：(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醇可以参照cn101528308实施例所述方法制备获得。附图说明图1：原料药醋酸阿比特龙、hmpcashg、醋酸阿比特龙与hmpcashg及实验例4固体分散体的x-ray图的对照。具体实施方式通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实验例仅用于说明性目的，并不用于限制本发明的范围。实施例1：固体分散体制备将化合物a与不同种类的载体材料制备固体分散体，具体配方如表2：表2制备方法：1)将醋酸阿比特龙与载体材料分别过40-80目筛网，按重量百分比1:3比例分别称取醋酸阿比特龙与载体材料，充分混合均匀；2)将双螺杆热熔挤出机1-8各加热区域的挤出温度预设为120℃～145℃，达到预设温度时，启动螺杆将步骤1)所得混合物从喂料斗缓慢加入到挤出机中，以150-300rpm转速进行热熔挤出；3)将步骤2)所得固体挤出物粉碎并过60～100目筛得到颗粒均匀的固体分散体。实施例2将化合物a与不同种类的载体材料制备固体分散体，具体配方如表3：表3制备方法：将醋酸阿比特龙与载体材料溶于二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，按表3中的比例，充分搅拌均匀，配制溶液，使用喷雾干燥设备进行喷雾干燥，喷干产品经真空干燥箱干燥，所得产品为醋酸阿比特龙无定形固体分散体。实施例3将化合物a与不同种类的载体材料制备固体分散体，具体配方如表4：表4制备方法：将醋酸阿比特龙与载体材料共同溶解于二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即得到醋酸阿比特龙与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得醋酸阿比特龙固体分散体。外观及收率实施例1～3与对比例1～6固体分散体进行外观和回收率比较数据。表5成分外观回收率(％)实验例1干燥分散82实验例2干燥分散80实验例3干燥分散79对比例1黏性大且湿润53对比例2黏性大且湿润49对比例3黏性大且湿润61对比例4颗粒粗且黏性大42对比例5颗粒粗且黏性大44对比例6颗粒粗且黏性大38结果表明：采用热熔挤出制备的醋酸阿比特龙固体分散体没有粘成团，成块现象明显低于喷雾干燥和共沉淀法所制备的固体分散体，且共沉淀法所得样品粒度大，此外热熔挤出的收率也高于喷雾干燥和共沉淀法，但都可以满足制备固体分散体的要求。粉末流动性休止角是粒子在粉体堆积层的自由倾斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦达到平衡时而处于静止状态下测得，因此休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。根据中华人民共和国国家标准gb11986-89《表面活性剂、粉体和颗粒休止角的测量》，对实验例1～3与对比例1～6固体分散体粉末进行休止角测定。表6结果表明：采用热熔挤出制备的醋酸阿比特龙固体分散体的流动性优于喷雾干燥和共沉淀法所制备的固体分散体，但都可以满足制备固体分散体的要求。实施例4制备方法：(1)分别将醋酸阿比特龙、聚合物粉碎，过40～80目筛后，按重量百分比1:3混合均匀，制成物理混合物。(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为120～145℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；(3)将步骤2)中条状物粉碎，过60～100目筛得到颗粒度均匀的固体分散体粉末。表7溶出实验根据中国药典2015版溶出度测定第二法(桨法)，对实验例1-4，6-8所获得醋酸阿比特龙无定形固体分散体粉末和同等剂量的原料药进行溶出度测定。在ph＝1.6，300mlfassgf(模拟空腹胃液的介质)溶液中对本发明所述的药物组合物进行溶出15min，再加入fassif(模拟空腹肠液的介质)溶液至900ml(调节ph＝6.5)进行，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。表8注：a未制备成固体分散体从结果来看，hpmcasmg,hpmcaslg，soluplus，pvpva64和尤特奇l100-55相比于原料药在生理相关性介质中的溶出有所提高，其中尤特奇l100-55、hpmcaslg和hpmcasmg的效果最好。hpmce5lv由于在145℃以下无法挤出，不能与阿比特龙制备成固体分散体，即便温度升高至200℃以上，仍然无法完成挤出，故未测定。有关物质检测将实验例1、2、3、4、6、7和8所得固体分散体粉末放置在40℃，75％湿度条件下，考察固体分散体30日稳定性，利用hplc法测定有关物质，具体情况见表9。表9从结果来看，在40℃，75％湿度条件下，醋酸阿比特龙固体分散体样品放置30天后各样品杂质情况相差很大，其中hpmcas系列的样品杂质增长并不显著，其他载体材料制备的固体分散体的杂质增长速率快，不符合ich指导原则所制定的杂质限度。譬如，利用尤特奇l100-55制得固体分散体虽然具有较好的溶出效果，但在40℃，75％湿度条件下放置，其杂质增长迅猛，完全不能满足后期制剂质量标准。进一步地讲，在hpmcas系列中，hpmcaslg固体分散体展现了既展现优异的溶出度，又具有优异的稳定性。当前第1页12