本发明涉及制药工艺领域，更具体地，涉及一种含有艾司奥美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠(esomeprazolesodium)化学名为(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑)钠，因其抑制胃酸作用强，且效果持久、副作用小，目前已成为治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。2007年，中国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司艾司奥美拉唑钠冻干粉针进口制剂，商品名为耐信，规格为40mg和20mg两种（均以艾司奥美拉唑计），处方由艾司奥美拉唑钠和依地酸二钠组成，临床使用时与0.9%氯化钠溶液配伍，供静脉注射或滴注。
然而，由于艾司奥美拉唑钠具有磺酰基苯并咪唑结构，对光线、金属离子、高温、氧等极为敏感，制备和储存过程中化学结构易发生破坏，降解产生大量杂质，对人体安全带来潜在的风险，其中有色杂质的增加更会直接导致产品颜色改变。cn103301077a公开了组成为艾司奥美拉唑钠和依地酸二钠的冻干制剂的一种特定制备方法：先将艾司奥美拉唑钠用80%的注射用水溶解，再加入依地酸二钠，然后用氢氧化钠溶液调整ph，活性炭吸附后分别经1.0μm、0.45μm、0.22μm滤芯过滤，然后经过特定的冻干工艺获得成品。但该专利并没有公开任何产品检测数据，本发明人按照其公开的方法制备得到的冻干制剂，常温放置12个月后溶液吸光度较高，并且颜色变黄。
cn102440965a实施例1公开了一种由艾司奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸组成的冻干制剂，其制备过程中用于吸附杂质的活性炭，经过了特定的整理步骤，以提前释放活性炭中的易释放杂质，从而将产品中的可见异物和不溶性微粒控制在较低水平，但该方法并不能对产品中的杂质尤其是有色杂质进一步控制。
现有技术还通过在处方中添加稳定剂如氨基酸，抗氧剂如亚硫酸钠，或者制备成磷脂复合物来提高制剂的稳定性，以期降低杂质的产生，但过多赋形剂的加入反而增加了引入外源性杂质的概率，并且在研究过程中，本发明人发现艾司奥美拉唑钠冻干粉针剂出现的杂质增多，溶液变色等问题，与制备方法，尤其是冷冻干燥工艺和药液处理方法有极大的关系，即使相同的处方，不同制备方法得到的产品，质量差异仍然显著，而现有技术常常忽略了这一点，因此未能提供一种稳定有效地解决产品有色杂质增多，药液颜色变化问题的方法。
本发明在现有进口艾司奥美拉唑钠冻干粉针剂的处方基础上，进一步深入研究了产品制备方法，尤其是冷冻干燥工艺和药液处理方法对产品质量的影响，进而提供了一种能够有效控制产品杂质，尤其是有色杂质增长的制备方法，所述制备方法得到的产品，由于采用了特殊的冻干工艺，产品水份能够控制在2%以下，保证了产品在长期放置后，杂质（尤其是有色杂质）增长缓慢，同时由于采用了特殊的药液处理方法，0天时杂质（尤其是有色杂质）含量极低，这种特殊的冻干工艺和药液处理方法两者结合起来，就能够使杂质（尤其是有色杂质）的含量长期处于较低水平，从而避免出现溶液颜色改变的现象；此外，本发明特定的冻干工艺还改善了冻干过程和贮存过程中玻瓶含有的金属离子的迁移问题，减缓了金属离子对活性药物自身氧化的催化作用，从而能够进一步增加产品稳定性，提高产品质量水平。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种稳定的艾司奥美拉唑钠冻干粉针剂，该粉针剂具有水份含量低，金属离子和有色杂质少，稳定性好的特点，长期放置后，不会出现杂质显著增加并伴有溶液颜色改变的现象。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
本发明提供了一种含有艾司奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物为冻干粉针剂，其组成为：
该冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
配液：将艾司奥美拉唑钠、依地酸二钠、注射用水混合制成ph为11.0～11.5的药液；
冻干：将药液冻干，其中所述冻干包括以下步骤：
冷冻控制1：耗时15min～20min降温至-5℃～-1℃，并在-5℃～-1℃冷冻50min～80min；
冷冻控制2：耗时20min～35min降温至-40℃～-34℃，并在-40℃～-34℃冷冻80min～120min；
升华干燥1：耗时200min～350min升温至-9℃～-5℃，并在-9℃～-5℃减压真空干燥350min～450min；
升华干燥2：耗时80min～150min升温至-3℃～0℃，并在-3℃～0℃减压真空干燥600min～700min；
解吸干燥：耗时120min～250min升温至36℃～45℃，并在36℃～45℃减压真空干燥250～400min。
本发明提供了一种优选的配液方法，包括以下步骤：
（1）在配液罐中配制处方量60%~90%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.7~11.2范围内；
（2）加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌均匀，使用氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.0~11.5范围内；
（3）将步骤（2）所得溶液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干。
本发明所提供的制备方法，是在现有进口艾司奥美拉唑钠冻干粉针剂的处方基础上，对现有制备方法的进一步改进，与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一方面，冷冻干燥过程中，对冷冻控制（即预冻）和升华干燥阶段，创造性的分别采用两阶段步骤完成，即冷冻控制分冷冻控制1和冷冻控制2两个阶段完成，升华干燥分升华干燥1和升华干燥2两个阶段完成，由于分阶段进行并且各阶段温度和时间设定适宜，这种冻干方法得到的艾司奥美拉唑冻干粉针剂，其水份含量可低至2%以下，而现有技术生产的冻干粉针剂的水份一般均高于2%，通常为3%～5%，水份越高对艾司奥美拉唑钠而言，长期放置后的稳定性更低，因此，本发明的特定冻干方式能够获得低水份含量的产品，从而能够显著抑制药品在长期放置过程中杂质（尤其是有色杂质）的增长。
另一方面，药液配制过程中，预先使用氢氧化钠溶液对加入了依地酸二钠的注射用水第一次ph调节至特定ph范围，然后再加入艾司奥美拉唑钠并进行第二次ph调节至特定ph范围，本发明发现采用此种配液方式能够将0天产品中的有色杂质含量降低至低水平。因此，本发明的特定冻干方式结合特定药液配制方法，能够获得杂质（尤其是有色杂质）含量低，并且在长期放置过程中所述杂质（尤其是有色杂质）得到显著抑制的稳定产品。
此外，本发明特定的冻干工艺带来的效果不限于此。本发明人研究中发现，现有技术的冻干方法，由于冻干程序例如冻干过程的压力、温度、时间等设定不科学，除影响产品水份外，还会导致包材（即玻瓶）中含有的金属离子大量迁移至冻干产品中，而金属离子对活性药物艾司奥美拉唑钠的自身氧化具有明显的催化作用，金属离子的大量迁移对产品稳定性带来极大影响，而本发明特定的冻干工艺对玻瓶破坏程度小，极大的降低了因金属离子迁移导致的产品稳定性风险。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的冻干，包括以下步骤：
冷冻控制1：耗时17min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时26min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥1：耗时255min升温至-7℃，并在-7℃减压真空干燥400min；
升华干燥2：耗时100min升温至-1℃，并在-1℃减压真空干燥650min；
解吸干燥：耗时160min升温至38℃，并在38℃减压真空干燥280min。
作为本发明的另一种优选实施方式，本发明所述的冻干，包括冷冻控制1、冷冻控制2、升华干燥a、升华干燥1、升华干燥2、升华干燥b、解吸干燥共7个步骤，即在冷冻控制2和升华干燥1之间增加了一段升华干燥a作为中间过程，并在升华干燥2和解吸干燥之间增加了一段升华干燥b作为中间过程，以使体系中各阶段过度更为平稳，具体为：
冷冻控制1：耗时15min～20min降温至-5℃～-1℃，并在-5℃～-1℃冷冻50min～80min；
冷冻控制2：耗时20min～35min降温至-40℃～-34℃，并在-40℃～-34℃冷冻80min～120min；
升华干燥a：耗时180min～250min升温至-15℃～-10℃，并在-15℃～-10℃减压真空干燥180min～250min；
升华干燥1：耗时30min～50min升温至-9℃～-5℃，并在-9℃～-5℃减压真空干燥180min～250min；
升华干燥2：耗时80min～150min升温至-3℃～0℃，并在-3℃～0℃减压真空干燥600min～700min；
升华干燥b：耗时60min～100min升温至3℃～7℃，并在3℃～7℃减压真空干燥20min～50min；
解吸干燥：耗时60min～100min升温至36℃～45℃，并在36℃～45℃减压真空干燥250～400min。
本发明所述的减压真空干燥，是指在一定真空度下进行的干燥，该真空度可根据冻干设备和效果进行调整，一般控制在0.1mbr～0.4mbr，优选为0.1mbr～0.2mbr。
本发明所述的冻干方法中的温度，是指冻干箱温度。
作为本发明的另一种优选实施方式，本发明所述的冻干是按照下表冻干参数进行：
以下为本发明部分研究结果，以进一步阐释本发明。
一、冷冻干燥方法对杂质的影响
对比例1
按照上述的处方，取处方量的依地酸二钠在处方量80%的室温（10~30℃）注射用水中溶解，然后加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌15min完全溶解，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至11.0，加入0.05%的活性炭，搅拌15min，脱碳过滤，滤液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干，冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干包括以下步骤：
冷冻控制：将样品放入冷冻干燥机中，耗时50min降温至-40℃，保温120min；
升华干燥：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时360min升温至-10℃，并在-10℃保温干燥900min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时540min升温至35℃，并在35℃保温干燥350min。
对比例2
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制：将样品放入冷冻干燥机中，耗时50min降温至-45℃，保温60min；
升华干燥：耗时40min降温至-50℃后，抽真空至真空度为0.15mbar，耗时120min升温至-30℃，保温10min，然后耗时30min升温至-25℃，保温10min，再耗时30min升温至-20℃，保温10min，接着耗时30min升温至-15℃，保温10min，再耗时30min升温至-10℃，保温10min，继续耗时30min升温至-5℃，保温10min，最后耗时30min升温至0℃，保温10min。
解吸干燥：耗时30min降温至-5℃，耗时60min升温至5℃，保温15min，再耗时30min升温至10℃，保温15min，接着耗时30min升温至15℃，保温15min，接着耗时30min升温至20℃保温15min，接着耗时30min升温至25℃保温15min，接着耗时30min升温至30℃保温15min，再耗时30min至35℃保温15min，最后耗时30min升温至40℃保温180min。
对比例3
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制：将样品放入已降温至10℃的冻干箱内，耗时40min降温至-40℃，保温240min；
升华干燥：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时120min升温至-10℃，并在-10℃干燥900min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时120min升温至25℃，并在25℃干燥1000min。
对比例4
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制1：将样品放入冷冻干燥机中，耗时20min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时360min升温至-1℃，并在-1℃干燥900min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时160min升温至38℃，并在38℃干燥300min。
对比例5
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制：将样品放入冷冻干燥机中，耗时50min降温至-35℃，保温120min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时280min升温至-7℃，并在-7℃干燥400min；
升华干燥2：保持真空度在0.15mbar，耗时120min升温至-1℃，并在-1℃干燥650min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时160min升温至38℃，并在38℃干燥300min。
对比例6
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制1：将样品放入冷冻干燥机中，耗时20min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时220min升温至-12℃，并在-12℃干燥350min；
升华干燥2：保持真空度在0.15mbar，耗时150min升温至-5℃，并在-5℃干燥650min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时200min升温至38℃，并在38℃干燥300min。
对比例7
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制1：将样品放入冷冻干燥机中，耗时20min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时280min升温至-7℃，并在-7℃干燥300min；
升华干燥2：保持真空度在0.15mbar，耗时120min升温至-1℃，并在-1℃干燥800min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时200min升温至38℃，并在38℃干燥300min。
对比例8
按照对比例1所述的处方和药液配制方法，制备得到冻干产品，区别在于采用的冻干方法包括以下步骤：
冷冻控制1：将样品放入冷冻干燥机中，耗时20min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时280min升温至-7℃，并在-7℃干燥400min；
升华干燥2：保持真空度在0.15mbar，耗时120min升温至-1℃，并在-1℃干燥650min；
解吸干燥：保持真空度在0.15mbar，耗时200min升温至38℃，并在38℃干燥300min。
取对比例1～8制备的样品，检测其0天的总杂含量、溶液颜色（吸光度a）、水份，然后将样品按上市产品（耐信）包装，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%的条件下放置12个月，检测其总杂含量、溶液颜色（吸光度a）和水份，结果见下表：
结果表明，对比例1-3采用了现有技术中通常的冻干方法，例如简单采用冷冻控制、升华干燥、解吸干燥3个步骤，每步骤在特定一个温度进行操作，或者分别在升华干燥和解吸干燥过程中，采用阶段性小幅度升温的方式，每升温5℃保持10min～15min，缓慢均匀冻干，但制备的样品水份含量很高，为3.2%～4.6%，长期放置后，产品总杂由0.34%～0.40%迅速增加至1.02%～1.35%，有色杂质吸光度由0.026～0.035迅速增加至0.046～0.048，增幅较大，溶液变色。
对比例4-5则尝试仅在冷冻控制分两个阶段进行，或者仅在升华干燥分两个阶段进行，结果产品的水份含量仍然较高，长期放置12个月后有色杂质含量没有明显改善，仍然存在溶液变色问题。
对比例6-8则尝试分别在冷冻控制和升高干燥两个过程，均分两个阶段进行，但结果表明，只有对比例8设定了最为适宜的干燥温度和干燥时间，在这种特定的冻干方法下，产品的水份由之前的3%～5%直接降低至1.5%以下，由于水份含量低，产品稳定性相应提升，在长期放置12个月后总杂，尤其是有色杂质，即溶液吸光度由之前的0.047左右降低至0.030，样品溶液颜色没有明显变化。
二、冷冻干燥方法对金属离子迁移的影响
取对比例1～8制备的样品，分别检测其0天时样品中的金属离子含量，包括铝、镁、钛、锌、钙，以及代表性氧化降解杂质d，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1h-苯并咪唑的含量，然后将样品按上市产品（耐信）包装，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%的条件下放置12个月，再次检测上述金属离子和杂质d的含量，结果见下表：
结果表明，由于对比例1-7采用的冻干方式、温度、时间等设置不合理，在冻干过程中玻瓶中的金属离子大量迁移至产品中，导致产品中的金属离子含量较高，这些金属离子随放置时间的延长还会进一步增长，由于艾司奥美拉唑钠本身对金属离子异常敏感，大量的金属离子会加速其自身的氧化，必然导致降解杂质增多（如代表性氧化降解杂质d），而对比例8采用了本发明所述的特定冻干方法，其金属离子的迁移得到了有效的控制，产品稳定性大大提高。
本发明所述的冻干产品中金属离子的检测，是采用icp-ms和icp-aes检测。
三、药液配制方法对杂质的影响
对比例9
按照对比例1所述的处方，取处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将注射用水的ph调节至11.0，然后加入处方量的依地酸二钠搅拌溶解15min，再加入处方量的艾司奥美拉唑钠搅拌溶解15min，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至11.0~11.5范围内，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干，冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例8所述步骤进行。
对比例10
按照对比例1所述的处方，在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.0，然后加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.0，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干，冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例8所述步骤进行。
对比例11
按照对比例1所述的处方，在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.8，然后加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至10.0，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干，冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例8所述步骤进行。
对比例12
按照对比例1所述的处方，在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.8，然后加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.2，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干，冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例8所述步骤进行。
取对比例8～12制备的样品，检测其0天的总杂含量、溶液颜色（吸光度a）、水份，然后将样品按上市产品（耐信）包装，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%的条件下放置12个月，检测其总杂含量、溶液颜色（吸光度a）和水份，结果见下表：
结果表明，对比例8和9虽然采用了本发明特定冻干方法，制备的样品水份含量较低，杂质增长缓慢，但产品在0天的杂质（尤其是有色杂质）含量较高，长期来看其杂质控制水平仍然不是最优，而对比例10～12均采取了特定药液处理方法，即预先使用氢氧化钠溶液对加入了依地酸二钠的注射用水进行第一次ph调节，然后再加入艾司奥美拉唑钠并进行第二次ph调节，但仅有对比例12由于调节的ph值适宜，与其他配液方法制得的样品相比，得到的样品0天的有色杂质含量显著降低，溶液吸光度由0.025左右降至至0.005。长期放置12月后，产品的总杂和有色杂质均比其他对比例有了显著改善，可见在对比例12中，本发明特定的冻干方法结合特定的药液处理方法，能够使产品的总杂和有色杂质长期处于低水平。
四、本发明对不同处方的应用效果
对比例13
在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，然后加入处方量的甲硫氨酸，搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.7~11.2范围内，再加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.0~11.5范围内，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干；冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例12所述的冻干步骤进行。
对比例14
在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入甘露醇，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，然后加入处方量的依地酸二钠，搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.7~11.2范围内，然后加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.0~11.5范围内，药液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干；冻干完成后，出箱、轧盖。其中所述的冻干是按照对比例12所述的冻干步骤进行。
取对比例13和14制备的样品，检测其0天的总杂含量、溶液颜色（吸光度a）、水份，然后将样品按上市产品（耐信）包装，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%的条件下放置12个月，检测其总杂含量、溶液颜色（吸光度a）和水份，结果见下表：
试验结果表明，相比于本发明的处方，对比例13增加了稳定剂甲硫氨酸，对比例14增加了支撑剂甘露醇，对比例13和对比例14制备时均采用了本发明所述的药液配制方法和冻干工艺，但产品的水份、总杂尤其是有色杂质含量均很高，长期放置之后呈显著增长，产品溶液变色。这表明根据处方成分的不同，其适用的药液配制方法和冻干工艺并不相同，尤其是不同的处方，在冻干过程中有不同的共触点、崩解温度、最高许可温度等，因此，即使是处方的略微变化，采用相同的冻干工艺其得到的产品质量也不尽相同，本发明所述的药液配制方法和冻干工艺是针对特定处方设计而成的，而不同的药物溶液需要对冷冻工艺的冷冻过程、干燥过程、真空控制等过程进行相应的改进，才能得出符合标准的产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
按照下述步骤制备冻干粉针剂：
（1）在配液罐中配制处方量80%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用1mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.7；
（2）加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.5；
（3）将步骤（2）所得溶液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干；
（4）冻干完成后，出箱、轧盖。
其中，步骤（3）所述的冻干为：
冷冻控制1：耗时15min降温至-1℃，并在-1℃冷冻50min；
冷冻控制2：耗时35min降温至-34℃，并在-34℃冷冻120min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时200min升温至-5℃，并在-5℃减压真空干燥350min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时150min升温至0℃，并在0℃减压真空干燥600min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时120min升温至36℃，并在36℃减压真空干燥400min。
实施例2
按照下述步骤制备冻干粉针剂：
（1）在配液罐中配制处方量60%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用0.5mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至11.2；
（2）加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用0.5mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.0；
（3）将步骤（2）所得溶液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干；
（4）冻干完成后，出箱、轧盖。
其中，步骤（3）所述的冻干为：
冷冻控制1：耗时20min降温至-5℃，并在-5℃冷冻80min；
冷冻控制2：耗时20min降温至-40℃，并在-40℃冷冻80min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时350min升温至-9℃，并在-9℃减压真空干燥450min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时80min升温至-3℃，并在-3℃减压真空干燥700min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时250min升温至45℃，并在45℃减压真空干燥250min。
实施例3
按照实施例1所述处方制备样品，配液方法如下：
（1）在配液罐中配制处方量90%的室温（10~30℃）注射用水，加入处方量的依地酸二钠，在室温（10~30℃）下搅拌溶解完全，使用1.2mol/l的氢氧化钠溶液，将药液的ph调节至10.7；
（2）加入处方量的艾司奥美拉唑钠，搅拌至溶解完全，加入室温（10~30℃）注射用水定容至配制全量，定容后搅拌10分钟，使用1.2mol/l的氢氧化钠溶液将药液ph调节至11.5；
（3）将步骤（2）所得溶液经0.22µm除菌过滤器过滤，滤液灌封于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加塞，送入冻干机冻干；
（4）冻干完成后，出箱、轧盖。
冻干工艺如下：
冷冻控制1：耗时18min降温至-2℃，并在-2℃冷冻70min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-36℃，并在-36℃冷冻100min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时280min升温至-6℃，并在-6℃减压真空干燥400min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时120min升温至-2℃，并在-2℃减压真空干燥620min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时200min升温至40℃，并在40℃减压真空干燥300min。
实施例4
按照实施例1所述处方及药液配制方法制备样品，区别仅在于冻干工艺如下：
冷冻控制1：耗时17min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时26min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥1：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时255min升温至-7℃，并在-7℃减压真空干燥400min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时100min升温至-1℃，并在-1℃减压真空干燥650min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时160min升温至38℃，并在38℃减压真空干燥280min。
实施例5
按照实施例1所述处方及药液配制方法制备样品，区别仅在于冻干工艺如下：
冷冻控制1：耗时20min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时30min降温至-35℃，并在-35℃冷冻100min；
升华干燥a：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时180min升温至-15℃，并在-15℃减压真空干燥180min；
升华干燥1：保持真空度为0.15mbar，耗时50min升温至-9℃，并在-9℃减压真空干燥250min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时80min升温至-3℃，并在-3℃减压真空干燥600min；
升华干燥b：保持真空度为0.15mbar，耗时60min升温至3℃，并在3℃减压真空干燥20min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时60min升温至36℃，并在36℃减压真空干燥400min。
实施例6
按照实施例1所述处方及药液配制方法制备样品，区别仅在于冻干工艺如下：
冷冻控制1：耗时15min降温至-1℃，并在-1℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时35min降温至-40℃，并在-40℃冷冻120min；
升华干燥a：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时250min升温至-10℃，并在-10℃减压真空干燥250min；
升华干燥1：保持真空度为0.15mbar，耗时30min升温至-5℃，并在-5℃减压真空干燥180min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时150min升温至0℃，并在0℃减压真空干燥700min；
升华干燥b：保持真空度为0.15mbar，耗时100min升温至7℃，并在7℃减压真空干燥50min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时100min升温至45℃，并在45℃减压真空干燥250min。
实施例7
按照实施例1所述处方及药液配制方法制备样品，区别仅在于冻干工艺如下：
冷冻控制1：耗时17min降温至-3℃，并在-3℃冷冻60min；
冷冻控制2：耗时26min降温至-35℃，并在-35℃冷冻90min；
升华干燥a：抽真空至真空度为0.15mbar，耗时210min升温至-12℃，并在-12℃减压真空干燥220min；
升华干燥1：保持真空度为0.15mbar，耗时45min升温至-7℃，并在-7℃减压真空干燥220min；
升华干燥2：保持真空度为0.15mbar，耗时100min升温至-1℃，并在-1℃减压真空干燥650min；
升华干燥b：保持真空度为0.15mbar，耗时80min升温至5℃，并在5℃减压真空干燥30min；
解吸干燥：保持真空度为0.15mbar，耗时80min升温至38℃，并在38℃减压真空干燥270min。
上述冻干工艺参数与以下表格形式表述的内容相一致：
取实施例1～8制备的样品，检测其0天的总杂含量、溶液颜色（吸光度a）、水份、金属离子及杂质d含量，然后将样品按上市产品（耐信）包装，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%的条件下放置12个月，检测其总杂含量、溶液颜色（吸光度a）、水份、金属离子和杂质d含量，结果如下：