本发明涉及抗痛风化合物领域，尤其是涉及一种四氮唑类化合物的抗痛风作用。
技术背景
痛风(metabolicarthritis)是一种因嘌呤代谢障碍，使尿酸累积而引起的疾病，属于关节炎的一种，又称代谢性关节炎。临床上表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石。流行病学显示，欧美地区痛风的患病率为0.2～1.7%。在我国，近年来痛风的发病率呈上升趋势，我国普通人群患病率约1.14%。我国富裕地区的痛风发病率明显高于农村。痛风已经严重影响了患者的生活质量。目前，临床上抗痛风抗痛风药目前品种不多，西医治疗痛风的药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素、肾上腺皮质激素、氨基葡萄糖、il抑制剂。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种四氮唑类化合物的抗痛风作用，四氮唑类化合物能有效的治疗尿酸生产亢进型的高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，应用四氮唑类化合物制剂治疗高尿酸血症、痛风病，具有降低血液中尿酸水平的作用，效果明显、毒性低、可长期给药。
本发明针对
背景技术：
中提到的问题，采取的技术方案为：一种四氮唑类化合物的抗痛风作用，四氮唑类化合物为下列通式1、2、3表示的1,2,3,4-四氮唑类化合物、其水合物、或其盐。
上述式中，r1、r2表示邻位、间位、对位的氨基、氟、氯、溴、巯基、氰基；r3表示取代基也可以是卤素、氰基或苯基的取代或未取代吡啶基、或是这些吡啶基相应的吡啶n-氧化物基，或是具有氰基、硝基取代基的取代苯基，或是除了该氰基、硝基以外还具有取代或未取代低级烷氧基、n-低级烷基取代哌嗪基或高哌嗪基、低级烷基硫基、苯基硫基或低级烷基氨基作为取代基的取代苯基；r4表示氢、新戊酰氧基取代低级烷基，均与通式(3)所示的1,2,3,4-四唑环的其中一个氮键合。
本四氮唑类化合物可以制备用于治疗痛风疾病的药物剂型。
本四氮唑类化合物可以制备用于治疗高尿酸血症的药物剂型。
通式1、2、3表示的1,2,3,4-四氮唑类化合物、其水合物、或其盐制剂可制备单独的治疗痛风疾病的药物。
痛风疾病为，由于各种原因所致的痛风疾病。
本四氮唑类化合物制剂包括口服制剂，口服制剂包括片剂和胶囊。
本四氮唑类化合物制剂包括注射剂，注射剂包括注射用粉针剂和注射液。
本四氮唑类制剂包括通式1、2、3化合物能够接受成盐的所有有机酸和无机酸。
作为优选，四氮唑类化合物用于制备复合型口服软胶囊制剂的制备方法包括：提取、制备浸膏粉、制备软胶囊，具体包括以下步骤：
提取：取100g同一批次抱茎苦荬菜，加入12～15倍量水，在0.07～0.08mpa、85～88℃条件下煎煮45～60分钟，然后加入8～10倍量水在同等条件下煎煮45～60分钟，合并煎液，减压浓缩至150～180g，放冷至37～39℃，待用；减压提取操作简单，方法可行，对抱茎苦荬菜进行减压提取可以明显提高有效成分中腺苷的收率，防止腺苷的降解，同时又不会对浸膏及有效成分中总黄酮的收率产生影响；
制备浸膏粉：在搅拌下往煎液中加入新氧化钙乳调节ph值至9.8～10.0，放置10～15小时，离心，将沉淀物悬浮于6～8倍量85～95%乙醇溶液中，以硫酸溶液调节ph值至3.3～3.5，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加氢氧化钠溶液调节ph值至6.8～7.0，过滤，滤液减压回收乙醇，并挥尽乙醇，60～62℃条件下浓缩至相对密度1.1～1.12的浸膏，然后低温干燥并粉碎得苦碟子浸膏粉，将苦碟子浸膏粉置于气流粉碎机中，在气流压力为750～850kpa、进料速度为160～200r/min的条件下进行超微粉碎，得苦碟子浸膏超微粉；将浸膏粉超微粉碎后制备软胶囊，不仅有效成分溶出度增加，而且颗粒流动性得到改善，充填胶囊装量稳定且生产效率高，处理后粉剂中的粘液质会大幅降低，处理起来相对容易，有利于减轻生产人员的劳动强度，同时乙醇可以回收再利用，降低了生产成本；
制备软胶囊：取422～425份大豆油、28～30份蜂蜡、5.5～5.6份span-80混匀，加热至68～70℃使蜂蜡完全熔融，搅拌冷却至33～35℃，加入80～110份苦碟子浸膏超微粉、0.2～0.21份四氮唑，搅拌均匀，抽真空消去气泡，备用；取明胶、甘油、水按照1:0.4～0.5:0.8～1.0的比例加入水浴式化胶罐，搅拌并熔融后保温1～1.5小时，抽真空消去气泡，过80～120目筛网，置于60～63℃胶桶保温，静置2～4小时；在18～26℃、相对湿度为40～45%的环境下用软胶囊压制机，填入上述物料，压制出软胶囊；在24～25℃、相对湿度25～30%的环境下干燥16～24小时，即得四氮唑软胶囊制剂；四氮唑软胶囊制剂处方合理、工艺可行，内容物为灰褐色黏稠胶体，气微，味苦，该剂型具有生物利用度高、毒副作用小、吸收迅速、稳定性好、便于服用等优点，软胶囊有效效用成分如四氮唑与苦碟子浸膏粉中的腺苷类、黄酮类、倍半萜内酯类、萜类与甾醇类等的溶出度较高，有利于机体的迅速吸收。
作为优选，制备浸膏粉步骤中，85～95%乙醇溶液中含有1.2～1.5%的正丁醇与0.3～0.4‰的4-苄基-2-噁唑酮，4-苄基-2-噁唑酮中含有6.2-6.4%的(r)4-苄基-2-噁唑酮；正丁醇与4-苄基-2-噁唑酮可以作用于使抱茎苦荬菜中的蛋白质四级结构的氢键蒂联，有效降解蛋白质四级结构，使抱茎苦荬菜中的蛋白质变性，进而使其聚集成蛋白质变性凝胶团，同时，特殊配比的(r)4-苄基-2-噁唑酮与(s)4-苄基-2-噁唑酮的协同作用可以作用于蛋白质变性凝胶团的空间结构的线性肽链间的连接点，从而阻止腺苷与黄酮类物质进入蛋白质变性凝胶团，在变性并分离蛋白质的同时可以降低腺苷与黄酮类物质被分离除去的概率，大大提高浸膏粉中腺苷、萜类、半萜类与黄酮类物质等活性物质的含量与纯度，提高浸膏粉的生物学功效。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1）四氮唑类化合物能有效的治疗尿酸生产亢进型的高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，应用四氮唑类化合物制剂治疗高尿酸血症、痛风病，具有降低血液中尿酸水平的作用，效果明显、毒性低、可长期给药；2）四氮唑软胶囊制剂处方合理、工艺可行，内容物为灰褐色黏稠胶体，气微，味苦，该剂型具有生物利用度高、毒副作用小、吸收迅速、稳定性好、便于服用等优点，软胶囊有效效用成分如四氮唑与苦碟子浸膏粉中的腺苷类、黄酮类、倍半萜内酯类、萜类与甾醇类等的溶出度较高，有利于机体的迅速吸收。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明方案作进一步说明：
实施例1：
四氮唑类化合物用于制备复合型口服软胶囊制剂的制备方法包括以下步骤：
1）取100g同一批次抱茎苦荬菜，加入12倍量水，在0.07mpa、85℃条件下煎煮45分钟，然后加入8倍量水在同等条件下煎煮45分钟，合并煎液，减压浓缩至150g，放冷至37℃，待用；2）在搅拌下往煎液中加入新氧化钙乳调节ph值至9.8，放置10小时，离心，将沉淀物悬浮于6倍量85%乙醇溶液中，以硫酸溶液调节ph值至3.3，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加氢氧化钠溶液调节ph值至6.8，过滤，滤液减压回收乙醇，并挥尽乙醇，60℃条件下浓缩至相对密度1.1的浸膏，然后低温干燥并粉碎得苦碟子浸膏粉，将苦碟子浸膏粉置于气流粉碎机中，在气流压力为850kpa、进料速度为200r/min的条件下进行超微粉碎，得苦碟子浸膏超微粉；3）取422份大豆油、28份蜂蜡、5.5份span-80混匀，加热至68℃使蜂蜡完全熔融，搅拌冷却至33℃，加入80份苦碟子浸膏超微粉、0.2份四氮唑，搅拌均匀，抽真空消去气泡，备用；取1000份明胶、400份甘油、800份水加入水浴式化胶罐，搅拌并熔融后保温1小时，抽真空消去气泡，过80目筛网，置于60℃胶桶保温，静置2小时；在18℃、相对湿度为40%的环境下用软胶囊压制机，填入上述物料，压制出软胶囊；在24℃、相对湿度25%的环境下干燥16小时，即得四氮唑软胶囊制剂。
实施例2：
四氮唑类化合物用于制备复合型口服软胶囊制剂，其制备方法具体包括以下步骤：
1）取100g同一批次抱茎苦荬菜，加入15倍量水，在0.08mpa、88℃条件下煎煮60分钟，然后加入10倍量水在同等条件下煎煮60分钟，合并煎液，减压浓缩至180g，放冷至39℃，待用；减压提取操作简单，方法可行，对苦碟子进行减压提取可以明显提高有效成分中腺苷的收率，防止腺苷的降解，同时又不会对浸膏及有效成分中总黄酮的收率产生影响；
2）制备浸膏粉：在搅拌下往煎液中加入新氧化钙乳调节ph值至10，放置15小时，离心，将沉淀物悬浮于8倍量95%乙醇溶液中，95%乙醇溶液中含有1.2%的正丁醇与0.4‰的4-苄基-2-噁唑酮，4-苄基-2-噁唑酮中含有6.2%的(r)4-苄基-2-噁唑酮，以硫酸溶液调节ph值至3.5，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加氢氧化钠溶液调节ph值至7.0，过滤，滤液减压回收乙醇，并挥尽乙醇，62℃条件下浓缩至相对密度为1.12的浸膏，然后低温干燥并粉碎得苦碟子浸膏粉，将苦碟子浸膏粉置于气流粉碎机中，在气流压力为750kpa、进料速度为160r/min的条件下进行超微粉碎，得苦碟子浸膏超微粉；将浸膏粉超微粉碎后制备软胶囊，不仅有效成分溶出度增加，而且颗粒流动性得到改善，充填胶囊装量稳定且生产效率高，处理后粉剂中的粘液质会大幅降低，处理起来相对容易，有利于减轻生产人员的劳动强度，同时乙醇可以回收再利用，降低了生产成本；
3）制备软胶囊：取425份大豆油、30份蜂蜡、5.6份span-80混匀，加热至70℃使蜂蜡完全熔融，搅拌冷却至35℃，加入110份苦碟子浸膏超微粉、0.21份四氮唑，搅拌均匀，抽真空消去气泡，备用；取1000份明胶、500份甘油、1000份水加入水浴式化胶罐，搅拌并熔融后保温1.5小时，抽真空消去气泡，过120目筛网，置于63℃胶桶保温，静置4小时；在26℃、相对湿度为45%的环境下用软胶囊压制机，填入上述物料，压制出软胶囊；在25℃、相对湿度30%的环境下干燥24小时，即得四氮唑软胶囊制剂；四氮唑软胶囊制剂处方合理、工艺可行，内容物为灰褐色黏稠胶体，气微，味苦，该剂型具有生物利用度高、毒副作用小、吸收迅速、稳定性好、便于服用等优点，软胶囊有效效用成分如四氮唑与苦碟子浸膏粉中的腺苷类、黄酮类、倍半萜内酯类、萜类与甾醇类等的溶出度较高，有利于机体的迅速吸收。
实施例3：
四氮唑类化合物用于制备复合型口服软胶囊制剂的制备方法包括：提取、制备浸膏粉、制备软胶囊，具体包括以下步骤：
提取：取100g同一批次抱茎苦荬菜，加入14倍量水，在0.075mpa、86℃条件下煎煮60分钟，然后加入10倍量水在同等条件下煎煮45分钟，合并煎液，减压浓缩至150g，放冷至38℃，待用；减压提取操作简单，方法可行，对苦碟子进行减压提取可以明显提高有效成分中腺苷的收率，防止腺苷的降解，同时又不会对浸膏及有效成分中总黄酮的收率产生影响；
制备浸膏粉：在搅拌下往煎液中加入新氧化钙乳调节ph值至10，放置10小时，离心，将沉淀物悬浮于6倍量90%乙醇溶液中，90%乙醇溶液中含有1.2%的正丁醇与0.3‰的4-苄基-2-噁唑酮，4-苄基-2-噁唑酮中含有6.4%的(r)4-苄基-2-噁唑酮，以硫酸溶液调节ph值至3.3，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加氢氧化钠溶液调节ph值至7，过滤，滤液减压回收乙醇，并挥尽乙醇，60℃条件下浓缩至相对密度1.1的浸膏，然后低温干燥并粉碎得苦碟子浸膏粉，将苦碟子浸膏粉置于气流粉碎机中，在气流压力为800kpa、进料速度为180r/min的条件下进行超微粉碎，得苦碟子浸膏超微粉；将浸膏粉超微粉碎后制备软胶囊，不仅有效成分溶出度增加，而且颗粒流动性得到改善，充填胶囊装量稳定且生产效率高，处理后粉剂中的粘液质会大幅降低，处理起来相对容易，有利于减轻生产人员的劳动强度，同时乙醇可以回收再利用，降低了生产成本；
制备软胶囊：取425份大豆油、30份蜂蜡、5.5份span-80混匀，加热至68℃使蜂蜡完全熔融，搅拌冷却至34℃，加入100份苦碟子浸膏超微粉、0.2份四氮唑，搅拌均匀，抽真空消去气泡，备用；取340份羟丙基纤维素、660份明胶、500份甘油和1000份水加入水浴式化胶罐，搅拌并熔融后保温1小时，抽真空消去气泡，过100目筛网，置于62℃胶桶保温，静置3小时；在20℃、相对湿度为40%的环境下用软胶囊压制机，填入上述物料，压制出软胶囊；在24℃、相对湿度25%的环境下干燥20小时，即得四氮唑软胶囊制剂；四氮唑软胶囊制剂处方合理、工艺可行，内容物为灰褐色黏稠胶体，气微，味苦，该剂型具有生物利用度高、毒副作用小、吸收迅速、稳定性好、便于服用等优点，软胶囊有效效用成分如四氮唑与苦碟子浸膏粉中的腺苷类、黄酮类、倍半萜内酯类、萜类与甾醇类等的溶出度较高，有利于机体的迅速吸收。
制备软胶囊步骤中，每500份甘油中含有2.8份的油酸甲脂，每1000份水中含有1.7份的甘油醛，甘油醛中含有17.5%的l-(-)-甘油醛；明胶中的α链、β链和γ链可以在甘油醛的催化作用下迅速交联，能够使较长的明胶链段间形成共价交联，从而可以有效提高明胶的黏度、凝固点和胶冻强度，提高胶囊的稳定性，延长胶囊的保存期限；交联后的明胶为胶原蛋白团，进入机体后会迅速被胃酸变性，明胶经胃蛋白酶分解为蛋白胨，进一步分解为小肽、氨基酸被机体吸收利用；另一方面，部分油酸甲脂可以发生水解反应，生成油酸，油酸可以抢占体系中的氧化剂并与之反应，从而降低了苦碟子浸膏粉中有效成分如倍半萜内酯类、半萜类、三萜类等的氧化几率，保存苦碟子浸膏粉的抗痛风功效；甘油醛中特殊配比的l-(-)-甘油醛与d-(-)-甘油醛可以发生协同作用，该协同作用可以有效调和羟丙基纤维素与明胶之间的相互作用，填补二者之间的“缝隙”，强化胶囊胶衣的机械强度与致密度，不仅保护了胶囊内容物免受氧化降解，而且还可以大大延长胶囊的保存期限，同时又不影响胶囊进入机体之后的内容物溶出度，从各方面综合提高胶囊的品质。
通过模拟胃环境测定实施例1、2、3中的软胶囊制剂的体外溶出度，测定四氮唑类溶出度与苦碟子制剂的相对溶出度数据如表1所示。
表1.模拟胃环境下实施例1-3中软胶囊制剂的体外溶出度
实施例4：
四氮唑类化合物制剂对小鼠高尿酸血症模型的影响：
1.动物分组及给药剂量：将体重20-25g小鼠60只，随机分为6组，每组10只，即空白对照组、模型组、药物对照组（别嘌醇）、抗痛风注射液低、中、高剂量组。各组灌胃给药，正常组及模型组灌胃等容量的生理盐水0.2ml，药物对照组别嘌醇1.875g/ml，药物组分别按质量比4.6875%、9.375%、18.75%，每天灌胃一次，均为0.2ml，连续5天。
2.造模方法：参照文献后采用其相关方法，至第5天，末次灌胃完成后，经1小时给小鼠进行腹腔注射，注射完成后再经1小时后对小鼠进行眼珠取血。除空白组外，其余各组小鼠均用尿酸进行腹腔注射（500mg/kg），诱导痛风模型。空白组注射等容积的生理盐水。
3.标本收集：末次小鼠给药1小时后，除了空白组外，其余各个小组动物腹腔注射0.0625g/ml尿酸造成了小鼠急性高尿酸血症。注射1小时后，各个分组动物摘取眼球取血，血液置5ml生化采血管中（促凝）备用。
4.测定方法：将血液置于离心机中以3000r/min离心5分钟，取上清液加二号试剂2.0ml混匀，10分钟后，3000r/min，离心5分钟。取上清液，加三号，四号试剂各0.5ml，混合均匀，10分钟之后以波长690nm、1cm光径，空白管调零，测定各个管的吸光度值并计算血液尿酸值。
5.结果：一种四氮唑类化合物制剂口服给药对小鼠，尿酸所致高尿酸血症的影响结果见表2，由表结果可知，连续口服5天给药，高剂量组对小鼠高尿酸血症的抑制率为75.5%，其小鼠尿酸抑制率高于阳性对照组，其抗尿酸活性好于现在的临床用药别嘌醇。
表2.j4小鼠血尿酸的影响（`x±s）
本发明操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。