本发明涉及药物技术领域，具体来说是一种用于防治肺动脉高压的黄芪甲苷类及其应用。
背景技术：
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，pah)是以肺血管阻力持续增加为特征的病理生理综合征，其发病机制复杂，目前尚未明确。临床表现为右心室后负荷增加，活动耐力下降，甚至因右心室衰竭而死亡。
血管壁一般由含胶原纤维和弹性纤维的外膜、含平滑肌细胞中膜和含内皮细胞的内膜构成。肺血管重构是肺动脉高压重要的病理生理特征之一，表现为各级肺动脉血管壁三层都有增厚，其主要特征是血管壁中膜的纤维细胞，平滑肌细胞和血管壁内膜内皮细胞的肥大和增殖，以及细胞外间质成分增多，而血管壁增厚，管腔狭窄增加了血管阻力，进而导致肺动脉压升高。因而改善血管重构是降低肺动脉压的重要环节。肺动脉高压发病机制复杂，血管活性物质失衡是目前研究较多的肺动脉高压机制之一。血管收缩和舒张主要有血管收缩因子和舒张因子共同调节，前者有et-1、txa2等，后者含no、pgi2等。这些血管活性物质的生成大多与内皮相关，当内皮功能遭到破坏后导致血管活性物质的异常，这将引起肺血管从加剧收缩到血管壁发生病变的改变。另外no/et-1也是临床诊断和治疗肺心病、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压等常用的指标。
迄今为止，治疗肺动脉高压的方法主要有肺移植，去除长期抗原刺激，和药物治疗。其中肺移植是终末肺阶段唯一有效的治疗方法，但由于缺乏适当的供体及免疫排斥反应，其开展受到很大的限制。而在药物治疗方面，糖皮质激素可以减轻炎症反应、抑制免疫过程，对以肺泡炎症为主的肺动脉高压有着一定的帮助；但是对弥漫性肺动脉高压病人疗效甚差，且长期使用糖皮质激素副作用太大。中药理肺化纤方等还处于初步发展阶段。吡啡尼酮是目前新的一种对抗纤维化治疗效果比较好的口服药物，但因其价格不菲，临床应用受限。
黄芪是豆科植物蒙古黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜荚黄芪a.membranaceus(fisch.)bge的干燥根，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之功效。
黄芪甲苷是一种从中药黄芪中提取的有效成分，iupac命名17-[5-(1-hydroxyl-1-methyl-ethyl)-2methyl-tetrahydro-furan-2-yl]-4,4,13,14-tetramethyl-tetradecahydro-cyclopropa[9,10]cyclopenta[a]phenanthren-16-ol-3-β-d-aracopyranosyl-6-β-d-glucoside，英文名称astragalosideiv，分子式c41h68o14，分子量784.97；cas号84687-43-4，物理性质：白色至淡黄色粉末。熔点295-296℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，难溶于氯仿、乙酸乙酯等弱极性有机溶剂。
黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，近几年，国内外对黄芪甲苷的研究越来越多，报道显示，其具有广泛的药理活性，主要具有调节免疫、缺血保护、心脏保护、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等作用。迄今为止，未见黄芪甲苷作为治疗肺动脉高压的应用。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供黄芪甲苷在制备预防和/或治疗肺动脉高压疾病药物中的用途，黄芪甲苷通过舒张血管、降低肺动脉高压右心室肥厚指数、平均肺动脉压、升高血浆中no含量、降低血浆et-1含量及改善肺动脉高压组织病理结构，具有防治肺动脉高压的新用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种黄芪甲苷(ⅰ)或其药学上可接受盐或含有它们中任何一种药物组合物在制备药物中的应用。
进一步的，黄芪甲苷或其药学上可接受盐用于预防或/和治疗肺动脉高压疾病药物中的应用。
进一步的，所述黄芪甲苷在制备预防和/或治疗肺动脉高压疾病药物中时，对pe、kcl预收缩血管环张力的舒张作用浓度为0.2～125mg/l。
进一步的，所述黄芪甲苷在用于治疗sd大鼠肺动脉高压时，其使用剂量范围是5～15mg/kg。
进一步的，所述黄芪甲苷在制备降低肺动脉高压大鼠右心室肥厚指数、平均肺动脉压药物中的用途。
进一步的，所述黄芪甲苷在制备升高血浆中no含量、降低血浆et-1含量药物中的用途。
进一步的，所述黄芪甲苷在制备影响大鼠肺动脉高压组织病理结构药物中的用途。
本发明的有益技术效果：黄芪甲苷是从植物黄芪中提取的黄芪皂苷类物质，现代药理研究表明黄芪甲苷主要具有调节免疫、缺血保护、心脏保护、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等作用，临床用于治疗病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎；可用于预防或/和治疗肺动脉高压疾病药物，也可用于制备降低肺动脉高压大鼠右心室肥厚指数、平均肺动脉压药物，可用于制备升高血浆中no含量、降低血浆et-1含量药物和制备影响大鼠肺动脉高压组织病理结构药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1黄芪甲苷(ⅰ)的化学结构
图2为黄芪甲苷对离体肺动脉血管环张力的影响(a：静息状态，b：pe预收缩，c：kcl预收缩)；
图3为黄芪甲苷治疗21天对大鼠肺组织病理形态变化的影响(he染色，400×)；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实验例1黄芪甲苷对pe、kcl预收缩离体肺动脉血管环的影响
(1)实验材料：spf级雄性wistar大鼠购自中山大学实验动物中心，盐酸去氧肾上腺素注射(上海禾丰制药有限公司)、氯化钾(天津市大茂化学试剂厂)四腔器官浴槽系统sqg4(北京中诺远东科技有限公司)、黄芪甲苷(中山大学药学院)。
(2)实验方法：健康雄性wistar大鼠，体重300±20g，用10％水合氯醛麻醉后，迅速打开胸腔，分离心肺食管，分离出肺动脉及其分支，置于预先通以95％o2+5％co2混合气体的krebs-henseleit(k-h)液的平皿中立即清除血管内血污，去除血管周围多余的结缔及脂肪组织，将肺动脉分支剪成3mm-4mm的动脉环。将其穿入两个三角钢丝钩上，并悬挂于盛有预先通以95％o2+5％co2混合气体的k-h液浴槽中，上端钢丝钩于张力换能器相连，下端用玻璃钩固定，浴槽中持续通入混合小气泡，并保持在37℃的恒温，张力换能器连于多道生理记录仪。动脉环的初始张力为0.5g，将k-h液预温到37℃，每15min更换浴槽内的k-h液直至平衡。累积浓度黄芪甲苷溶液对基础状态的血管环的作用(基础组)：实验组(n＝8)用累积加药法，每10min加黄芪甲苷溶液1次，使浴槽中黄芪甲苷溶液终浓度为0.2、1、5、25、125(mg/l)，观察黄芪甲苷溶液对血管环的作用；对照组(n＝8)，累积加入溶媒dmso，以代替黄芪甲苷溶液。以pe或kcl诱发最大收缩幅度为100％，以加入药物后的血管张力幅度与pe或kcl诱发最大收缩幅度之间的比率反映血管张力的变化进行统计分析。
(3)实验结果：详见说明书附图2。累积浓度黄芪甲苷对静息状态血管环张力无显著影响；累积浓度黄芪甲苷对pe预收缩血管环张力有一定的舒张作用与对照组比较，有统计学差异。累积浓度黄芪甲苷对kcl预收缩血管环张力有一定的舒张作用，但与对照组比较，无统计学差异。
实验例2黄芪甲苷对野百合碱致肺动脉高压模型大鼠的影响
野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型是yuzohayashi在1967年建立的，目前广泛应用于肺循环血流动力学改变及药物疗效的评价，是比较可行和理想的肺动脉高压模型。
(1)实验材料
实验动物：spf级wistar大鼠48只，10周龄，体重200～230g，雄性，购自于中山大学实验动物中心(许可证号：syxk(粤)2011-0029)，环境温度:20～25℃，湿度50～70％，自由摄食饮水。
野百合碱(广州市齐云生物科技有限公司)、大鼠no试剂盒(南京建成生物工程研究所)、大鼠et-1elisa试剂盒(武汉华美)、黄芪甲苷(中山大学药学院)。
(2)实验方法
动物分组：spf级wistar大鼠48只，随机分为4组，分别是正常对照组，模型组，黄芪甲苷低、高剂量组(5、15mg/kg)，每组12只。
模型制备：除正常对照组外，其他各组大鼠一次性腹腔注射2％野百合碱水溶液60mg/kg进行造模。
给药方案：正常对照组腹腔注射同等量溶媒，黄芪甲苷低(5mg/kg)、黄芪甲苷高剂量组(15mg/kg)给予相应受试药物。造模后次日开始给药，每天给药1次，连续给药21天。末次给药1h后再测相关指标。
检测指标：每天观察各组大鼠一般状态、每周称量体重，给药第21天为实验终点，末次给药1h后测定大鼠肺动脉压力(mpap)，测定完毕后取大鼠腹腔静脉血置于含有edta的抗凝采血管中，3000rpm4℃离心10min，吸取上清测定no、et-1含量，取血后剪开颈胸部皮肤，暴露气管，迅速解剖胸腔，暴露心、肺，用止血钳钳住气管，剪开后一并取出心脏、胸腺、肺，取部分肺组织多聚甲醛固定，用生理盐水洗净心脏血液，将心脏rv与lv+s分离，然后用滤纸吸去多余的水分，称取rv和lv+s的重量，并以rv/(lv+s)比值作为rvhi(右心肥厚指数)。肺组织固定24h后做he染色。
(3)实验结果
1)大鼠一般状态及体重
与正常对照组比较，造模各组动物活动减少，毛发欠光滑，其它外观体征、粪便性状等未见明显差异。与模型对照组比较，黄芪甲苷组及动物外观体征、行为活动、粪便性状等未见明显差异。由表1可见，与正常对照组比较,造模组动物体重略见减轻，但未见统计学差异(p>0.05)。与模型组比较,黄芪甲苷组大鼠体重未见统计学差异(p>0.05)。
表1.黄芪提取物对肺动脉高压大鼠体重的影响(g，means±sd，n＝12)
与模型对照组比较，*为p<0.05，**为p<0.01。
2)黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠mpap和rvhi的影响
与正常对照组比较，模型组大鼠平均肺动脉压显著升高(p<0.01)，提示腹腔注射野百合碱溶液可导致大鼠肺动脉压升高。与模型组比较，黄芪甲苷高剂量组可降低大鼠平均肺动脉压，有统计学差异(p<0.05)。与正常对照组比较，模型组大鼠右心室肥厚指数显著增加(p＜0.01)，提示腹腔注射野百合碱造模3周可导致大鼠右心室肥厚指数明显增加。与模型组比较，黄芪甲苷高剂量组右心室肥厚指数均下降(p<0.05)。见表2：
表2黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠mpap和rvhi的影响(means±sd，n＝12)
与模型对照组比较，*为p<0.05，**为p<0.01。
3)黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠血浆no、et-1含量的影响
与正常对照组比较，模型组大鼠no含量显著下降(p＜0.01)，说明腹腔注射野百合碱溶液可导致大鼠血浆no含量明显下降。与模型组比较，黄芪甲苷高剂量组大鼠no含量升高有统计学差异(p＜0.05)；与正常对照组比较，模型组大鼠血浆et-1含量显著增加(p＜0.05)，说明腹腔注射野百合碱溶液可导致大鼠血浆et-1水平明显升高。与模型组比较，黄芪甲苷低、高剂量组可降低肺动脉高压模型大鼠血浆et-1水平(p＜0.05)；
表3黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠血浆no、et-1含量的影响(means±sd，n＝12)
与模型对照组比较，*为p<0.05，**为p<0.01。
4)黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠肺组织he染色的影响
he染色结果显示：正常组大鼠肺组织切片he染色光镜下可见各级肺动脉管壁结构清楚，肺小动脉周围和肺间质均无明显炎症细胞浸润；模型组大鼠组织切片肺小动脉壁明显增厚，肺泡间隔边宽，肺泡间隔纤维组织增生，肺泡内可见大量巨噬细胞浸润、淋巴细胞浸润；黄芪甲苷低、高剂量组肺小动脉管壁增厚程度有所减轻，肺小动脉管壁有所变薄，血管炎症细胞浸润减轻。见说明书附图3。
表4黄芪甲苷对肺动脉高压大鼠肺小动脉中膜厚度百分比(wt％)影响(means±sd，
n＝12)
与模型对照组比较，*为p<0.05，**为p<0.01。
与正常对照组相比，模型组大鼠wt％显著增加,差异有统计学意义(p＜0.01)，与模型组比较，黄芪甲苷低、高剂量组可降低肺动脉高压模型大鼠wt％(p＜0.05或p＜0.01)，提示该药物干预能缓解肺小动脉重构。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。
最后所应说明的是：以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。