本发明具体涉及一种含小金提取物的凝胶组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：小金丸源于清代王洪绪《外科证治全生集》，由麝香、制草乌、木鳖子、枫香脂、地龙、五灵脂、乳香、没药、当归、京墨共10味药组成，功效散结消肿、化瘀止痛，主要用于治疗痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖等证，是目前临床治疗乳腺疾病的首选中成药。综合文献资料发现：小金丸及其组成药味均对肿瘤细胞有不同程度的增殖抑制作用，其抗肿瘤成分主要集中在萜类、生物碱和多糖，这些成分可诱导肿瘤细胞凋亡，调节mapk通路、抑制相关炎症因子的表达和肿瘤微血管密度的增加。现代药理研究的发展进一步拓宽了小金丸的适应症范围，目前临床上小金丸常用于甲状腺瘤、甲状腺囊肿、多发性神经纤维瘤、淋巴肉瘤、脂肪瘤、骨肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、胸腺腹腔炎性包块和脓肿、带状疱疹、聚合型痤疮、乳房纤维瘤、肠结核、骨与关节结核等疾病的早期，证属寒湿凝聚、痰淤互结者。以上疾病通常表现出肿硬作痛的病理特征，局部常出现肿、痛的炎性表现。西医常使用镇痛抗炎药来缓解患者不适，再根据具体病症辅以免疫调节剂、激素类药物或抗癌药，带来一系列不良反应，严重降低患者生活质量。中医药在治疗此类疾病方面疗效显著，中医认为此类疾病多由痰气凝滞所致，治疗宜温经散寒，化痰散结。小金丸散结消肿，化瘀止痛，标本兼治。然而小金丸采用原生药材打粉入药，给药方式为口服，尚不能较快在相应病灶发挥抗炎镇痛作用，达不到快速缓解症状的治疗效果。有必要提供小金丸处方新的制剂形式，改善给药方式。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供了一种含小金提取物的凝胶组合物。本发明的小金凝胶组合物，由下述重量配比的原辅料制成：小金提取物20～50％、黏合剂1～12％、保湿剂10～45％、填充剂1％～15％，渗透促进剂0.1％～7％、ph调节剂0.1～2.8％。进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备成的：小金提取物25～45％、黏合剂1～12％、保湿剂12～45％、填充剂1％～8％，渗透促进剂0.1％～5％、ph调节剂0.2～2.8％。进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备成的：小金提取物30～40％、黏合剂1.5～12％、保湿剂15～45％、填充剂2％～6％，渗透促进剂0.1％～4.5％、ph调节剂0.3～2.8％。进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备成的：小金提取物39.3％、黏合剂11.85％、保湿剂44.9％、填充剂3.4％，渗透促进剂0.22％、ph调节剂0.33％。其中，所述小金提取物是指下述配比药材的提取物：麝香20～40份、制草乌130～170份、木鳖子130～170份、枫香脂130～170份、地龙130～170份、五灵脂130～170份、乳香65～85份、没药65～85份、当归65～85份、京墨8～16份；优选地，所述小金提取物是指下述配比药材的提取物：麝香30份、制草乌150份、木鳖子150份、枫香脂150份、地龙150份、五灵脂150份、乳香75份、没药75份、当归75份、京墨12份；优选地，所述小金提取物是乙醇提取物，优选地，提取方法为：将前述重量配比的药材用30％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:10，浸提时间为2h。小金提取物提取方式为：称取处方量的小金药粉，以30％～50％乙醇为提取溶剂，料液比为1：10～1:15，浸提2～4小时，浓缩得相对浓度为1.33的浸膏，即得。其中，所述黏合剂包括明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合物。进一步地，所述黏合剂为明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠的组合物，依次比例为1:2:4～3:4:6。其中，所述保湿剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或几种的组合物。进一步地，所述保湿剂为甘油和聚乙二醇的组合物，比例为3:1～2:1.其中，所述填充剂包括微粉硅胶、氧化锌、高岭土或二氧化钛中的一种或几种的组合物。进一步地，所述填充剂为微粉硅胶。其中，所述渗透促进剂包括氮酮、二甲基亚砜、尿素中的一种或几种的组合物。进一步地，所述渗透促进剂为氮酮。其中，所述ph调节剂包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种或几种的组合物。进一步地，所述ph调节剂为酒石酸。除上述成分外，本发明凝胶组合物还可以含有一种或多种其他添加剂，如表面活性剂等，表面活性剂包括硬脂酸、十二烷基硫酸钠等。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以由任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本发明还提供了一种由上述的小金凝胶组合物制备而成的小金凝胶贴膏。本发明还提供了上述凝胶组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：1)油相制备：取配方量的黏合剂、保湿剂和渗透促进剂，混合均匀，即得。2)水相制备：取配方量的小金提取物、填充剂、ph调节剂和水，混合均匀，即得。3)凝胶组合物制备：混合油相与水相，搅拌至粘稠状膏体，即得。其中，油相与水相的混合方式为水相加入油相中。本发明还提供了上述小金凝胶贴膏的制备方法，它包括如下步骤：将凝胶组合物均匀涂布在无纺布上，45℃低温干燥2.5小时，取出，恢复至常温后，切割成10*10cm正方体，盖上盖衬，即得。本发明还提供了上述凝胶组合物在制备治疗乳腺增生、乳腺癌的药物中的用途。本发明还提供了上述凝胶组合物在制备治疗甲状腺结节、甲状腺癌的药物中的用途。本发明还提供了上述小金凝胶贴膏在制备治疗乳腺增生、乳腺癌的药物中的用途。本发明还提供了上述小金凝胶贴膏在制备治疗甲状腺结节、甲状腺癌的药物中的用途。本发明提供的小金提取物凝胶组合物，经皮给药起效快，可在病灶局部快速发挥抗炎镇痛作用，且载药量大、透皮效果好、对皮肤无刺激。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明实施例中的小金药粉中，包含麝香30g、制草乌150g、木鳖子150g、枫香脂150g、地龙150g、五灵脂150g、乳香75g、没药75g、当归75g、京墨12g。实施例1本发明小金提取物凝胶组合物的制备1、小金提取物制备将干燥的小金药粉用30％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:10，浸提时间为2h，将提取液浓缩制得相对浓度为1.33的浸膏，即得。2、称取原辅料3、制备凝胶组合物1)制备油相：将甘油、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、氮酮置于于敞开容器中搅拌分散均匀，即得。2)制备水相：将小金提取物、酒石酸、微粉硅胶、水混合，搅拌均匀，即得。3)制备凝胶组合物：将水相缓慢加入到油相中，并快速搅拌，直到形成有一定内聚力的粘稠状胶体，即得。实施例2本发明小金提取物凝胶组合物的制备1、小金提取物制备将干燥的小金药粉用40％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:12，浸提时间为3h，将提取液浓缩制得相对浓度为1.33的浸膏，即得。2、称取原辅料3、制备凝胶组合物1)制备油相：将甘油、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、氮酮置于于敞开容器中搅拌分散均匀，即得。2)制备水相：将小金提取物、酒石酸、微粉硅胶、水混合，搅拌均匀，即得。3)制备凝胶组合物：将水相缓慢加入到油相中，并快速搅拌，直到形成有一定内聚力的粘稠状胶体，即得。实施例3本发明小金提取物凝胶组合物的制备1、小金提取物制备将干燥的小金药粉用50％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:15，浸提时间为4h，将提取液浓缩制得相对浓度为1.33的浸膏，即得。2、称取原辅料3、制备凝胶组合物1)制备油相：将甘油、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、氮酮置于于敞开容器中搅拌分散均匀，即得。2)制备水相：将小金提取物、酒石酸、微粉硅胶、水混合，搅拌均匀，即得。3)制备凝胶组合物：将水相缓慢加入到油相中，并快速搅拌，直到形成有一定内聚力的粘稠状胶体，即得。实施例4本发明小金提取物凝胶组合物的制备1、小金提取物制备将干燥的小金药粉用40％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:13，浸提时间为4h，将提取液浓缩制得相对浓度为1.33的浸膏，即得。2、称取原辅料3、制备凝胶组合物1)制备油相：将甘油、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、氮酮置于于敞开容器中搅拌分散均匀，即得。2)制备水相：将小金提取物、酒石酸、微粉硅胶、水混合，搅拌均匀，即得。3)制备凝胶组合物：将水相缓慢加入到油相中，并快速搅拌，直到形成有一定内聚力的粘稠状胶体，即得。实施例5本发明小金提取物凝胶组合物的制备1、小金提取物制备将干燥的小金药粉用30％的乙醇水溶液作为溶剂进行浸提，料液比为1:14，浸提时间为4h，将提取液浓缩制得相对浓度为1.33的浸膏，即得。2、称取原辅料3、制备凝胶组合物1)制备油相：将甘油、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、氮酮置于于敞开容器中搅拌分散均匀，即得。2)制备水相：将小金提取物、酒石酸、微粉硅胶、水混合，搅拌均匀，即得。3)制备凝胶组合物：将水相缓慢加入到油相中，并快速搅拌，直到形成有一定内聚力的粘稠状胶体，即得。实施例6利用本发明凝胶组合物制备凝胶贴膏将实施例1制得的凝胶组合物均匀涂布在无纺布上，45℃低温干燥2.5小时，取出，恢复至常温后，切割成10*10cm正方体，盖上盖衬，即得。下面通过试验例验证本发明的临床疗效：试验例1本发明治疗甲状腺结节临床疗效验证试验1、试验对象收集门诊收治的甲状腺结节患者120例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。其中治疗组男性患者15例，女性患者45例，病程8个月～2年，年龄15～40岁；对照组男性患者17例，女性患者43例，病程10个月～2年，年龄14～42岁。两组性别、病程、年龄等资料无显著性差异，具有可比性。患者纳入标准:年龄18～45岁，符合甲状腺结节诊断标准，依从性好，自愿参加本研究，签署知情同意书，甲状腺功能正常。排除标准：对临床查体和(或)实验室和(或)其他检查提示结节有恶变可能，建议进行甲状腺结节切除术及相关后续治疗；对药物过敏；甲状腺功能亢进或减退；有严重心、肝、肾疾病；妊娠、哺乳期；糖尿病。2、给药方法治疗组和对照组除进行甲状腺结节常规治疗外，分别进行如下处理：治疗组：治疗组颈部甲状腺处外贴本发明实施例6制备的小金提取物凝胶贴膏，每日早晚各一次。疗程一个月。对照组：对照组颈部甲状腺处外贴不含小金提取物的空白凝胶贴膏，每日早晚各一次。疗程一个月。3、疗效标准痊愈：结节不能触及，b超显示结节最大直径小于0.3cm，临床症状完全消失；显效：b超显示结节最大直径缩小大于60％，临床症状明显好转；有效：b超显示结节最大直径缩小大于30％，临床症状有所好转；无效：b超显示结节最大直径缩小小于30％，临床症状无明显好转。4、治疗结果治疗结果见表1。表1小金凝胶贴膏治疗甲状腺结节治疗组与对照组疗效比较实验结果说明：治疗组总有效率为90％，而对照组总有效率仅为60％，且治疗组痊愈人数基本为对照组的3倍，说明本发明的小金凝胶组合物可用于治疗甲状腺结节，且疗效明显。试验例2本发明治疗乳腺增生临床疗效验证试验1、试验对象选取乳腺增生患者200例，年龄25～50岁，病程9个月～8年。随机分为两组，每组100人，分别为试验组和对照组。诊断标准：乳房胀痛、刺痛、钝痛、放射痛等症状，有确切的体征包括乳房可触及及增生的块状腺体，触及颗粒或条索状增生的腺体组织，甚至有形成结节的腺体组织，并有一定影像学依据。2、给药方法治疗组：在进行乳腺增生常规治疗的同时，治疗组患处外贴实施例6制备的小金提取物凝胶贴膏，每日早晚各一次。一个疗程一个月，连续治疗5个疗程。对照组：在进行乳腺增生常规治疗的同时，对照组患处外贴不含小金提取物的空白凝胶贴膏，每日早晚各一次。一个疗程一个月，连续治疗5个疗程。3、疗效评价标准治愈：不能触及增生的腺体肿块或结节消失，三个月内无痛乳现象，停药三个月后无复发现象。显效：增生的腺体肿块或结节直径缩小大于50％，乳痛症状减轻。有效：增生的腺体肿块或结节直径缩小小于50％，乳痛症状减轻。无效：仍有乳痛症状表现，触及增生的乳腺肿块无缩小，甚至增大或变硬。4、治疗结果治疗结果如表2所示。表2小金凝胶贴膏治疗乳腺增生治疗组与对照组疗效比较实验结果说明：治疗组总有效率为86％，而对照组总有效率仅为70％，且治疗组痊愈人数基本为对照组的6倍，说明本发明的小金凝胶组合物可用于治疗乳腺增生，且疗效明显。试验例3本发明辅助治疗乳腺癌和甲状腺癌临床疗效验证试验1、试验对象选取乳腺癌患者200例，年龄45～60岁，病程9个月～2年。随机分为两组，每组100人，分别为试验组和对照组。选取甲状腺癌患者200例，年龄38～55岁，病程5个月～1年。随机分为两组，每组100人，分别为试验组和对照组。2、给药方法治疗组：在进行相应癌症常规治疗的同时，治疗组患处外贴实施例6制备的小金提取物凝胶贴膏，每日早晚各一次。一个疗程一个月，连续治疗2个疗程。对照组：在进行相应癌症常规治疗的同时，对照组患处外贴不含小金提取物的空白凝胶贴膏，每日早晚各一次。一个疗程一个月，连续治疗2个疗程。3、治疗效果以疼痛是否减轻为依据，治疗结果如表3所示。表3小金凝胶贴膏辅助治疗乳腺癌与甲状腺癌治疗组与对照组疗效比较实验结果说明：在本发明小金凝胶组合物的辅助作用下，治疗组治疗乳腺癌的有效率为44％，治疗甲状腺癌的有效率为56％；而对照组没有本发明小金凝胶组合物的辅助，治疗乳腺癌的有效率仅为21％，治疗甲状腺癌的有效率仅为23％。治疗组的有效率基本为对照组的2倍，说明本发明的小金凝胶组合物可用于乳腺癌和甲状腺癌的辅助治疗。试验例4本发明体外用药快速抗炎镇痛疗效验证实验1、抗炎疗效验证实验方法取正常icr小鼠，体重25～28g，雄性。随机分为3组，每组10只小鼠。空白小鼠耳朵两面贴上大小相等的不含药凝胶贴膏基质，小金凝胶贴膏组小鼠耳朵两面贴上大小相等的小金提取物凝胶贴膏(实施例6制备的)，小金丸组小鼠口服换算成同等剂量的小金丸混悬液。用药1小时后，祛除贴膏，用50μl二甲苯涂于小鼠左前耳前后两面，在致炎1h后处死小鼠，沿耳廓基线剪下左右两耳，用打孔器(直径9mm)分别在同一部位取下圆耳片，电子天平称量，以小鼠左右耳壳重量之差值作为耳壳肿胀度，计算肿胀百分率。肿胀百分率＝(左耳壳重-右耳壳重)/右耳壳重*100％2、抗炎疗效验证实验结果实验结果见表4。表4小金凝胶贴膏及小金丸对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(mean±s)组别动物数(只)肿胀率(％)空白组10186.74±49.09小金丸组10140.37±45.39*小金凝胶贴膏组10119.74±36.78**实验结果表明，小金丸组小鼠的二甲苯所致耳肿胀率明显低于空白组，小金凝胶贴膏组小鼠的二甲苯所致耳肿胀率明显低于空白组和小金丸组，说明小金丸和本发明小金凝胶组合物均能减轻小鼠二甲苯所致耳肿胀，但本发明小金凝胶组合物减轻小鼠二甲苯所致耳肿胀较小金丸效率更高，即：本发明的小金提取物凝胶组合物，经皮给药起效快，可在病灶局部快速发挥抗炎作用。3、镇痛疗效验证实验方法取icr小鼠，体重17～21g左右，雌雄各半。随机分为3组，每组20只。小鼠腹腔面均作脱毛处理。空白组贴上大小一定的不含小金提取物的凝胶贴膏基质，小金凝胶贴膏组贴上大小一定的含小金提取物凝胶贴膏，小金丸组小鼠灌胃换算成相等剂量的小金丸混悬液。用药30min后，各给药组祛除外贴膏药。各组小鼠腹腔注射0.5％乙酸0.2ml/只，观察注射乙酸后15min内各组小鼠出现的扭体反应动物数和扭体反应次数。4、镇痛疗效验证实验结果实验结果见表5。表5小金凝胶贴膏及小金丸对乙酸所致小鼠疼痛反应的影响(mean±s)组别动物数(只)无扭体反应动物数15min内扭体反应次数空白组10045.3±8.9小金丸组10438.4±3.5*小金凝胶贴膏组10924.3±14.4**实验结果表明，小金丸组和小金凝胶贴膏组无扭体反应动物数明显高于空白组，15min内扭体反应次数明显低于空白组，说明小金丸和本发明小金凝胶组合物均对小鼠乙酸刺激导致疼痛反应有抑制作用；小金凝胶贴膏组无扭体反应动物数明显高于小金丸组，15min内扭体反应次数明显低于小金丸组，说明本发明小金凝胶组合物能更快抑制小鼠乙酸刺激导致疼痛反应，即：本发明的小金提取物凝胶组合物，经皮给药起效快，可在病灶局部快速发挥镇痛作用。上述实验说明，本发明提供的小金提取物凝胶组合物，经皮给药起效快，可在病灶局部快速发挥抗炎镇痛作用。综上，本发明的小金提取物凝胶组合物能有效治疗甲状腺结节、乳腺增生，还可用于乳腺癌和甲状腺癌的辅助治疗，且辅助效果明显。本发明的小金提取物凝胶组合物，经皮给药起效快，可在病灶局部快速发挥抗炎镇痛作用。当前第1页12