本发明涉及一种中药药对的新用途，具体涉及金铃子和玄胡构成的药对在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用。
背景技术：
金铃子散方出自金元四大家之一“寒凉派”代表刘完素的《素问·病机气宜保命集》，文中记载：“诸心痛者，皆少阴经气上冲也，有热厥心痛者，身热足寒……当灸太溪及昆仑；灸毕服金铃子散”“治热厥心痛，或发或止，久不愈者，当用金铃子散。金铃子，玄胡各一两，上为细末，每服三钱，酒调下。”金铃子散由份数相同的延胡索、川楝子(又名金铃子)两味中药组成，能够疏肝泻热、活血止痛。用于肝郁化火、肝气郁结、脾胃气滞、肝胃不和等引起的胸、脘、腹、胁痛以及疝气、经期腹痛等痛症。《本草逢原》文中有：“以金铃子降火逆，元胡索散结血，功胜失笑散，而无腥秽伤中之患。”李时珍也曾高度评价该方：“用之中的，妙不可言，方虽小制，配合存神，却有取效之功，勿以淡而忽之。”川楝子苦寒，有小毒，泄气分之热，理气止痛；延胡索气味辛温，无毒，行血气之滞。二药相配，一寒一温，一气一血，合用后能使气行血畅，疼痛自止。金铃子散其历史悠久，组方精简，疗效确切，在临床上广泛用于肠胃、肝胆、妇科疾病中。
金铃子散方中川楝子和延胡索（玄胡）均具有行气止痛的功效。气滞血瘀，不通则痛，通过促进血行、消散瘀血可达到缓解疼痛，消除焦虑的目的。有研究针对金铃子散水煎液的镇痛作用研究，采用热板法及醋酸扭体法建立小鼠疼痛模型，证明金铃子散水煎液高剂量组可使热板法小鼠痛阈值明显延长，醋酸所致小鼠扭体次数明显减少。也有研究通过理气开郁法板块方的镇痛作用，动态分析水浴引致小鼠疼痛模型，测定痛阈潜伏期以及用药前测定基础痛阈，得出金铃子散属于作用于外周的镇痛药。
神经病理性痛最新定义为影响躯体感觉系统的疾病或病损所直接引发的疼痛。以自发性疼痛，痛觉过敏，异常疼痛和感觉异常为主要临床特征，可由手术、外伤、神经系统疾病或累及神经系统的全身性疾病、感染等引起。流行病学调查显示：神经病理性痛在一般人群中的发病率为6%～8%；神经病理性痛疼痛剧烈，且多为慢性，相当一部分患者疗效差，严重影响生活质量，渐成为全球负担性疾病。近年来，神经病理性痛因其高发病率和低治愈率而逐渐受到多学科的重视。随着神经病理性痛动物模型的建立和不断完善，神经病理性痛机制研究也更加深入。多年来的研究表明其发病机制与外周敏化、中枢敏化、持续性交感痛及下行通路去抑制等有关。神经病理性痛的病因、发病机制以及症状之间关系复杂，虽然治疗方法众多，但目前多数患者尚不能治愈；总体治愈率低，多数患者需长期用药，经济负担沉重。不同病因导致的神经病理性痛对各种药物的反应、治疗剂量及疗程均不一致，临床需充分考虑患者的个体情况及治疗敏感性合理用药。
虽然神经病理性痛的治疗手段很多，但药物治疗依旧是其主要治疗方法。目前临床上常用治疗药物有阿片类物质、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、局部治疗药物等。
（1）阿片类镇痛药
很多临床研究都已发现阿片类药物在神经病理性痛中有着明显的镇痛效果。阿片类药物治疗神经病理性痛的疗效可与抗抑郁药和抗癫痫药相媲美，但考虑到其耐受性和成瘾性，阿片类镇痛药常作为神经病理性痛的二线药物。仅对于急性神经病理性痛、难治性疼痛、严重疼痛的短暂加重，阿片类药物如吗啡等可作为一线药物使用。此外，长期服用阿片类药物的患者在撤药时也应缓慢进行。
（2）三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药临床被广泛应用于各种神经病理性痛的治疗，如带状疱疹后神经痛、糖尿病痛性神经病和三叉神经痛等。其副作用常表现为抗胆碱能作用，如口干、便秘、尿滞留及体位性低血压等，故肝肾功能严重不全、老年或心血管疾病患者应尽量避免使用。
①5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
研究显示：5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂止痛作用要明显优于5-羟色胺再摄取抑制剂，这是因为它不仅能够阻断5-羟色胺的再摄取，还能阻断去甲肾上腺素再摄取的通路。其中典型代表为文拉法辛和度洛西汀，两者都曾被证实对神经病理性痛治疗有效。
②选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为国际疼痛学会指南推荐使用的三线药物，能选择性地抑制5-羟色胺再摄取而不影响去甲肾上腺素，其临床疗效通常较弱。临床应用最多的是帕罗西汀和西酞普兰。研究显示，此两种药物对糖尿病痛性神经病有着一定的疗效，且与其他药物联用则可提高疗效。但选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗神经病理性痛仍缺乏充足有效的证据。
（3）抗癫痫药
加巴喷丁和普瑞巴林作为新一代抗癫痫药，治疗神经病理性痛的临床研究报道也有很多，治疗对象多为糖尿病痛性神经病和带状疱疹后神经痛，两者都是多国指南推荐治疗神经病理性痛的一线药物。近年来大量研究证实，加巴喷丁是通过阻断新的突触信息而起作用。它不仅能调节γ-氨基丁酸受体的活性及γ-氨基丁酸的释放，同时还具有抑制电压门控型ca2+通道,抑制兴奋性氨基酸及去甲肾上腺素的释放等作用,从而抑制神经病理性痛产生。有学者发现，加巴喷丁不仅具有中枢镇痛作用，同时也可抑制损伤后外周神经的异位放电。加巴喷丁的生物利用率和安全性均较好，但易导致嗜睡、头昏等不良反应，缓慢增加剂量可以减少不良反应发生。其有效剂量为1800～3600mg/d，常分3次给药，肾功能损害者需减量。临床研究还显示，加巴喷丁与抗抑郁药联合治疗的疗效要显著优于单一用药。常见不良反应为头晕和外周水肿，故临床上为减少不良反应的发生应缓慢加量。
（4）局部治疗药物
5%利多卡因贴剂被fda认证可用于治疗带状疱疹后神经痛，但其对非带状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有明显疗效，且后者效果更显著。利多卡因贴片常直接作用于感觉异常部位，因为是局部使用制剂，常被推荐用于外周神经病理性痛。近年来，局部使用的高浓度辣椒辣素贴剂逐渐被应用于神经病理性痛的治疗。以往研究发现，这种局部使用的辣椒素仅对带状疱疹后神经痛显示出一致的效果。
尽管神经病理性痛的治疗已取得了一定进展，但其高发病率和低治愈率仍然是现在和未来亟待解决的问题。希望多学科联合对神经病理性痛的发病机制和临床治疗开展更深入研究，为未来选择更理想的治疗手段提供依据。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是为了解决现有神经病理性痛治疗药物的不足，通过大量分子机制研究筛选，结果表明金铃子散水提物对于神经病理性痛的治疗具有较好疗效，通过金铃子散水提物可达到抑制神经病理性痛的目的，在此基础上本发明提供一种针对神经病理性痛的有效治疗药物。
技术方案，为实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
金铃子散在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用。
作为优选方案，以上所述的金铃子散在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，金铃子散的水提物在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用。
作为优选方案，以上所述的金铃子散在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，金铃子散的水提物的制备方法为：取金铃子散药材加水煎煮后，浓缩得到。作为更加优选的方案，取金铃子散，加入药材重量6~12倍体积的提取1~2次，每次20~30分钟，得到。所述的提取方法为煎煮、回流、浸渍、渗漉或连续回流提取法。
作为优选方案，以上所述的金铃子散在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，金铃子散由重量份数相等的金铃子和玄胡组成，其中金铃子和玄胡各30g。
作为优选方案，以上所述的金铃子散在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，将金铃子散的水提物和助剂制成的膏剂、水剂以及含有金铃子散水提物组成的复方制剂。
本发明所述的金铃子散水提物中指标成分有松香酸、榄香酮酸和乙酰榄香酮酸等。
有益效果：本发明和现有技术相比具有以下优点：
本发明在金铃子散现有药理活性的基础之上，通过大量实验深入研究筛选其新的临床功效，本发明通过坐骨神经结扎引起的神经病理性的慢性痛动物模型，研究金铃子散水提物对小鼠痛觉的抑制作用，实验结果表明坐骨神经结扎模型实施7天后，能够引起小鼠明显的疼痛反应，而口服金铃子散水提物能够显著抑制小鼠的疼痛反应。
本发明提供的金铃子散水提物可制备成高效、低毒的防治神经病理性痛的治疗药物，具有重要的经济价值，值得推广和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1金铃子散药理活性筛选
1、造模方法
神经病理性疼痛是由神经系统损伤或异常引起的一种难以治疗的疼痛状态。坐骨神经结扎模型是最常用的神经病理性疼痛动物模型。本发明用1%戊巴比妥(10mg/kg，腹腔注射)麻醉小鼠并固定于手术台上，剪毛消毒后切开小鼠右下肢股中部皮肤，钝性分离肌肉暴露坐骨神经，在接近其分叉处用5-0丝线结扎2次，间隔约1mm，结扎强度以引起小腿肌肉轻度颤动，减慢，但不阻断通过表层血管的循环为宜。生理盐水冲洗创面，逐层缝合切口，术毕分笼，常规饲养。
2、神经病理性痛防治方案
防治药物：
（1）金铃子散水提物（取相同重量份数的金铃子散，金铃子和玄胡各30g），加入药材重量10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分钟，合并水提取液，旋蒸浓缩，得到金铃子散水提物；
（2）取金铃子60g，加入药材重量10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分钟，合并水提取液，旋蒸浓缩，得到金铃子单味药材的水提物；
（3）取玄胡60g，加入药材重量10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分钟，合并水提取液，旋蒸浓缩，得到玄胡单味药材的水提物；
（4）阳性对照药：巴喷丁。
金铃子散水提物剂量：金铃子散水提物(剂量5.0g/kg/day)；金铃子单味药材的水提物(剂量5.0g/kg/day)，玄胡单味药材的水提物(剂量5.0g/kg/day)；加巴喷丁0.2g/kg/day。
金铃子散水提物剂型：水剂。
加巴喷丁剂型：水剂。
3、给药方法
坐骨神经结扎制备小鼠神经病理性痛模型分成4组（每组12只小鼠），第1组为对照组；第2组为坐骨神经结扎模型组；第3组为金铃子散水提物组；第4组为金铃子单味药材的水提物组；第5组为玄胡单味药材的水提物；第6组为阳性药-加巴喷丁组。
坐骨神经结扎模型后连续检测小鼠的痛觉行为，第五天后小鼠疼痛阈值显著降低，开始给药，给药时间每天一次，灌胃给药。
4、实验结果
4.1模拟一种慢性神经病理性痛模型，这种模型实施7天后，小鼠对机械和热刺激的阈值显著下降，造模成功。模型小鼠对伤害性热刺激的缩脚时间从7±1.3秒下降到2±0.4秒，造模十三天缩脚时间为3±0.3秒。小鼠对机械刺激的缩脚强度从1.45±0.08下降到0.35±0.05，造模十三天机械刺激的缩脚强度为0.02±0.003，结果表明造模成功，模型组和对照组相比第七天和第十六天伤害性热刺激的缩脚时间和机械刺激的缩脚强度都有显著性的下降。
4.2金铃子散水提物组，造模7天后给药，药物浓度,5.0g/kg/day，灌胃给药，13天后小鼠对热刺激的缩脚时间恢复到7.9±0.7秒（p<0.01），小鼠对机械刺激的缩脚强度恢复到0.80±0.07（p<0.01）。与模型组比较均有显著性的改善。
4.3金铃子单味药材的水提物组；造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为5g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值为5.7±0.62秒（p<0.05），小鼠对机械刺激的阈值为0.43±0.09（p<0.05）。与模型组比较均有一定的改善。
4.4玄胡单味药材的水提物组；造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为5g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值为6.7±0.64秒（p<0.05），小鼠对机械刺激的阈值为0.47±0.07（p<0.05）。与模型组比较均有一定的改善。
4.5阳性药-加巴喷丁组，造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为0.2g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值恢复到8.7±0.67秒（p<0.001），小鼠对机械刺激的阈值恢复到0.93±0.05（p<0.001）。与模型组比较均有显著性的改善。
以上实验结果表明，本发明提供的由金铃子散水提物组成的混合物具有很好的治疗神经病理性痛的功效，且比单个药味具有更好的治疗效果！并且治疗药物是非激素类化合物，安全性好和副作用低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。