一种阿普斯特片剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种阿普斯特片剂及其制备方法。

背景技术：

阿普斯特，英文名称为apremilast，化学名称为s-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式为c22h24n2o7s，分子量为460.50,化学结构式如下：

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶-4(pde-4)抑制剂，能够调节胞内促炎与抗炎因子作用，减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。阿普斯特是由美国celgene公司开发，2014年3月获美国最初批准上市，商品名为用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。celgene公司已于同年9月再次向fda提交申请，以扩大otezla的适用人群。银屑病关节炎(psa)是一种与银屑病相关的炎性关节病，是一种免疫调节的皮肤科疾病，有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍，目前全球范围内约有1.25亿名患者。过去的十年间，银屑病的治疗取得了一定的进展，仍然有相当部分的中至重度患者未获得有效的治疗，造成此种情况的主要原因来自于已有治疗方案所造成的负担。目前银屑病性关节炎市场上的药物一般是抗tnf类药物，这种药物具有很大的副作用会导致患者出现严重不良反应。因此，otezla为患这种疾病患者提供一种有效的治疗选择。

阿普斯特为一种难溶药物，影响药物吸收且阿普斯特在盐酸溶液中(ph1.0)会快速的降解，使得药效下降。专利w02013119607(a3)公开了一种采用羟丙甲纤维素和甲基纤维素修饰的阿普斯特药物制剂，但溶出时间长，释放速度慢；现有的阿普斯特片剂制备方法，操作复杂，参数不易控制，且不便于实际大生产操作；如采用湿法制粒工艺制备阿普斯特片剂，该工艺复杂，生产成本较极高，在放大生产中不易控制。

本发明研究了一种阿普斯特片剂及其制备方法。

技术实现要素：

发明人在阿普斯特研究工作中，意外的发现了一种阿普斯特口服片剂及其制备方法，能够有效解决阿普斯特难溶，以及其在盐酸溶液中(ph1.0)的迅速降解、口服吸收差、操作工艺复杂等问题。

具体的，提供了一种阿普斯特片剂，该片剂的素片中包括：活性成分、赋型剂；所述活性成分占素片质量的5％～15％；所述赋型剂包括赋型剂a，所述赋型剂a选自乳糖、微晶纤维素、ludipress、ludipresslce中的一种或多种的混合物；所述赋型剂a质量占素片质量的80％～92％，进一步选自85％～90％。

所述素片在片剂的制备过程没有加入包衣材料。

所述乳糖包括一水乳糖。

赋形剂，在药物制剂中除活性成分以外的附加物。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。

在本发明的实施例中，所述赋型剂还包括赋型剂b，所述赋型剂b选自硬脂酸镁、微粉硅胶、山俞酸甘油酯中的一种或多种的混合物；所述赋型剂b质量占素片质量的0％～5.5％(不包括端点0)，进一步选自0.5％～1.5％，优选为1.0％。

进一步的，所述赋型剂a选自微晶纤维素、ludipresslce、ludipress中的一种或多种的混合物，优选的赋型剂a包括ludipresslce、ludipress中的一种，以及微晶纤维素，所述赋型剂b包括硬脂酸镁；

在本发明的实施例中，所述赋型剂a选自微晶纤维素与ludipress的混合物，或选自微晶纤维素与ludipresslce混合物；进一步的，所述赋型剂a中，微晶纤维素与其余赋型剂a：ludipress或ludipresslce，质量比为20～54：69～32。

发明人继续研究发现，所述赋型剂a选自微晶纤维素与ludipresslce的混合物，微晶纤维素与ludipresslce质量比为25～54：61～32。

发明人进一步研究发现，所述赋型剂还包括赋型剂c，所述赋型剂c选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种的混合物。

所述赋型剂c质量占素片质量的0％～5％，进一步选自2％～4％，在本发明的一个具体实施例中为3.0％。

进一步的，所述赋型剂a选自微晶纤维素、ludipresslce、ludipress中的一种或多种的混合物，优选的赋型剂a包括微晶纤维素、ludipresslce，所述赋型剂b包括硬脂酸镁，所述赋型剂c包括交联羧甲基纤维素钠；进一步的，所述赋型剂a包括微晶纤维素、ludipresslce，所述赋型剂b包括硬脂酸镁，所述赋型剂c包括交联羧甲基纤维素钠；

所述片剂还包括包衣材料，包衣材料增重为素片质量的2～5％，优选3.5％；进一步包括胃溶型薄膜包衣材料，进一步的，所述包衣材料选自欧巴代或色缤兰，优选为欧巴代，采用其配置包衣液，包衣液中欧巴代质量分数为10～25％。

进一步的，所述活性成分包括阿普斯特或其药学上可接受的盐，进一步的，所述阿普斯特为阿普斯特b晶型。

作为本发明中一种溶出效果极好的具体实施方案，所述片剂包括如下按照质量计的组份:

活性成分10份、微晶纤维素54份、ludipresslce32份、交联羧甲基纤维素钠3份、硬脂酸镁1份、欧巴代3.5份。

本发明还提供了阿普斯特片剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将活性成份粉碎，粉碎后其粒径分布d(0.9)≤15.0μm，备用；

(2)将赋型剂过筛后备用；

(3)称取经步骤(1)、(2)获得的赋型剂、活性成分并混合均匀；

(4)压片，包衣。

所述d(0.9)≤15.0μm表示有90％以上的活性成份粒径小于等于15.0微米。

在制备方法中具体的采用如下参数，所述步骤(2)中过筛目数为40目～80目，优选的，赋型剂c过40目筛，赋型剂a过60目筛，赋型剂b过80目筛，过筛次数为2～5次，所述步骤(3)中混合时长10min～25min，所述步骤(4)中压片速度1.0～2.0万片/小时，压片硬度为70～120n。

采用本发明的赋型剂与阿普斯特片剂中的活性成分，使用直接粉末压片工艺，将药物活性成分与赋型剂混合压制包衣，制得阿普斯特片剂，使得其中的阿普斯特的溶解速率大大增加，且其制备工艺简单可控、环保可持续、生产成本低、生产效率高、适合放大的工业化大生产。

附图说明

图1是本发明方法制备的阿普斯特片体外溶出试验结果图。

具体实施方式

下面进一步对本发明的阐述进行具体实施举例，下列实施案例仅限于说明本发明而非进一步限定。

实施例1～4阿普斯特片的处方如表1所述。

表1实施例1～4阿普斯特片1000片的处方(单位：g)。

以上实施例1～4的阿普斯特片的制备工艺如下：

(1)将药物活性成分采用气流粉碎，备用；

(2)分别将赋型剂c过40目筛，赋型剂a过60目筛，赋型剂b过80目筛，备用；

(3)按处方量称取赋型剂a、赋型剂c过筛混合后；称取处方量的api，按等量递加的方式混合均匀；

(4)称取处方量的赋型剂b加入其中，混合均匀，采用浅凹圆弧型φ6mm冲模压片；

(5)将欧巴代配制成固含量为20.0wt％的溶液，进行包衣，控制进风温度40～60℃，排风温度为35～45℃。

试验例1：对比实施例1～4的外观、可压性、粉体流动性(休止角)、硬度，检测结果见表2。

表2实施例1～4检测结果

上述结果表明，实施例1～4物料的流动性均较好，实施例1，2的可压性较好，综合实施例1～4制备得到的阿普斯特片的硬度均较高，外观亦良好，表面光滑。

试验例2：体外溶出度测定

hplc检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以缓冲液(1.4g磷酸二氢钾溶于900ml水中，用50％磷酸水溶液调ph至3.1，加水稀释至1000ml):乙腈(62：38v/v)为流动相，检测波长为230nm，流速为1.0ml/min。

体外溶出度测定方法：取实施例1～4制备的阿普斯特片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以含0.5％(w/v)吐温80的ph1.0的盐酸溶液(量取浓盐酸9ml，加水稀释至1000ml，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5，10，15，20，30，45，60，90min取样10ml，并及时补加等温同体积介质。所取样品采用微孔滤膜(使用亲水性过滤材质)过滤后，取续滤液作为供试品溶液，用高效液相色谱法(hplc)分析测定，得每片中的阿普斯特的溶出量。溶出试验的结果如图1和表3所示。

表3溶出度试验结果(单位：％)

上述结果表明，该制备方法制备的阿普斯特片在上述介质中可快速溶出。

综上所述，本发明的制备方法可增加难溶性药物阿普斯特的溶解速率，同时制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。