本发明属于药理领域，具体涉及中药组合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。
背景技术：
缺血性脑卒中(cerebralischemicstroke)又称为缺血性脑梗死，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，是严重危害人类生命安全的疾病[1]。据美国aha(americanheartassociation)最新公布数据显示，全美每年约有795,000例新发或复发卒中案例，平均每40秒即出现一例卒中患者，每4分钟即有一位患者死于卒中，死亡率超过60％。在所有卒中病例中，缺血性卒中约占87％[2]。研究显示，缺血性脑卒中的发生主要是由于大脑特定区域的血管及其分支血管的血流量限制性减少所致。当发生脑缺血时，急性缺氧引起能量代谢缺乏，造成脑动脉边缘带缺血性损害，进而导致脑组织营养不足，产生偏瘫、失语、偏盲等神经功能障碍症状[3]，目前，缺血性脑卒中已成为威胁公众健康的首要问题，给患者造成生命威胁的同时也给家庭和社会带来沉重的负担。
缺血性脑卒中病机复杂，临床主要针对病理过程中的某个环节进行治疗，包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝以及神经保护等[4、5]，目前，美国fda批准的用于治疗缺血性脑卒中的静脉溶栓药物仅有重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-pa)。rt-pa的出现被认为是缺血性脑卒中药物治疗的突破性进展，在我国心脑血管病防治指南中，静脉注射0.9mg/kg的rt-pa被推荐为缺血性脑卒中急性期的标准治疗方案，但rt-pa溶栓时间窗仅为3-5h，且静脉注射的给药方式也给患者带来了如呼吸心跳骤停等不良反应[6]，而且，虽然rt-pa等溶栓药物在溶栓时间窗内使用可有效的改善病情，但伴随着闭塞血管的再次通畅，当血流再灌注时缺血的脑组织会出现水肿、炎症反应加重、神经元代谢障碍以及细胞凋亡等病理性损伤，即缺血再灌注损伤。因此，在临床溶栓治疗时，这些缺点使得以rt-pa为代表的溶栓药物的应用进一步受限。因此，寻找新的治疗靶点，开发安全、有效的治疗缺血性脑卒中的药物是亟待解决的问题。
中药具有多成分、多靶点、多途径综合干预等特点，很多中药在治疗心脑血管病方面应用历史悠久，例如，中药川芎，其性辛，温，归肝、胆、心包经。具有活血行气，祛风止痛之功效，常用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，头痛，风湿痹痛等。研究表明，川芎的有效成分川芎嗪和阿魏酸可明显改善心血管功能。川芎嗪具有抗血栓、改善微循环、保护血脑屏障及冠状动脉，有效预防脑缺血并改善缺血再灌注损伤等药理作用[7-9]。阿魏酸可有效清除自由基，具有抗氧化、降血脂、有效预防冠心病等作用[10]。可见，川芎通过清除自由基、影响神经细胞凋亡、抑制炎症反应等途径有效的预防和治疗缺血性脑卒中[11]。中药葛根性甘、辛，凉，归脾、胃、肺经。具有解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒之功效。常用于外感发热头痛，项背强痛，眩晕头痛，中风偏瘫，胸痹心痛，酒毒伤中等。葛根中的标志性成分葛根素具有扩张外周血管、降低血粘度、保护缺血心肌和脑组织等药理活性。因此，葛根在治疗心脑血管病方面疗效早已得到了临床的认可。可见，川芎与葛根在治疗心脑血管病方面疗效确切。而且，中药以口服的形式给药，相比注射剂更安全,患者适应性好，适合长期给药，因此,本发明旨在开发一种安全、有效的多靶点治疗和预防缺血性脑卒中的药用组合物。本发明根据川芎、葛根等中药的药理活性特点，以中医药配伍理论为依据，结合药效学研究，公开了一种治疗和预防缺血性脑卒中的药用组合物。该药物组合物可有效改善缺血性脑卒中所致的神经功能损伤、改善血脂水平及血液流变学特征，从而有效预防和治疗缺血性脑卒中。
参考文献:
[1].金凤,张哲峰,谢永红.缺血性脑卒中危险因素的研究进展.japoplexyandnervousdiseases.2017,34(8):764-765
[2].benjaminej,blahamj,chiuvese,etal.heartdiseaseandstrokestatistics-2017update:areportfromtheamericanheartassociation.circulation,2017,135(10):e146-e603
[3].解红,刘学政,刘新桥.进展性缺血性脑卒中的发病机制和危险因素研究进展[j].中西医结合心脑血管病杂志[j].2016,14(6):612-614
[4].胡亚,杨志宏,孙晓波.jak/stat信号转导通路及中药干预在缺血性脑卒中的研究进展[j].中国药理学通报,2016,(07):889-894.
[5].陈东,赵贵德,考宏盛.缺血性脑卒中发病机制研究新进展[j].国外医学(神经病学神经外科学分册).2001,28(1):32-34.
[6].张玉石,许朝卿,汪应瑞.重组人组织型纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死致呼吸心跳骤停1例报告[j].2015，32(9)：846-847
[7].杨雪梅.川芎嗪药理作用研究进展[j].中国生化药物杂志,2010,31(03):215-217.
[8].姜宇懋,王丹巧.川芎嗪药理作用研究进展[j].中国现代中药,2016,18(10):1364-1370
[9].蒋跃绒,陈可冀.川芎嗪心脑血管系统药理作用及临床应用研究进展[j].中国循环杂志,2013,28(z1):229
[10].欧仕益,包惠燕,蓝志东.阿魏酸及其衍生物的药理作用研究进展[j].中药材,2001,24(03):220-221.
[11].曲友直,高国栋,川芎嗪及其联合用药治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展.中国临床康复,2004,8(19):3862-3863
技术实现要素：
本发明涉及一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药用组合物。该组合物对缺血所致的脑损伤具有很好的保护作用，可有效地预防和治疗缺血性脑卒中，对心脑血管病有辅助的治疗作用。该组合物主要由以下原料组成：川芎或川芎提取物与葛根或葛根提取物，二者的重量配比范围为川芎或川芎提取物1～50份、葛根或葛根提取物1～200份。该药用组合物可以单独或与药用辅料组合制成适合于口服的制剂形式。
本发明一个方面提供了一种中药组合物，所述的中药组合物为川芎和葛根的提取物；优选地，川芎、葛根按重量比1:1配比。
本发明另一个方面提供了所述的中药组合物的制备方法，其中川芎和葛根的提取物通过以下方法制备得到：称取川芎、葛根，加入10倍体积水或乙醇回流提取，过滤，取滤液备用，再次加入3～20倍体积水或/和乙醇回流提取，过滤，合并两次滤液，浓缩，制成清膏，其中清膏中含葛根素0.8mg/g以上。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，优选地，所述的脑卒中为缺血性脑卒中。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备降低缺血性脑卒中所致的血脂异常中的药物中的应用。
本发明一个方面提供了前述血脂异常为总胆固醇和甘油三酯水平升高。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备降低缺血性脑卒患者血液粘度的药物中的应用。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备降低缺血性脑卒患者纤维蛋白原浓度的药物中的应用。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备降低缺血性脑卒患者血小板聚集率的药物中的应用。
本发明一个方面提供了前述的中药组合物在制备同时降低缺血性脑卒患者血液粘度、纤维蛋白原浓度以及血小板聚集率的药物中的应用。
提取物制备方法：称取中药饮片川芎、葛根适量，加入3～30倍体积水或(和)乙醇回流提取两次，过滤，合并两次滤液，浓缩，制成清膏。取清膏加入一定比例的蔗糖粉、糊精及乙醇适，制成适合于口服的制剂形式。
药品的用途：本发明涉及一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药用组合物。该药用组合物可明显恢复由缺血性脑卒中所致的神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率，该组合物对缺血所致的脑损伤具有很好的保护作用，从多个环节有效预防和治疗缺血性脑卒中。
药品的用途的效果和药物实现其功能的原理：本发明涉及的一种预防和治疗缺血性脑卒中的药用组合物中含有具有扩张外周血管、降低血粘度、抗血栓、改善微循环等功效的活性成分，可显著恢复由缺血性脑卒中导致的神经功能损伤，改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常，并可有效降低血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从而从多方面改善缺血性脑卒中诱发的并发症，我们认为，该药用组合物可有效治疗和预防缺血性脑卒中。
服用剂量3～30g。
附图说明
图1为行为学神经功能评分。
图2为ttc全脑染色结果图。
图3为甘油三酯浓度各组结果图。
图4为总胆固醇浓度各组结果图。
图5为血液粘度剪切速率200mpas的各组结果图。
图6为血液粘度剪切速率5mpas的各组结果图。
图7为纤维蛋白原浓度的各组结果图。
图8为血小板聚集率的各组结果图。
具体实施方式
实施例1中药组合物的制备方法
称取川芎、葛根适量，按重量比1:1混合，加入10倍体积水或(和)乙醇回流提取1h，过滤，取滤液备用，再次加入3-20倍体积水或(和)乙醇回流提取，过滤，合并两次滤液，浓缩，制成清膏(含葛根素0.83mg/g)。取清膏加入一定比例的蔗糖粉、糊精及乙醇适量，制成适合于口服的制剂形式。
实施例2川芎、葛根药用组合物可明显恢复缺血性脑卒中所致的神经功能损伤
实验方法：
实验分组：健康sd大鼠50只，雄性，体质量240-280g，随机分为正常对照组、缺血性脑卒中模型组、生理盐水组、阳性药物组、药物处理组。正常对照组：大鼠不做任何处理，仅根据体重给予生理盐水。缺血性脑卒中组：制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型(middlecerebralarteryocclusion，mcao)后，再灌注2小时，处死。生理盐水组：制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型(middlecerebralarteryocclusion，mcao)后，再灌注2小时，之后连续14天根据体重每天给予生理盐水，阳性药物组：制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型后，再灌注2小时，之后连续14天按照体重给予尼莫西平片(190mg/kg)；药物处理组：制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型后，再灌注2小时，之后连续14天按照体重给予葛根、川芎药用组合物(按葛根素50mg/kg计)。
模型制备：采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉栓塞(middlecerebralarteryocclusion，mcao)模型，参照longa评分法对其神经功能学进行评分，考察了其行为学特征。结果见图1，结果表明，造模后，大鼠自主运动时向左侧倾倒，神经功能缺损程度评分为3分，认为已造成重度局灶性损伤。同时，采用ttc染色法对全脑进行染色，结果见图2和表a。
表attc全脑染色梗死率
结果表明，造模后，大鼠脑梗塞百分比达到38.81±4.91，以上神经功能评分及ttc染色结果表明，已成功地建立了大鼠缺血性脑卒中模型，可以准确模拟缺血性脑卒中的疾病状态。图1神经功能评分结果以及图2和表a全脑ttc染色结果提示，当缺血性脑卒中发生后，大鼠神经功能缺损程度在14天观察期内评分始终为3分，且14天时，右侧大脑仍可见水肿、塌陷，表明缺血性脑卒中会引起神经功能和脑组织损伤，而这种神经功能损伤无法自我恢复，但在经过葛根、川芎药用组合物治疗后，神经功能评分显著降低，脑水肿缓解明显，如图1，图2和表a可见，葛根、川芎药用组合物可快速恢复由缺血性脑卒中导致的神经功能损伤及脑损伤，从行为学方面改善缺血性脑卒中症状。
实施例3川芎、葛根药用组合物可改善由缺血性脑卒中所致的血脂异常
采用大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型，以尼莫地平为阳性对照药，考察了大鼠口服葛根、川芎药用组合物后的血脂水平。血清甘油三酯(tg)、总胆固醇(t-cho)含量均采用相应试剂盒检测，具体操作按说明书执行，试剂盒信息见表b。结果见图3、图4、表c、表d。
表b试剂盒的信息表
表c甘油三酯(tg)浓度
表d总胆固醇(tcho)浓度
结果表明，大鼠缺血性脑卒中后，总胆固醇和甘油三酯水平均显著升高，提示缺血性脑卒中会诱发血脂异常，大鼠造模并给予生理盐水14天后，总胆固醇和甘油三酯水平与缺血性脑卒中组接近，并未表现出明显下降，而给予葛根、川芎药用组合物大鼠的总胆固醇和甘油三酯水平显著降低，并均更接近正常对照组水平，总胆固醇与正常对照组相比无显著差异，表明葛根、川芎药用组合物可有效缓解由缺血性脑卒中诱发的高血脂状态。
实施例4川芎、葛根药用组合物可有效降低血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率
采用大鼠右侧大脑中动脉栓塞模型，以尼莫地平为阳性对照药，考察了大鼠口服葛根、川芎药用组合物后的血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率。血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率采用sa-9000全自动血液流变学分析仪(succeeder，china)测定。测定了高剪切速率(200mpa·s)和低剪切速率(5mpa·s)下的全血粘度。研究结果表明，缺血性脑卒中可增加血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率，从而增加血栓形成的风险。但给予葛根、川芎药用组合物大鼠的血液粘度、纤维蛋白原含量以及血小板聚集率均显著下降，表明葛根、川芎药用组合物可有效降低血液粘度、纤维蛋白原以及血小板聚集率。结果见图5至图8和表e至表h。
表e全血粘度(bloodviscosity,200mpas)
表f全血粘度(bloodviscosity,5mpas)
表g纤维蛋白原(fibrinogen)浓度
表h血小板聚集率(plateletaggregationrate)