本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有曲普利啶的口服溶液制剂。
背景技术：
：过敏性疾病一般以速发型过敏反应又称ⅰ型变态反应为主，主要引起如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等。在过去几十年中，过敏性疾病发病率显著上升，已经严重影响到儿童和成人的生活质量，甚至危及生命，已经成为全球关注的公众卫生问题。免疫球蛋白e(ige)是介导ⅰ型变态反应的抗体。在人体内存在两种ige受体：高亲和力受体fcεri和低亲和力受体fcεrii，前者表达于肥大细胞，嗜碱性粒细胞，后者表达于b细胞、单核巨噬细胞，嗜酸性粒细胞、树突细胞等。ige的fc段中特殊部位与肥大细胞表面的fcεri结合，使机体处于对该过敏原的致敏状态。当再次接触过敏原后，过敏原与两个分子的ige结合，触发细胞膜的一系列生化反应。如可导致肥大细胞脱颗粒，而导致肥大细胞脱颗粒的化学物质中最主要的是组胺。因此，组胺、肥大细胞和ige抗体对过敏性疾病的治疗是密切相关的。抗组胺药即h1受体拮抗剂通过与h1受体竞争性结合来抑制组胺与h1受体作用，从而抑制组胺的生物学效应来抗过敏。盐酸曲普利啶(triprolidinehydrochloride)，分子式：c19h23cln2；分子量：314.85；化学结构式如下：盐酸曲普利啶属特异性组胺h1受体阻断剂，能与组胺竞争效应细胞上的组胺h1受体，使组胺不能与受体结合，从而抑制其作用，故可完全对抗组胺收缩胃、肠、气管、支气管平滑肌的作用。对组胺引起的皮肤反应的抑制作用，该药明显高于新赛克利嗪(止吐嗪，cyclizine)。在缓解组胺引起的豚鼠回肠痉挛方面，盐酸曲普利啶的活性高于甲氧苄二胺(mpeyramine)，并且高于其众多的结构类似物；对过敏性休克，具有比甲氧苄二胺更强的保护作用，为第一代抗组胺药，用于治疗过敏、感冒、鼻炎等病症。盐酸曲普利啶活性强、副作用小，口服吸收迅速，临床上得到广泛应用。盐酸曲普利啶在市场上产品的形式主要为口服溶液剂、片剂、胶囊。片剂、胶囊因尺寸、形状差异，存在吞咽困难，容易粘附于食道，引起恶心、窒息、嗳气等不良反应。昏迷病人、老人、儿童对片剂、胶囊顺应性较差。口服溶液剂在人体内无需崩解溶出，吸收速度更快，可以准确分剂量，尤其适用于婴幼儿。目前，美国有含盐酸曲普利啶口服溶液剂上市销售，但产品中同时含有甘草酸单铵盐，甘草酸单铵盐对气管炎、支气管炎、咳嗽、哮喘等呼吸系统疾病有显著疗效，当其治疗过敏性疾病时对呼吸系统产生作用，可能增加药物副作用，引起不良反应。另外，已上市曲普利啶口服液的多剂量产品，开盖后若干天后才会使用完毕。稳定性较差的产品在此期间容易出现杂质、微生物超出限度的情况。因而，提高已上市产品稳定性，解决容易滋生细菌等问题，是提高产品质量的关键因素。考虑到不同生理阶段人群的承受能力和服药依从性，同时国内无盐酸曲普利啶口服溶液剂上市销售，我们提供一种只有盐酸曲普利啶作为活性成分，且稳定有效、口感较好，只针对过敏性疾病进行治疗的口服溶液剂。技术实现要素：本发明的目的在于：提供一种稳定有效的盐酸曲普利啶口服溶液剂及其制备方法。本发明产品质量可控和稳定性高，工艺简单，易于吸收，疗效确切，更好的满足临床需要，能够解决市售产品稳定性较差、易滋生细菌的问题。为实现上述发明目的，本发明一方面提供一种稳定有效的盐酸曲普利啶口服溶液，由盐酸曲普利啶，药学上可接受的ph调节剂、抑菌剂、甜味剂、美化剂、溶剂组成。其中，每1ml口服溶液中包括活性成分盐酸曲普利啶0.5-1.0mg。本发明的口服溶液ph为4-7，优选ph为4.5-5.5，更优选ph为5.0。本发明人发现盐酸曲普利啶在低ph条件下较稳定，尤其在使用某些缓冲液作为ph调节剂(例如枸橼酸盐缓冲液)的情况下，所述缓冲液在低含量使用，用量刚好足以获得和保持所期望的ph时，样品更加稳定。所述的ph调节剂可以是有机或无机可食用酸，该酸可以是其未解离的形式或者可供选择的以其各自盐的形式存在。所述ph调节剂可以是枸橼酸及其盐、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸及其盐形式中的一种或者几种。优选枸橼酸与其盐的形式组成缓冲溶液。所述的抑菌剂为山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或者几种。优选为抑菌剂为山梨酸钾，优选抑菌剂为尼泊金甲酯和尼泊金丙酯组合。所述的溶液剂可任选地包含糖和/或其它矫味剂，以提供甜味和对药物活性物质的掩味作用，以及提供一定的浓郁性和稠密度。可选择的甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、山梨醇、麦芽糖醇和甘露糖醇中的一种或者几种；同时溶液中加入美化剂香精，增加芳香气味，可选择的香精为什锦水果香精、草莓香精、橙子香精、菠萝香精、苹果香精、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、泡泡糖香精中的一种或者几种。市售曲普利啶单方口服液口感苦涩，并且对食道有刺激性，甜味剂、芳香美化剂能够解决患者依从性，儿童、婴幼儿更容易接受。所述的溶剂由水、乙醇、丙二醇、甘油中一种或者几种。优选水、丙二醇、甘油组成复合溶剂。本发明另一方面提供一种盐酸曲普利啶口服溶液的制备方法，包括如下步骤：取适量的纯化水，加入ph调节剂，搅拌至完全溶解后加入盐酸曲普利啶；再加入甜味剂、抑菌剂溶解完全后，加入美化剂、溶剂，混合均匀；最后用纯化水定容至全量，过滤后即得。优选的方案，盐酸曲普利啶溶液剂，药学上可接受的ph调节剂为枸橼酸与其盐组成的缓冲溶液；所述甜味剂为山梨醇、甜菊素；所述溶剂为水、丙二醇、甘油组成复合溶剂；所述抑菌剂为山梨酸钾；所述美化剂为橙味香精。进一步的，所述活性成分曲普利啶的含量为0.5-1.0mg/ml；所述甘油含量为50-300mg/ml；所述丙二醇含量为200-600mg/ml；所述山梨醇含量为95-105mg/ml；所述甜菊素含量为0.15-0.25mg/ml；所述枸橼酸含量为0.8-2.0mg/ml；所述枸橼酸盐含量为0.8-2.0mg/ml；所述山梨酸钾含量为0.5-2.0mg/ml；所述橙味香精含量为0.9-1.1mg/ml。有益效果：本发明盐酸曲普利啶口服溶液剂加入美化剂和甜味剂，口感较好，尤其适用于儿童。可以使用刻度滴管准确分剂量，提高用药安全性。本发明的盐酸曲普利啶口服液稳定性高，加入ph调节剂缓冲体系，例如辅料枸橼酸与其盐的形式组成的缓冲系统，使产品的ph值稳定，增加抑菌剂，能够防止微生物生长，显著降低了化学降解。本发明的盐酸曲普利啶口服溶液制备工艺简单，质量可控，生产成本低廉，适合大生产。具体实施方式下面结合说明书具体的实施例，对本发明作详细描述。实施例1制备工艺：1、称取枸橼酸和枸橼酸钠加入300ml纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸曲普利啶搅拌溶解；2、在上述溶液中依次加入山梨醇、山梨酸钾、甜菊素分别搅拌溶解；3、再加入甘油、丙二醇、橙味香精于上述2溶液中搅拌混合均匀；4、用纯化水定容至足量后，过滤，即可；5、最终溶液ph值为5.01。实施例2原辅料剂量(g)盐酸曲普利啶0.5甘油125丙二醇235山梨醇100枸橼酸2.0枸橼酸钠1.0甜菊素0.2山梨酸钾1.0橙味香精1.0纯化水至1000ml制备工艺同实施例1，最终溶液ph值为4.98。实施例3原辅料剂量(g)盐酸曲普利啶0.938甘油250丙二醇235山梨醇100枸橼酸1.9枸橼酸钠1.0三氯蔗糖0.2尼泊金甲酯0.1尼泊金丙酯0.1橙味香精1.0纯化水至1000ml制备工艺同实施例1，最终溶液ph值为5.08。实施例4原辅料剂量(g)盐酸曲普利啶0.938甘油125丙二醇235山梨醇100甜菊素0.2山梨酸钾1.0橙味香精1.0纯化水至1000ml制备工艺：1、称取盐酸曲普利啶加入300ml纯化水中搅拌溶解；2、在上述溶液中依次加入山梨醇、山梨酸钾、甜菊素，分别搅拌溶解；3、再加入甘油、丙二醇、橙味香精于上述2溶液中搅拌混合均匀；4、采用0.01mol/l的盐酸溶液调节ph至5.04；5、用纯化水定容至足量后，过滤，即可。实施例5原辅料剂量(g)盐酸曲普利啶0.938甘油125丙二醇235山梨醇100磷酸二氢钠0.8氢氧化钠1.0甜菊素0.2山梨酸钾1.0橙味香精1.0纯化水至1000ml1、称取磷酸二氢钠和枸橼酸钠氢氧化钠加入300ml纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸曲普利啶搅拌溶解；2、在上述溶液中依次加入山梨醇、山梨酸钾、甜菊素分别搅拌溶解；3、再加入甘油、丙二醇、橙味香精于上述2溶液中搅拌混合均匀；4、用纯化水定容至足量后，过滤，即可。5、最终溶液ph值分别调节为5.06。实施例6制备工艺：1、称取枸橼酸和枸橼酸钠加入300ml纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸曲普利啶搅拌溶解；2、在上述溶液中依次加入山梨醇、山梨酸钾、甜菊素分别搅拌溶解；3、再加入甘油、丙二醇、橙味香精于上述2溶液中搅拌混合均匀；4、用纯化水定容至足量后，过滤，即可；5、最终溶液ph值分别调节为4.01，5.00，6.03，7.00。实施例7原辅料剂量(g)盐酸曲普利啶0.938甘油250.0丙二醇570.0山梨醇100.0枸橼酸1.1枸橼酸钠1.0甜菊素0.2橙味香精1.0纯化水至1000ml制备工艺：1、称取枸橼酸和枸橼酸钠加入300ml纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸曲普利啶搅拌溶解；2、在上述溶液中依次加入山梨醇、甜菊素分别搅拌溶解；3、再加入甘油、丙二醇、橙味香精于上述2溶液中搅拌混合均匀；4、用纯化水定容至足量后，过滤，即可；5、最终溶液ph值分别调节为4.02，5.00，6.00，7.03。将以上各实施例样品与histex分别放置于光照(4500±500lx)、高温60℃、40℃条件下进行初步稳定性试验，结果表明：本发明的实施例4只采用盐酸作为ph调节剂，未加入缓冲系统，杂质与ph增加趋势大于其它实施例样品，因此采用具有缓冲能力的ph调节剂能使产品更加稳定；实施例6制备不同处方样品，在ph4-7之间，样品杂质增加趋势小于实施例7按照histex处方组成制备不同ph样品，且实施例6制备样品在不同ph条件下，杂质增加趋势基本一致，而实施例7按照histex处方组成制备的样品，在ph6.0以上，杂质增加趋势明显增加，ph越高样品越不稳定，因此本发明制备的样品ph范围更大，耐受性更强。实施例6(ph5.00)样品杂质增加趋势小于实施例7(ph5.00)，说明口服溶液中加入抑菌剂能够提高曲普利啶口服溶液的稳定性，有效降低曲普利啶的降解。本发明的盐酸曲普利啶口服液影响因素试验显示杂质增加趋势均小于histex，说明本发明的产品稳定性较高。试验结果如表1：表1盐酸曲普利啶口服液影响因素试验*为市售histex产品。将实施例1，2，3，5，6(ph5.00)样品和实施例7(ph5.00)分别进行抑菌效力试验：根据《中华人民共和国药典2015年版(通则)》“1121抑菌效力检查法”指导原则，对曲普利啶口服溶液样品进行抑菌剂效力检查。通过对培养基适用性检查、存活菌数计数方法回收率验证，建立了5株试验菌株的计数方法。按照指导原则制备供试品，在规定时间点取样进行存活菌数测定，结果显示：实施例1，2，3，5，6(ph5.00)样品存活菌数符合判断标准，抑菌剂效力符合规定，但实施例7(ph5.00)样品有部分菌存活菌数超过标准限度，抑菌效率不符合规定。进一步说明口服溶液中加入抑菌剂能够提高曲普利啶口服溶液的质量。将按实施例6处方工艺放大生产样品(放大30倍，ph5.00)与histex分别放置于25℃和30℃条件下进行长期和加速试验，6月试验结果表明：本发明样品长期、加速试验过程中杂质增加趋势均小于histex，说明本发明的产品稳定性较高。试验结果如表2：表2：曲普利啶口服溶液长期、加速试验以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明保护范围之内。当前第1页12