一种制备药物渗透泵制剂的干粉包衣方法与流程

在过去的50年中，药物包衣已经从糖包衣转变为基于有机溶剂的薄膜涂包衣(给有机薄膜包衣)或以膜包衣为基础的水(给水性膜包衣)。目前，考虑到有机溶剂的毒性、爆炸风险、高成本和对环境的影响，水性膜包衣的工艺已在很大程度上取代了医药产品的有机膜包衣。然而，水性膜包衣工艺仍具有能耗高、设备成本高、微生物污染风险大、运行成本高等诸多局限性。此外，水性包衣工艺不适合某些水分敏感药物和一些产品，如渗透药物输送系统和许多多粒子药物输送系统。

渗透式药物输送系统(odds)是一种口服药物输送系统，由含有药物和渗透剂的固体渗透核组成，由连续包衣(多孔性odds)或无连续包衣包围，而不是一个多孔外膜(孔隙率)，给出多个微孔输送孔。由于odds通过胃肠道(git)，水通过渗透膜吸收，并由此产生渗透压力，以推动活性药物通过孔和/或包衣膜。渗透胶囊因其具有零阶药物释放动力和无关于ph、食物或者git移动的药物释放等特点，引起了极大关注。

第一个odds是由rose和nelson在1955年提出的(roseandnelson1955)。它被设计成能够以相对恒定的速度提供药物溶液的渗透器。然后higuchi和theeuwes(higuchi1973，higuchiandtheeuwes1974)改进了渗透器，并开发了初级渗透泵片(theeuwes1975)(malaterre，ogorkaeta1.2009)的第一个实际例子。这一初级odds包括一个渗透泵核心，含有药物和渗透剂包围的包衣膜与一个药物传递孔，如图1a所示，它们可以通过机械或激光钻探钻出来。因为这种初级odds的药物是从一个单一的输送孔释放出来的，它可以在git引起胃肠刺激的地方产生高浓度药物。

更具体地，如图1a所示，典型的初级渗透泵由药物、渗透剂和透膜组成。透膜上还有一个送药口。在与水介质接触的初级渗透泵片上，水立即通过透膜扩散到核心，溶解渗透剂，产生渗透压，控制药物释放，以恒定速率。

图1b显示了推拉渗透泵片的示意图。图1a和1b所示的两种实施例只需要一个药物传递孔。在与水介质接触的推拉渗透泵片中，水通过透膜扩散到核心，在核心片剂下部溶解渗透剂，产生渗透压，使在片剂核心顶部的药物通过顶部的药物传递孔进行释放。

王和江(wangandjiang2010)设计了一种孔隙odds，允许药物渗透到多孔膜中，如图2所示，这是由醋酸纤维素组成，利用孔隙形成剂形成的。因此，胃肠(gi)刺激可以被减少或消除。

更具体地，如图2所示，孔可能会在包衣孔隙odds暴露于水后立即形成，通过这种办法可以实现药物释放。在透膜上，药物释放孔径均匀分布，可以减少或消除剂量浪费，也可将局部药物浓度降至安全范围。

纤维素酯被广泛地用作odds的包衣膜材料。这些聚合物具有高的玻璃过渡温度和较差的水溶性，一般不宜在水性涂料中使用。因此，溶剂涂层被认为是唯一可行的方法，其可被用于将纤维素酯变成odds的包衣膜。通常，包衣聚合物和其他包衣辅料溶解在类似丙酮的有机溶剂，以产生包衣溶液。然后将溶液喷洒在平底锅涂布机的滚动odds表面上，以使溶剂蒸发后形成薄膜。然后包衣核心在一定的温度和湿度条件下的烤箱里固化。

虽然溶剂包衣被广泛用于生产有相类似包衣薄膜的odds，它具有许多限制。有机溶剂的使用导致环境、毒理学和操作安全问题。此外，溶剂处理和去除过程中需要复杂的密封设备，加热干燥和固化所需的大量空气有关的高能耗，以及复杂的操作程序。建造一个工厂和开发一个odds产品的成本在制药行业内被认为过高。

为避免使用有问题的有机溶剂，提供一种比湿法更经济的渗透式送药系统的方法具有优势。

发明概述

本发明提供一种口服干粉包衣渗透泵给药系统产品的方法，包括渗透泵芯体处方和干粉包衣技术，优选静电干粉包衣技术。本发明的目的是提供薄膜包衣渗透泵给药系统的口服药物或保健食品。

本发明提供制备口服固体干粉包衣渗透泵给药系统的方法，所述方法包括下列步骤：

制备渗透泵芯体外层包衣所需的成膜聚合物粉末组合物，其尺寸范围在1nm-500μm。

将渗透泵芯体置于可旋转壳体中，并预热芯体。

进行喷涂周期，包括：在壳体转动过程中，使用静电将成膜聚合物粉末组合物喷入所述壳体。

将包衣的芯体固化以在其表面形成完整、均一的聚合物包衣膜。

所述芯体预热至接近或者高于成膜聚合物粉末组合物中聚合物的玻璃化温度(tg)，其中所选聚合物组分的玻璃化温度(tg)应在20-200℃。

一种或多种聚合物组分的玻璃化温度(tg)在30-100℃。

一种或多种聚合物组分的玻璃化温度(tg)在40-60℃。

该方法包括喷涂适量的增塑剂和成膜聚合物粉末组合物至壳体内。增塑剂与聚合物粉末同时喷涂或先进行增塑剂喷涂，然后进行聚合物粉末喷涂。

喷涂入壳体的增塑剂可为一种或者多种固体粉末增塑剂、液体增塑剂或增塑剂溶液。

将所述包衣的芯体在壳体中进行固化，固化温度在30-100℃且固化时间可达4小时左右。

单个或者多个释药孔是微孔，其直径范围在1nm-100μm。

单个或者多个释药孔是微孔，其直径范围在10nm-10μm。

单个或者多个释药孔是微孔，其直径范围在50nm-5μm。

单个或者多个释药孔的直径范围在50μm-2mm。

单个或者多个释药孔的直径范围在100μm-1mm。

单个或者多个释药小孔的直径范围在500μm-1mm。

干粉成膜聚合物组分可包括致孔剂。

均匀固化的包衣膜上形成的一个或者多个释药孔，在这单个或者多个释药孔的位置上，芯体暴露在外表面。

单个或者多个释药孔可通过任意一种激光、机械或刻痕法制造。

单个或者多个释药孔可通过任意一种激光、机械制造。

通过参考下文的详细描述和附图能够实现对本发明的功能和优点方面的进一步理解。

附图的简要说明

从下文的本发明详细描述与附图结合可更充分地理解本发明。附图是本发明的一部分，并且其中：

图1a显示了初级渗透泵片的示意图；

图1b显示了推拉型渗透泵片的示意图；

图2显示了多孔渗透泵片的示意图；

图3是粉末包衣硫酸沙丁胺醇初级渗透泵片的溶出曲线(包衣聚合物：醋酸纤维素；包衣增重：3％和4％)；

图4是粉末包衣布洛芬初级渗透泵片的溶出曲线(包衣聚合物：醋酸纤维素；包衣增重：5.5％和7.8％)；

图5是粉末包衣硫酸沙丁胺醇多孔渗透泵片的溶出曲线(包衣聚合物：醋酸纤维素；包衣增重：4％；致孔剂的比例为10％和15％)；

图6是粉末包衣渗透泵给药系统设备的示意图。

详细说明

本发明公开的各种实施方案和公开的各个方面可通过参考下文的详细描述和附图1a至附图6能够实现对本发明的功能和优点方面的进一步理解。以下说明和附图是说明披露情况，不被解释的视为限制披露的内容。图与实物不成比例。但是在某些情况下，为了更多的对本发明中公开的实施方式进行简明的讨论，一些众所周知的细节将不会被描述。

本发明所用的术语“包含(comprises)”，“包含(comprising)”，“包括(including)”和“包括(includes)”应被解释为开放性的包括，而不是排除。尤其是当使用在本说明书包括权利中时，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(including)”和“包括(includes)”及其各种变化形式均指包括特定的特征、步骤或组分。这些术语不应被解释为排除其它特征、步骤或组分的存在。

本发明所用的术语“示范/典型(exemplary)”应被解释为“作为例证、实例、情况、说明”，不应被认为比其他情况更有优势或者优于其他示例。

本发明所用的术语“大约(about)”，“近似地(approximately)”是指覆盖介于最大值与最小值之间的所有值，如性能、参数和尺寸。例如，术语“大约(about)”，“近似地(approximately)”是指上下10％或更少。

本发明所用的术语渗透泵给药系统是指包含有固体芯体的口服药物传递系统，其由药物或者有效成分和渗透物质组成。尤其是渗透泵给药系统包含芯体和带有一个或多个孔或微孔的包衣膜。本发明中公开的芯体组成至少是一种药物活性成份，可含有其它药物辅料，也包括但不限于渗透物质、膨胀和非溶胀的聚合物，助溶剂、渗透促进剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂等。这些组分可以直接混合采用湿法或者干法制粒或碾压，而后使用压片机直接压。

本发明中渗透泵药物剂型的尺寸大约为50nm-50mm，可取的是大约1mm-20mm，优选的是3mm-10mm。

本发明所用的术语活性物质“activeagent”和活性成分“activeingredient”是指药物有效成份或者药物。

本发明所用的术语“成膜聚合物”和“聚合物粉末”是指干粉包衣材料中可以在渗透泵给药系统表面通过固化形成物理连续包衣膜的聚合物，并且能够任选地包括其它成分或材料，可能的任选材料包括诸如滑石粉的填充剂、诸如二氧化钛的色素以及少量的固体增塑剂。

本发明所用的术语“致孔剂”是指小分子粉末聚合物、液体聚合物或聚合物溶液在药物包衣过程中充当致孔剂的作用。致孔剂是水溶性材料，在包衣工艺中可混合入包衣粉末内。通过固化形成物理连续包衣膜的一部分。当吞咽后与胃肠液接触时，致孔剂溶解、浸出，最后膜上存在大量小孔(微孔)。因此包衣膜具有了渗透性，溶液进入并溶解壳体，通过小孔将活性成分或者物质渗透出来。

很多技术都能够在包衣膜上形成一个孔径在200μm-1mm的经典释药孔，包括但不限制于机械打孔、激光打孔、刻痕法或其它技术。

本发明所用的语微孔“micropores”术是指在包衣工艺中的致孔剂在包衣膜上形成的，范围在1nm-100μm，优选在10nm-10μm，更优选在50nm-5μm。

本文所用的术语“固化”是指施加能源以提高包衣的固体制剂的温度，从而使制剂表面的包衣固化或部分固化，所述能源通常是热源，但也可能是紫外源。热源能够是，例如，置于可转动的进行包衣的壳体的腔内的加热元件，或者是位于壳体外部但与壳体足够近，并能够向壳体传递热量的加热元件，或者是经过腔的热空气流。对于对紫外波敏感的聚合物粉末，也可使用紫外源作为能源进行固化。

eudragit@是evonik的商标。

本发明的目的在于提供一种可替代传统溶剂包衣对渗透泵给药系统包衣的技术。可使用粉末包衣技术，优选静电干粉包衣技术，因此避免湿法包衣技术中有机溶剂和水的使用。

在制备渗透泵芯体后，使用粉末包衣工艺可以获得渗透泵芯体的外层包衣，其中包衣材料包括但不限于成膜聚合物、芳香剂、矫味剂、掩味剂、ph敏感包衣材料、防水包衣材料或其组合物。

本发明提供粉末包衣工艺，特别是静电粉末包衣，所述方法包括下列步骤：

第一步包衣粉的制备：使用合适的研磨机对包衣材料进行研磨，包括但不限于磨粉机、球磨机、针磨机、锤磨机或其组合，所得粉末材料的直径范围应在1nm-200μm，优选直径范围应在10nm-200μm，更优选直径范围应在20nm-40μm。将这些粒径减小的包衣材料混合形成包衣处方。

将渗透泵芯体置于可旋转壳体中，进行预热接近聚合物的玻璃化温度(tg)，温度范围一般在30-100℃，优选温度范围在30-80℃，更优选温度范围在40-60℃。在聚合物粉末在芯体表面沉积过程中，需要喷涂适量的固体粉末增塑剂、液体增塑剂或增塑剂溶液(以下统称为增塑剂)以增强成膜粉末的粘附性。增塑剂比重约0-200％之间，优选比重约5-100％，更优选比重约10-80％，尤其优选比重约20-60％。

当喷涂增塑剂时，使用空气雾化枪或者无气喷枪/静电喷枪将聚合物粉末喷涂在渗透泵芯体表面，通常静电喷枪分为离子静电喷枪(coronacharginggun)和摩擦静电喷枪(tribocharginggun)。使用离子静电喷枪(coronacharginggun)时，电压能够在20-120kv，优选25-70kv，更优选40-70kv，尤其优选50-70kv。所述聚合物粉末和增塑剂可同时喷涂或者交替喷涂，也可将聚合物粉末先喷涂，另一种后喷涂，可重复该过程。另外，聚合物粉末和增塑剂可先混合，然后在将混合物喷涂在渗透泵芯体上。在上述条件下，最好在喷涂增塑剂和聚合物粉末时持续加热。

当聚合物粉末沉积后，渗透泵芯体可通过在固化温度下加热而固化。固化温度范围在30-100℃，优选30-80℃，更优选40-60℃。

释药孔的形成途径有许多种。在成膜后，成膜处方中无添加致孔剂时，包衣后的渗透泵可采用激光打孔、机械钻孔或刻痕法的方式形成释药孔(在半透膜的表面形成的槽或缺口)。释药孔径范围在50μm-2mm，优选100μm-1mm，更优选500μm-60mm。

渗透泵芯体可包括至少一种药物活性成分。一般药物活性成分包括但不限于消炎、解热、抗惊厥和/或止痛剂如消炎痛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬和抗哮喘药物如沙丁胺醇等。本发明中其它的药物活性成分可包括上述相同的、不同的或混合的生理活性。本发明所用的术语活性物质“activeagent”是指所描述活性物质在所有药学上可接受的形式。例如，活性物质可是一种异构体混合物、一种与离子交换树脂结合的固体复合物或类似物。此外，活性物质也可是溶剂化形式。

活性物质可以是任何适当的形式。例如粉末、球状、颗粒(例如药物活性成分颗粒或微粉的团聚物)或小片或者组合物。渗透泵芯体包含一种或者多种渗透物质。目前公开文献所报道的渗透泵动力是由包含半透膜在内的有效渗透溶液所引起的，并且这种溶液显示出对水的渗透压力梯度。为保持溶液的饱和状态，整个渗透泵给药系统的作用过程中需要产生恒定的渗透压。含有溶液的膜或袋，也包含过量的固态溶质。有效渗透溶质包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、碳酸钙、硫酸钙、硫酸钠、以及其组合。过量固体溶质是以一种分散粒子的形式存在，更好地是以一种小球的的形式存在。溶液最初以同一种溶液的形式或不同于过量固体溶质的有效渗透溶质的形式存在。渗透泵壳体包括一种或多种功能性辅料，例如可压剂、润滑剂、热润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、稀释剂、甜味剂、螯合剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、亲水性聚合物，疏水性聚合物、蜡、脂溶性物质，吸收促进剂、蛋白酶抑制剂、抑菌剂、吸附剂、交联剂、生物粘附聚合物，阻滞剂，香料。

成膜聚合物组分包括抗粘剂和其它辅料，如色素、增塑剂、致孔剂、包衣粉助流剂中的一种或者多种。包衣聚合物可用作调香、掩味、阻水等作用，包括但不限于甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)等，下面给出几个非限定性例证。

包衣聚合物可用于形成渗透泵给药系统的包衣膜，包括纤维素酯类如醋酸纤维素、乙基纤维素和纤维素衍生物如硝酸纤维素、醋酸纤维素氨基甲酸乙酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素氨基甲酸酯、醋酸纤维素酯、醋酸纤维素dimethaminoacetate，醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素酯、纤维素乙酸乙酯草酸盐和eudragitrs或其组合。

常规的致孔剂包括水溶性聚合物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)，聚(乙烯基吡咯烷酮-)(pvp)、聚乙二醇等但不限于pvp、peg400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、丙二醇、泊洛沙姆和聚维酮；粘合剂如乳糖、硫酸钙、磷酸钙等；盐如氯化钠、氯化镁或其类似的给出几个例证和众所周知的相同或者相似的功能的材料。

本发明所用的术语“增塑剂”是指可以通过降低玻璃化转变温度或结晶度或熔点而软化聚合物的助剂。增塑剂可是固体、液体和增塑剂溶液。当增塑剂是液体或溶液时，它可大幅降低渗透泵的电阻率从而提高包衣粉末的粘附性以及包衣均匀性和包衣效率。此外，它可在粒子与渗透泵药物表面之间产生强大的毛细管力从而加强包衣粉末的粘附性。适用于本发明的增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、200-600级聚乙二醇、三醋精、酸二乙酯(dep)、酞酸二丁酯(dbp)和柠檬酸三丁酯(tbc)、柠檬酸三乙酯(tec)、蓖麻油、分馏椰子油、乙酰化甘油和单硬脂酸甘油酯等。

图1a和1b分别是初级渗透泵和推拉式渗透泵，半透膜上存在一个或者多个释药孔。图2是微孔渗透泵，膜上并未有明确的孔存在，但是半透膜上可以产生许多微孔。

本文中所述用于制剂处方的聚合物有多种功能和作用。因此，如果本文中聚合物术语只被提及了一次或者定义一次以上，其功能和作用不应仅限于其术语功能和作用。

本发明用下文中几个非限定性例证描述。

例证

例证1

制备渗透泵芯体：

硫酸沙丁胺醇、氯化钠、微晶纤维素和plasdonek-29/32(pvp)混合在一起，并通过30目筛。然后，使用制粒机在300rpm条件下，运行6分钟混合制粒(mechanomillmm-20n，okadaseikoco.ltd，iwate，japan)，再加入硬脂酸镁以同样的速度混合3分钟。将准备的处方使用压片机(shanghaitianxiang&chentaipharmaceuticalmachineryco.ltd，shanghai，china)压成片剂(直径：5mm；重量：180±5mg)。

表1.例1&3中渗透泵芯体的配方组成

干粉包衣过程：

在包衣之前，首先利用刃磨机减小包衣材料的粒子尺寸(醋酸纤维素，eastmantmca398-10)。包衣材料的粒子尺寸由粒径分析仪确定(tsicorporation，model3603，shoreview，mn，usa)。粒径在总重量分数的50％用作平均粒径(中值)。醋酸纤维素和滑石粉的平均粒径分别在26.7μm和28.9μm。粒子尺寸减小后，将醋酸纤维素、滑石粉、胶体二氧化硅(200pharma)和色素混合成包衣粉。在装载包衣粉之前，首先渗透泵片芯(60g)放置于干粉包衣设备中(如图6)，预热使其达到60℃。预热后，利用液体喷枪将液体增塑剂柠檬酸三乙酯(tec)喷涂于渗透泵片芯的表面(0.5g/min喷涂2秒)，然后立刻喷涂2g包衣粉。然后保持60℃到1-2个小时，使沉积粒子在药片表面聚集固化成均一的膜。

表2.例1&2中所用包衣粉末的处方

制备释药孔：

使用机械打孔机在干粉包衣渗透泵药片中心打出释药孔(500μm)。

例证2

制备渗透泵片芯体、粉末包衣过程和释药孔工艺与例1相同。

表3.例2中渗透泵芯体的配方组成

例证3

制备片芯的工艺与例1相同。而在包衣过程中，在包衣粉中添加peg3350(10％&15％)作为致孔剂。包衣工艺除了包衣处方和无需制造释药孔外，其余工艺与例1相同。包衣增重为4％。

表4.例3中所用包衣粉末的处方

溶出实验

这四个例子，在不同的包衣条件下的渗透泵药片的释放曲线利用usp(711)溶出装置(浆法，转速50rpm，磷酸缓冲溶液ph＝7.2；37℃，n＝6)。

在预定的时间间隔，取出溶出样品(10ml，更换)，测定条件在276纳米处紫外可见光分光光度计(uv-vis，aliegment，usa)。

本方法生产干粉渗透泵片所无法比拟优点的原因有很多。例如不使用用任何流化热空气，能显著节能；不使用任何有机溶剂，优点是环境友好和操作安全。相比于现今市场上的制备技术，本发明经济适用，能实现包衣效率高、处理时间短、能耗低、简单的包衣设备以及优良的包衣质量。

该工艺简单易操控，不使用与任何空气前处理和后处理相关的设备，因此具有低的空气处理设备成本。该技术与液体包衣中所用的类似的设备，因此为了从液体包衣向本发明的干粉包衣方法转换而改造包衣设备相对便宜，且能快速商业化。

本方法所得的包衣膜均匀完整，且使用超细包衣粉能达到保护、美观等目的。本发明干粉包衣渗透泵给药系统的另一更重要优点是包衣膜质量高且可以比用湿法包衣的膜厚更薄。这种发明非常适用于生产对水敏感的药物成分和辅料。

上文中对本发明的优选实施方案的描述是为了阐明本发明的原理，而不是将本发明限制于所阐明的具体实施方案。旨在通过权利要求中所涵盖的实施方案及其等同来定义本发明的范围。