本发明属于医药领域，涉及一种双室袋包装的碳酸氢盐透析液及其制备方法。
背景技术：
透析是终末期肾衰竭(esrd)患者肾替代治疗方法之一。终末期肾病(esrd)是严重威胁人类健康的疾病。据统计结果显示，我国esrd的发病率约为568/百万，由于受肾源的限制、高昂的费用以及排异反应等影响，肾脏移植治疗终末期肾病尚不普遍，透析疗法是我国治疗该病的主要方法，这包括血液透析(血透)和腹膜透析(腹透)两种。腹透，特别是持续性不卧床腹膜透析，是一种有效治疗终末期肾病的方法，适合几乎所有esrd病人，在我国香港及欧洲等国，80％以上的透析患者选择腹透治疗。而在我国由于对腹透疗法认识不足，以及现有渗透剂的限制，国内患者长期进行腹膜透析的比例远低于国外(不足20％)，然而腹透这一简单、有效、价廉的透析方式很适合我国的国情，被权威腹透专家推荐为肾脏病替代治疗的首选方法，因此在我国还有很大的发展潜力。目前，国家及卫生部制定了一系列的政策，有利于腹膜透析工作的发展。比如，2011年06月卫生部确定了一批卫生部腹膜透析培训示范中心，积极稳妥推进腹膜透析工作，扩大腹膜透析覆盖面；卫生部对尿毒症患者透析治疗纳入基本医疗保障制度覆盖范围、各省市将终末期肾病腹膜透析实行新农合定额付费等政策推广等。目前市场上应用范围最广的、基础性的腹膜透析液产品是乳酸盐腹膜透析液产品。近年对腹透液生物相容性研究发现：乳酸盐腹透液是酸性液体，处于酸性范围的ph值除对腹膜细胞有损害外，也不能完全纠正患者的代谢性酸中毒。一项多中心的研究显示，用常规的35mmol/l乳酸盐腹透液进行capd的患者，由于其处于酸性范围的ph值大约60％有不同程度的代谢性酸中毒；只有25％左右的患者酸碱状态完全正常(动脉血碳酸氢盐浓度为23.5～26.1mmol/l)。若提高腹透液中乳酸盐浓度至40mmol/l，虽然尿毒症性酸中毒明显改善，但仍有相当数量的患者处于酸中毒状态，且代谢性碱中毒的患者增加。而碳酸氢盐腹透液由于碳酸氢盐是生理性的缓冲碱，生物相容性好，能保护细胞的功能。过去，由于碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，碳酸氢盐未能作为腹透液的缓冲碱。目前，这一问题已被双室袋包装容器解决。近几年来的许多研究发现，碳酸氢盐纠正尿毒症酸中毒更安全、有效。欧洲曾进行一项多中心的研究，123例稳定的腹透患者中，一组使用34mmol/l的碳酸氢盐腹透液行capd6个月以上，另一组则使用35mmol/l的乳酸盐腹透液。结果显示，虽然总体上两组酸碱状态无明显差别，但碳酸氢盐组中原先酸中毒的患者，血浆碳酸氢盐浓度增加，而碱中毒的患者则下降，而使用乳酸盐腹透液透析的患者，未观察到这种变化。该研究表明，碳酸氢盐腹透液对代谢性碱中毒和严重的酸中毒都会产生有益的效应。根据国外同类型产品的临床应用情况，同类型双室袋透析液混合后使用时间不超过24小时，发明人经过大量实验对透析液的ph值范围进行了严格的筛选，解决了过高ph值的透析液在临床使用时限内生成沉淀的问题。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种双室袋包装的碳酸氢盐透析液及其制备方法，以适当的方式解决碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，改善其透析液的稳定性问题。为此，在本发明中提供了一种双室袋包装的碳酸氢盐透析液，由a室电解质溶液和b室缓冲液组成，所述a室电解质溶液以1000ml的体积计，由如下组分组成：二水合氯化钙(cacl2·2h2o)5.135～5.155g，六水合氯化镁(mgcl2·6h2o)2.023～2.043g，乳酸5.300～5.500g，注射用水加至1000ml；所述b室缓冲液以1000ml的体积计，由如下组分组成：碳酸氢钠(nahco3)3.080～3.100g，氯化钠(nacl)6.440～6.460g，注射用水加至1000ml。同时，在本发明中还提供了一种所述的双室袋包装的碳酸氢盐透析液的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)a室电解质溶液的浓配将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，过滤至药液澄明后，调节ph值至2.10-2.50，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力范围为0.05mpa-0.15mpa，调节ph值至7.00-9.00，得到b室缓冲液。所述步骤(2)中，调节ph值至2.10-2.50，优选为2.15-2.45，更为优选为2.20-2.40，特别优选为2.25-2.35；所述步骤(4)中，调节ph值至7.00-9.00，优选为7.50-8.80，更为优选为7.90-8.60，特别优选为8.00-8.50。采用上述的ph值范围在产品生产、贮存过程中质量稳定可靠，在临床使用时，将双室袋包装的a室电解质溶液和b室缓冲液进行混合，得到的混合溶液ph值范围在6.5-8.0之间，不仅解决了碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，可以纠正患者的代谢性酸中毒，并且对代谢性碱中毒和严重的酸中毒都具有良好的疗效。所述步骤(1)和步骤(3)的过滤步骤包括：先采用孔径为0.80-1.50μm的滤芯过滤，再采用孔径为0.40-0.50μm的滤芯过滤；所述步骤(2)和步骤(4)的过滤步骤中，采用孔径为0.20-0.40μm的滤芯进行过滤。采用上述过滤方式和滤芯孔径范围，能够更好的获得几乎不含不溶性微粒的药液，提高了生产效率和产品的安全性，产品质量得到了提高。在本发明的一些实施例中，还包括步骤(5)：将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，灭菌，灯检，包装。优选地，所述真空封口步骤的真空度为90.0％-98.0％；优选地，所述灭菌步骤为115℃～125℃，10～30分钟湿热灭菌。在本发明中对外阻隔袋的材质并没有特殊要求，在实际研发、生产、贮存过程中，外阻隔袋的作用是保证产品真空度稳定、保证ph值稳定，防止碳酸氢钠持续分解放出二氧化碳后，导致b室缓冲液的ph值变化，最终在临床使用混合时，引起产品ph值变化，影响产品质量。本发明不含葡萄糖，增加了产品的安全性和稳定性，避免了葡萄糖在本发明的ph值环境中生成降解产物5-羟甲基糠醛而影响产品的安全性。本发明通过在a室电解质溶液和b室缓冲液的稀配步骤中，分别控制ph值，使药液ph值稳定可靠，碳酸氢钠在此范围内更加稳定，解决了碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，使碳酸氢盐可以作为腹透液的缓冲碱使用。在临床应用中可以替代乳酸盐腹透液，降低对腹膜细胞的损害，不仅可以纠正患者的代谢性酸中毒，还对代谢性碱中毒和严重的酸中毒都具有良好的疗效，进而提高了患者用药的安全性。具体实施方式以下结合实施例1-9对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。实施例1(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.15，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，得到b室缓冲液，测定ph值结果为9.43；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为94.0％，进行121℃，12分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例2(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.13，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.05mpa，调节ph值为8.14，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为94.0％，进行121℃，12分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例3(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.13，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.00μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.06mpa，调节ph值为8.90，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为94.0％，进行121℃，12分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例4(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经0.80μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.40μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.20μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.18，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经0.80μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.40μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.20μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.07mpa，调节ph值为8.75，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为92.0％，进行117℃，15分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例5(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.50μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.50μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.40μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.25，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.50μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.50μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.40μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.07mpa，调节ph值为8.62，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为93.0％，进行119℃，20分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例6(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.30μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.48μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.35μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.30，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.30μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.48μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.35μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.08mpa，调节ph值为8.40，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为95.0％，进行122℃，23分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例7(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.25μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.46μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.32μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.38，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.25μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.46μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.32μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.10mpa，调节ph值为8.00，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为96.0％，进行123℃，28分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例8(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.17μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.43μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.30μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.44，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经1.17μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.43μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.30μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.13mpa，调节ph值为7.72，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为90.0％，进行115℃，30分钟湿热灭菌，灯检，包装。实施例9(1)a室电解质溶液的浓配：将氯化钙、氯化镁和乳酸分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经0.95μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.41μm聚醚砜滤芯过滤即得a室浓配液；(2)a室电解质溶液的稀配：在步骤(1)得到的a室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.25μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，调节ph值为2.48，得到a室电解质溶液；(3)b室缓冲液的浓配：将碳酸氢钠和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入活性炭，搅拌均匀，先经0.95μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.41μm聚醚砜滤芯过滤即得b室浓配液；(4)b室缓冲液的稀配：在步骤(3)得到的b室浓配液中补加注射用水至所需量，搅拌均匀，经孔径为0.25μm聚醚砜滤芯过滤至药液澄明后，通入二氧化碳，二氧化碳压力0.15mpa，调节ph值为7.35，得到b室缓冲液；(5)将步骤(2)制得的a室电解质溶液及步骤(4)制得的b室缓冲液灌装入双室袋中，套外阻隔袋，真空封口，真空度设定为98.0％，进行125℃，10分钟湿热灭菌，灯检，包装。测试：考察实施例1至9中样品灭菌后不同的a室电解质溶液和b室缓冲液ph值对样品各指标的影响及混合后不同时间样品的ph值、钙镁离子含量及性状。测试结果：如表1-8所示。表1碳酸氢盐透析液样品指标检测数据表2碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后检测数据表3碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后8小时检测数据实施例性状镁离子％钙离子％实施例1无色澄明液体99.4299.63实施例2无色澄明液体99.5099.44实施例3无色澄明液体99.5899.56实施例4无色澄明液体99.7999.38实施例5无色澄明液体100.1299.46实施例6无色澄明液体99.88100.02实施例7无色澄明液体100.0698.95实施例8无色澄明液体99.8999.67实施例9无色澄明液体100.0999.35表4碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后16小时检测数据实施例性状镁离子％钙离子％实施例1无色澄明液体99.4299.63实施例2无色澄明液体99.5099.44实施例3无色澄明液体99.5899.56实施例4无色澄明液体99.7999.38实施例5无色澄明液体100.1299.46实施例6无色澄明液体99.88100.02实施例7无色澄明液体100.0698.95实施例8无色澄明液体99.8999.67实施例9无色澄明液体100.0999.35表5碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后20小时检测数据表6碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后24小时检测数据表7碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后28小时检测数据表8碳酸氢盐透析液样品a室和b室混合后30小时检测数据本发明标准参考欧洲药典同类产品标准内容及发明过程中的实验数据制定。如表1及表2的结果表明：不同的ph值对a室和b室各组分含量检测指标均符合标准规定，混合后ph值及渗透压均符合标准规定，得到的混合溶液ph值范围在6.5-8.0之间，解决了碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，其中稀配液a室ph值2.30和b室ph值8.40，灭菌后混合产品的更接近混合后要求的ph值范围中间值，产品的质量更稳定。通过表3-表8中混合后不同时间药液性状和钙镁离子含量变化可知：过高的ph值会引发沉淀产生，说明本发明选取的ph值范围安全稳定。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12