一种利福霉素sv钠盐的生产新工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种原料药物的生产工艺，具体涉及一种利福霉素SV钠盐的生产新工 〇
【背景技术】
[0002] 利福霉素SV钠盐CAS登录号：14897-39-3分子式:C37H46NNa012，分子量719.75，分 子结构式：
[0004] 理化性质：橙红色或暗红色结晶性粉末。熔点300 °C (140 °C分解）。易溶于甲醇、乙 醇、丙醇、乙酸乙酯，微溶于水、石油醚，溶于乙醚、碳酸氢盐溶液。水溶液较稳定，能在室温 下保存3a。无臭、味苦。广谱抗生素，且能进入细胞内，属全效杀菌药，杀菌力强。口服吸收不 良，仅供注射用。主要用于革兰氏阳性菌如金葡菌、结核杆菌等引起的感染和革兰氏阴性菌 引起的胆道和尿路感染。
[0005] 利福霉素SV钠盐的提取，大部分厂家采用由发酵获得的利福霉素S钠，用维素C还 原，再经分离操作得到该品。现工艺生产周期较长、操作繁琐，所得产品杂质含量高且收率 低，劳动强度也大，三废产生量大。国内发明专利CN101941979"一种新的利福霉素SV钠的生 产工艺"，介绍了一种新的利福霉素SV钠的生产工艺，路线是以利福霉素S为原料，经维生素 C还原成利福霉素SV，再与碳酸氢钠成盐，得利福霉素SV钠。
[0006] 因此，寻找一种生产工艺简单，三废产生量少，原料消耗低，克服现有工艺的杂质 含量高及收率低问题，对于促进行业发展具有十分重要的意义。
[0007] 本发明生产工艺属国内外首创，国内外文献及专利检索均无报道。
【发明内容】
[0008] 本发明目的在于一种利福霉素SV钠盐的生产新工艺。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
[0010] -种利福霉素SV钠盐的生产工艺，采用由W/0型乳状液膜从发酵液中提取、一次分 离、静电破乳并直接获得利福霉素SV钠。
[0011] 所述W/0型乳状液膜由有机相与内水相在高速剪切乳化机作用下混匀制成;其中， 内水相与有机相的体积比例为2:1~4:1。
[0012] 所述有机相为表面活性剂、膜溶剂和载体组成，所述膜溶剂、表面活性剂、载体质 量比为85~90:9~17:3~6;
[0013] 所述内水相为质量浓度为10%~25%氢氧化钠或质量浓度为10%~25%碳酸氢 钠溶液。
[0014]所述表面活性剂为聚胺类表面活性剂L-113A或L-113B中的一种;膜溶剂为磺化煤 油、石油醚、正己烷中的一种;载体为N263、TBP、乙酸丁酯中的一种。
[0015] 所述高速剪切乳化机转速3000r/min~4500r/min，乳化时间为20min~60min。
[0016] 具体利福霉素SV钠盐的生产工艺：
[0017] 1)提取：以传统工艺的发酵液为起点，向发酵液中投入所述W/0型乳状液膜，而后 一并置于萃取爸内在25 °C~40 °C提取30min~60min;其中，乳状液膜与发酵液体积比为1:5 ~1:20;
[0018] 2)-次分离:上述提取后混合液转入分离釜中静置分层，在重力作用下使混合液 得以分离，上层为负载乳状液，下层为废母液；
[0019] 3)静电破乳:将上述分离获得负载乳状液于破乳釜内在高压电场作用下破乳，破 乳30~60min，将负载乳状液中的有机相和利福霉素 SV钠溶液得以分离；
[0020] 4)利福霉素SV钠盐的获得:将上述分离获得的混合溶液静置分层，上层为再生的 有机相，下层水相即为利福霉素SV钠溶液，将获得下层水相分离至浓缩釜内浓缩结晶、洗涤 过滤、干燥得利福霉素SV钠。
[0021] 所述步骤3)经静电破乳所得上层有机相返回乳化釜内循环使用。
[0022]所述步骤2)和4)静置分层时间为60~120min。其中，步骤2)实现负载乳状液和发 酵液的分离;步骤4)将静电破乳后混合液进行二次分离，实现有机相再生和得到利福霉素 SV钠盐溶液。
[0023]所述分离获得下层水相至浓缩釜内浓缩结晶，再将晶体经水洗涤后放料于离心机 中过滤20~40min出料，而后于80°C恒温干燥60~120min得利福霉素SV钠。
[0024]本发明的优越之处在于：
[0025] 1、利福霉素 SV钠盐现生产工艺是以发酵液为起点，将发酵液中利福霉素 SV氧化工 段转为利福霉素S，提取工段提取利福霉素S，成盐工段形成利福霉素S钠盐，利福霉素S钠盐 经酸化工段后生成利福霉素S，进一步还原工段还原为利福霉素SV，再经成盐工段生成利福 霉素SV钠盐。本发明采用乳状液膜提取工艺从发酵液中提取并直接生成利福霉素SV钠。 [0026] 2、乳状液膜提取通过膜组分控制传质，膜相属于选择性透过膜，保证了所得产品 的纯度。因乳状液膜提取动力为膜相两侧物料的浓度差，利福霉素SV提取到膜内相后，迅速 反应为利福霉素SV钠，且为不可逆反应，即使发酵液中利福霉素SV浓度极低的时候仍能保 证提取的进行，产品收率高。液相分析发酵液中的利福霉素SV提取率可达98%，提取的利福 霉素SV钠溶液中纯度达90%以上。较现工艺大大提高了产品的纯度，更能保证产品的质量。 [0027] 3、本发明工艺过程所得产品含量90~97 %，水份2.6 %~5 %，；三废产生量少，原 料消耗低，设备简单、占地面积小，工艺流程自动化程度高，易于大规模工业化生产。
【附图说明】
[0028]图1本发明利福霉素SV钠盐的生产新工艺流程图。
【具体实施方式】
[0029] 以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但是本发明绝非仅限于此。以下实 施例使用发酵液取自内蒙古某利福霉素SV钠盐生产车间。
[0030] 实施例1
[0031] 1)提取。以传统工艺的发酵液为起点，向反应釜中投入100KG发酵液，发酵液与 12.5KG在乳化釜内获得的所述W/0型乳状液膜栗入萃取釜，于25°C~30°C提取时间为 30min〇
[0032]所述乳状液由30KG有机相与15KG内水相在高速剪切乳化机在4000转/分的转速下 混匀制备成W/0型乳状液膜;其中，有机相为表面活性剂、膜溶剂和载体组成，内水相为20 % (m/m)碳酸氢钠钠溶液；磺化煤油质量37.6KG，表面活性剂L-113A质量1.2KG，N263质量 1.2KG。
[0033] 2)-次分离:将上述经提取后混合液于分离釜内静置分层60min，在重力作用下使 混合液得以分离，上层为负载乳状液，下层为废母液;上层进入破乳系统，下层废母液(废发 酵液)可根据其中杂质成分斟酌循环利用。
[0034] 3)静电破乳:将上述分离获得负载萃取相于破乳釜内在1~2KV高压电场作用下破 乳，破乳30min，将负载油相中的有机相和提取获得利福霉素SV钠粗提溶液分离；
[0035] 4)利福霉素SV钠盐的获得:将上述分离获得利福霉素SV钠粗提溶液静置分层(实 现第二次分离)60min，上层为再生的有机相，下层水相即为利福霉素SV钠溶液，所得上层有 机相返回制乳系统循环使用，将下层利福霉素SV钠溶液分离出来至浓缩釜内浓缩结晶，将 晶体经水洗涤后放料于离心机中过滤20min出料，称重后送交湿品烘箱于80°C恒温干燥 120min，确保干燥失重在合格范围内，收料，得产品260g，含量96%，水份3.83%。
[0036] 实施例2
[0037] 1)提取。以传统工艺的发酵液为起点，发酵液与20KG在乳化釜内获得的所述W/0型 乳状液膜栗入萃取装置，25°C~30°C提取时间为45min。
[0038]所述乳状液由30KG有机相与15KG内水相在高速剪切乳化机在3500转/分的转速下 混匀制备成W/0型乳状液膜;其中，有机相为表面活性剂、膜溶剂和载体组成，内水相为15% (m/m)氢氧化钠溶液;正己烷质量37.6KG，表面活性剂L-l 13B质量1.2KG，TBP质量1.2KG。
[0039] 2)-次分离:将上述经提取后混合液于分离釜内静置分层60min，在重力作用下使 混合液得以分离，上层为负载乳状液，下层为废母液;上层进入破乳系统，下层废母液(废发 酵液)可根据其中杂质成分斟酌循环利用。
[0040] 3)静电破乳:将上述分离获得负载萃取相于破乳釜内在1~2KV高压电场作用下破 乳，破乳40min，将负载油相中的有机相和提取获得利福霉素SV钠粗提溶液分离；
[0041] 4)利福霉素SV钠盐的获得：
[0042]将上述分离获得利福霉素SV钠粗提溶液静置分层(实现第二次分离)80min，上层 为再生的有机相，下层水相即为利福霉素SV钠溶液，所得上层有机相返回制乳系统循环使 用，将下层利福霉素SV钠溶液分离出来至浓缩釜;将分离获得下层水相至浓缩釜内浓缩结 晶，将晶体经水洗涤后放料于离心机中过滤20min出料，称重后送交湿品烘箱于80°C恒温干 燥120min，确保干燥失重在合格范围内，收料，得产品270g，含量97%，水份3.5%。
【主权项】
1. 一种利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:采用由w/ο型乳状液膜从发酵液中提 取、一次分离、静电破乳并直接获得利福霉素 SV钠。2. 按权利要求1所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述W/Ο型乳状液膜 由有机相与内水相在高速剪切乳化机作用下混匀制成;其中，内水相与有机相的体积比例 为2:1~4:1。3. 按权利要求2所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述有机相为表面活 性剂、膜溶剂和载体组成，所述膜溶剂、表面活性剂、载体质量比为85~90:9~17:3~6; 所述内水相为质量浓度为10%~25%氢氧化钠或质量浓度为10%~25%碳酸氢钠溶 液。4. 按权利要求3所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述表面活性剂为聚 胺类表面活性剂L-113A或L-113B中的一种，膜溶剂为磺化煤油、石油醚、正己烷中的一种； 载体为N263、TBP、乙酸丁酯中的一种。5. 按权利要求2所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述高速剪切乳化机 转速3000r/min ~4500r/min，乳化时间为 20min ~60min。6. 按权利要求1所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于： 1) 提取：以传统工艺的发酵液为起点，调节发酵液pH值至2.5~4.5，向发酵液中投入所 述W/Ο型乳状液膜，而后一并置于萃取爸内在25 °C~40 °C提取30min~60min;其中，乳状液 膜与发酵液体积比为1:5~1:20; 2) -次分离:上述提取后混合液转入分离釜中静置分层，在重力作用下使混合液得以 分离，上层为负载乳状液，下层为废母液； 3) 静电破乳:将上述分离获得负载乳状液于破乳釜内在高压电场作用下破乳，破乳30 ~60min，将负载乳状液中的有机相和利福霉素 SV钠溶液得以分离； 4) 利福霉素 SV钠盐的获得:将上述分离获得的混合溶液静置分层，上层为再生的有机 相，下层水相即为利福霉素 SV钠溶液，将获得下层水相分离至浓缩釜内浓缩结晶、洗涤过 滤、干燥得利福霉素 SV钠。7. 按权利要求6所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述步骤3)经静电破 乳所得上层有机相返回乳化釜内循环使用。8. 按权利要求6所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述步骤2)和4)静置 分层时间为60~120min。9. 按权利要求6所述的利福霉素 SV钠盐的生产工艺，其特征在于:所述获得下层水相分 离至浓缩釜内浓缩结晶，再将晶体经水洗涤后放料于离心机中过滤20~40min出料，而后于 80 °C恒温干燥60~120min得利福霉素 SV钠。
【专利摘要】本发明涉及一种原料药物的生产工艺，具体涉及一种利福霉素SV钠盐的生产新工艺。采用由W/O型乳状液膜从发酵液中提取并直接生成利福霉素SV钠。本发明生产工艺所得产品含量90～97％，水份2.6％～5％。本发明工艺流程短，三废产生量少，原料消耗低，有效提高利福霉素SV钠生产收率，克服了现有工艺的工艺流程长、杂质含量高及收率低问题。对于促进行业发展具有十分重要的意义，具有良好的工业化应用前景。
【IPC分类】C07D498/08
【公开号】CN105713010
【申请号】CN201610236536
【发明人】刘艳, 蒲爱军, 李鹏, 孙宇明, 张源
【申请人】沈阳化工研究院有限公司, 沈阳化工研究院设计工程有限公司