一种冰片酯基卟啉衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种冰片酯基卟啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卟啉是一类由四个吡咯环通过次甲基相连形成的大共辄含氮杂环化合物。动植 物中存在着卟啉化合物，如叶绿素和血红素等。它不仅具有独特的生理活性，而且与癌细 胞有独特的亲和力，在医学上作为抗癌光敏剂[Anand S.，Ortel B.J.，Pereira S.P.，et al.Biomodulatory approaches to photodynamic therapy for solid tumors. Cancer Letters 2012, 326,8-16]。卟啉是一种良好的光敏剂，在氧的存在下，卟啉经一定波长的 光照后，可吸收能量并激发出单线态氧而杀死癌细胞。当卟啉聚集在癌变部分时，用某种 波段的光或激光照射病灶，可杀死癌细胞达到治疗的目的。例如血卟啉单甲醚HMME-PDT 可以选择性杀伤K562白血病细胞，有望成为安全有效的白血病骨髓净化药物[陈虹霞，顾 瑛，刘凡光等.血卟啉单甲醚-PDT对骨髓基质细胞及K562白血病细胞杀伤效应的初步研 究.中国激光医学杂志，2005，14(4) :268-268]，N杂卟啉衍生物体外试验结果表明对乳腺 癌细胞（MDA-MB-213)的光动力治疗有较好的疗效[Thomas A. P.，Babu P. S. S.，Nair S. A.， et al. mes0-Tetrakis(p-sulfonatophenyl)N-Confused Porphyrin Tetrasodium Salt ： A Potential Sensitizer for Photodynamic Therapy. Journal of Medical Chemistry 2012,55,5110-5120h Pt卟啉衍生物作为荧光探针对细胞中的氧进行荧光成像，使人们直 观地观察到 02在细胞内的分布形态[Dmitriev R. I.，Ropiak H. M.，Ponomarev G. V.，et al. Cell-Penetrating Conjugates of Coproporphyrins with Oligoarginine Peptides ： Rational Design and Application for Sensing Intracellular 02. Bioconjugate Chem. 2011，22, 2507-2518 ;Kondrashina A. V.，Dmitriev R. I.，Borisov S.M.，et al. A Phosphorescent Nanoparticle-Based Probe for Sensing and Imaging of(Intra) Cellular Oxygen in Multiple Detection Modalities. Adv. Funct. Mater. 2012,22， 4931-4939]。DPA-取代的三（4-磺酸苯基）卟啉与Zn2+配位后，其荧光强度增强了 10 倍，可用于生物成像中金属锌离子的检测，并可避免生物分子的自体荧光干扰[Zhang X.， Lovejoy K. S.，Jasanoff，A.，et al. Water-Soluble Porphyrins as a Dual-Function Molecular Imaging Platform for MR I and Fluorescence Zinc Sensing. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007,104,10780-10785]。
[0003] 冰片是一种单萜类化合物，具有许多药理活性及作用，如镇痛、消炎、抗菌等[国 家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[M].北京化学工业出版社，2010:41]。临 床上冰片广泛应用于防治心血管疾病，例如有复方丹参与冰片、川芎与冰片、石菖蒲与冰 片等经典药。具有开窍醒神、清热解毒功能，常用于热病神昏、痉厥、喉痹齿痛、口疮溃疡、 目赤等[范晓丹，丘泰球，苏健裕龙脑制备方法及其药理药效研究进展.林产化学与工业 2011，31，122-126]。冰片还可携多种药物透过血-脑屏障，使药物针对靶器官有效地发挥 作用；同时，冰片能改善缺血脑组织能量代谢，提高缺血脑组织内乳酸脱氢酶、三磷酸腺苷 酶的活力，进而减轻脑的缺血后再灌注损伤，如冰片衍生物对大老鼠血管舒张起着衰减作 用[Silva-Filhol J. C. , Oliveiral N. N. P. M. , Areanjo D. D. R. , et al. Investigation of Mechanisms Involved in(-)-Borneol-Induced Vasorelaxant Response on Rat Thoracic Aorta. Basic& Clinical Pharmacology & Toxicology，2011，110,171-177]。另外，龙脑 在中国和东南亚地区广泛地应用于临床治疗心脑血管疾病和抑制癌细胞生长方面的作用 也正在研究中，目前已研制出多个用于治疗直肠癌、宫颈癌、阴道癌、血管癌、恶性淋巴瘤和 治疗癌症疼痛等方面的天然龙脑配伍药物，并取得不同程度的效果[杜杭根，李宏宇，田勇 冰片联合顺铂对大鼠C6胶质细胞瘤的治疗作用浙江中医药大学学报，2010, 34, 35-36]。 近年来，以天然冰片为原料进行化学修饰合成冰片衍生物作为药物的研究也有一些报道。 例如，水杨酸冰片酯具有良好的抗炎效果 [35]和丹参冰片脂可以减少淀粉样蛋白的 低聚物和防止细胞毒性及用于治疗阿尔茨海默氏病的先导药物[Han M.，Liu Y.，Zhang B.，et al. Salvianic borneol ester reduces beta-amyloid oligomers and prevents cytotoxicity. Pharmaceutical Biology，2011，49,1008-1013]〇
[0004] 基于冰片的生物活性及药用价值，将冰片嫁接到卟啉化合物上，促使该类卟啉衍 生物可以更好地在生物医学领域发挥重要作用，特别是在光动力疗法（PDT)领域发挥作 用，这对提高我国生物质资源的应用价值也具有重要意义。通常含冰片基卟啉合成步骤多、 难度大、副产物多、分离比较困难，对此类化合物合成研究较少。
【发明内容】
[0005] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种冰片酯基卟啉 衍生物。本发明的另一目的是提供一种上述冰片酯基卟啉衍生物的制备方法。
[0006] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0007] 冰片酯基卟啉衍生物，其结构通式如下：
[0010] -种制备上述冰片酯基卟啉衍生物的方法，步骤如下：
[0011] (1)在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯衍生物和催化剂TFA，在氩气 保护下，以无水DCM作溶剂，在室温及避光条件下反应14小时，然后加DDQ(2,3-二氯-5， 6-二氰基苯醌）氧化1小时。
[0012] (2)加入适量三乙胺淬灭，减压蒸除有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，再经 CHC13-CH30H重结晶，得到纯的化合物。具体化学反应式如下：
[0014] 上述步骤⑴中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1 : 1 ;
[0015] 上述步骤（1)中，所述催化剂为三氟化硼?乙醚或三氟乙酸，所述氧化剂为2,3_二 氯-5,6-二氰基-对苯醌或四氯对苯醌；
[0016] 上述步骤（1)中，反应条件为：无水、无氧及室温条件下反应；
[0017] 上述步骤（2)中，洗脱剂为二氯甲烷-石油醚（60-90)、氯仿；
[0018] 上述步骤⑵中，采用扩散法重结晶；
[0019] 由反应式可见，这一反应为MacDonald法（即[2+2]法）。
[0020] 本发明的有益效果
[0021] 与现有技术相比，本发明的冰片酯基卟啉衍生物制备方法具有的优点有：（1)本 方法可通过改变二吡咯meso位上不同取代基，可制备得到5、15位不同取代基的冰片酯基 卟啉衍生物。（2)本发明采用[2+2]法，反应选择性好、产率高；还具有操作简便经济、污染 少等优点。（3)制备的冰片酯基卟啉衍生物在生物医学领域有着广泛应用前景，对提高我国 生物质资源的应用价值具有重要意义。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明实施例la的ESI-MS谱；
[0023] 图2为本发明实施例la的核磁共振氢谱；
[0024] 图3为本发明实施例la的紫外-可见吸收光谱；
[0025] 图4为本发明实施例lb的ESI-MS谱；
[0026] 图5为本发明实施例lb的核磁共振氢谱；
[0027] 图6为本发明实施例lb的紫外-可见吸收光谱；
[0028] 图7为本发明实施例lc的ESI-MS谱；
[0029] 图8为本发明实施例lc的核磁共振氢谱；
[0030] 图9为本发明实施例lc的紫外-可见吸收光谱；
[0031] 图10为本发明实施例1d的ESI-MS谱；
[0032] 图11为本发明实施例1d的核磁共振氢谱；
[0033] 图12为本发明实施例1d的紫外-可见吸收光谱；
[0034] 图13为本发明实施例le的ESI-MS谱；
[0035] 图14为本发明实施例le的核磁共振氢谱；
[0036] 图15为本发明实施例le的紫外-可见吸收光谱；
【具体实施方式】
[0037] 下面结合具体实例对本发明做进一步地解释，便具体实施事例并不对本发明做任 何限定。
[0038] 用1H-NMR、UV-Vis及ESI MASS表征并证实卟啉衍生物的结构。检测所用仪器为： Bruker ARX600型核磁共振仪（TMS为内标，氘代氯仿为溶剂），岛津UV-3100型紫外-可见 分光光度计（扫描范围400~800nm，光路狭缝2nm)，美国Thermo ELECTRON CORPORATION 质谱工作站。
[0039] 实施例1
[0040] 5，15-二-(4-苯甲酸冰片酯）卟啉的合成：将二吡咯甲烷（0.293 8,2111111〇1)和 对甲酸冰片酯基苯甲醛（〇. 572g，2mmol)加入250mL三口烧瓶，并加入干燥处理的二氯甲 烷（100mL)进行溶解。氩气保护下，逐滴加入TFA(0. 15mL)，在室温，避光反应14h。后加 入DDQ(0. 454g，2mmol)，撤除氩气氧化lh，再加入三乙胺（2mL)进行淬灭，反应物减压旋蒸 除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离，后经甲醇和氯仿重结晶后得到产物。产率：25%。 Esi-MS :calcd for C54H55N4048 2 3 . 42, found :823. 42(M+H+)(图 1) ;1H NMR(600MHz，CDC13) S 10. 38 (br s，2H)，9. 45 (d，J = 4. 20Hz，4H)，9. 09 (d，J = 4. 20Hz，4H)，8. 54 (d，J = 8. 40Hz， 4H)，8. 40(d，J = 7. 80Hz，4H)，5. 38(m，2H)，2. 68(m，2H)，2. 38(m，2H)，1. 95(m，2H)，1. 89(m， 2H)，1. 52 (m，4H)，1. 38 (m，2H)，1. 12 (s，12H)，1. 03 (s，6H)，-3. 09 (br s，2H)(图 2) ;UV-vis : 408nm，502nm，538nm，578nm，630nm (图 3) 〇
[0041] 实施例2
[0042] 5,15-二-(4-苯甲酸冰片酯）-10, 20-二（五氟苯基）卟啉的合成：将5-五氟苯 基二吡咯（0. 624g，2mmol)和甲酸冰片酯基苯甲醛（0. 572g，2mmol)加入250ml三口烧瓶， 并加入干燥处理的DCM(lOOmL)进行溶解。氩气保护下，逐滴加入TFA(0. 15mL)，在室温，避 光反应1处。后加入000(0.4548,2臟〇1)，撤除氩气氧化111，再加入三乙胺（21^)进行淬灭， 反应物减压旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离，后经甲醇和氯仿重结晶后得到产 物。产率：7. 0%。Esi-MS :calcd for C66H53F1(]N4041155. 39, found :1155. 39(M+H+)(图 4); 1H NMR(400MHz，CDC13) S 8. 92(dd，J = 4. 80Hz，8H)，8. 49(d，J = 8. 00Hz，4H)，8. 31(d，J = 8. 40Hz，4H)，5. 33 (m，2H)，2. 64 (m，2H)，2. 32 (m，2H)，1. 91 (m，2H)，1. 85 (m，2H)，1. 50 (m，4H)， 1.33(m，2H)，1.08(s，12H)，1.00(s，6H)，-2.86(br s，2H)(图 5) ;UV-vis:416nm，510nm， 543nm，586nm，642nm (图 6)。
[0043] 实施例3
[0044] 5，15_二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(2,6_二氯苯基）卟啉的合成：制 备方法同实施例 1，产率：18. 7 %。Esi-MS :calcd for C66H59C12N4041113. 32, found : 1113.32(M+H+)(图 7) JH NMR(600MHz，CDC13) S8.86(d，J = 4.80Hz，8H)，8.72(d，J = 4.20Hz，4H)，8.47(d，J = 7.90Hz，4H)，8.35 (d，J = 8.40Hz，4H)，7.75 (m，2H)，5.33 (m， 2H)，2. 65 (m，2H)，2. 34 (m，2H)，1. 92 (m，2H)，1. 86 (m，2H)，1. 49 (m，4H)，1. 35 (m，2H)，1. 09 (s， 12H)，1.01(s，6H)，-2.63(br s，2H)(图 8) ;UV-vis:419nm，513nm，546nm，589nm，646nm(图 9) 〇
[0045] 实施例4
[0046] 5,15-二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(4-硝基苯基）卟啉的合成：制备方 法同实施例 1，产率：19. 6%。Esi-MS :calcd for C66H61N60S1065. 45, found :1065. 45(M+H+) (图 10) JH NMR (400MHz，CDC13) 5 8.87 (dd，J = 14. 40,4.80Hz，4H)，8.81 (dd，J = 14.40， 4. 40Hz，4H)，8. 66(dt，J = 8. 80,2. 40Hz，4H)，8. 43(dd，J = 10. 00,2. 00Hz ;4H)，8. 40(d， J = 8. 80Hz，4H)，8. 31 (d，J = 8. 80Hz，4H)，5. 33 (m，2H)，2. 63 (m，2H)，2. 32 (m，2H)，1. 90 (m， 2H)，1. 85 (m，2H)，1. 46 (m，4H)，1. 32 (m，2H)，1. 07 (s，12H)，0? 99 (s，6H)，-2. 80 (br s，2H)(图 11) ;UV-vis :421nm，516nm，551nm，590nm，647nm(图 12)。
[0047] 实施例5
[0048] 5，15_二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(4-氰基苯基）卟啉的合成：制备方法 同实施例 1，产率：17. S^isi-MS :calcd for C6SH61N6041025. 47，found :1025. 47(M+H+)(图 13) ;1H NMR(600MHz，CDC13) S 8. 90(d，J = 4. 20Hz，4H)，8. 80(d，J = 3. 6Hz，4H)，8. 50(d， J = 8. 40Hz，4H)，8. 37(d，J = 8. 40Hz，4H)，8. 32(d，J = 8. 40Hz，4H)，8. 12(d，J = 8. 40Hz， 4H)，5. 34 (m，2H)，2. 66 (m，2H)，2. 33 (m，2H)，1. 90 (m，2H)，1. 87 (m，2H)，1. 47 (m，4H)，1. 34 (m， 2H)，1.09(s，12H)，1.01(s，6H)，-2.83(br s，2H)(图 14);UV-vis:419nm，515nm，550nm， 589nm，644nm (图 15)。
【主权项】
1. 一种冰片酯基卟啉衍生物，其特征在于：结构式如下：2. 权利要求1所述一种冰片酯基卟啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下： 1) 在反应容器中加入对甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯甲烷衍生物及无水二氯甲烷，在氩 气保护下室温搅拌10分钟；然后在避光条件下，将催化剂三氟乙酸加入，搅拌14小时后再 加入DDQ搅拌1小时。其中，对甲酸冰片酯苯甲醛与二吡咯衍生物摩尔比为1 : 1; 2) 反应液减压旋干溶剂，黑色残留物用少量二氯甲烷-石油醚混合溶剂溶解，过硅胶 层析柱，洗脱剂为二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷，收集第一紫色带即为粗产品， 再经CHC1 3-CH30H重结晶得到纯产物。3. 根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，反应在室温、无水、 避光条件进行，且需氩气保护。4. 根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，催化剂为三氟乙酸。5. 根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，对甲酸冰片酯苯甲 醛与二吡咯衍生物摩尔比为1 : 1。6. 根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，柱层析分离洗脱剂 依次为二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷。
【专利摘要】本发明公开了一种冰片酯基卟啉衍生物及其制备方法，该冰片酯基卟啉具有式(I)通式，其中，R为H、五氟苯基、2，6-二氯苯基、4-硝基苯基或4-氰基苯基。制备方法为在氩气保护下，芳醛和二吡咯甲烷衍生物在对催化剂和氧化剂用下通过一步反应生成冰片酯基卟啉衍生物。该制备方法具有反应步骤简单、反应选择性好、得率高等优点。
【IPC分类】C07D487/22
【公开号】CN105712999
【申请号】CN201510282298
【发明人】徐海军, 喻笑笑, 徐莉, 袁雪梅
【申请人】南京林业大学