降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料的制备方法及其产品和应用与流程

本发明涉及一种降解酸性可调的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料的制备方法及其产品和应用，属于生物医用复合材料领域。

背景技术：

聚乳酸是自1986年以来最早被应用于骨缺损修复的天然合成高分子，但是由于其较长的降解周期，近年来作为聚乳酸的改良，聚乳酸及其共聚物如聚乳酸-羟基乙酸（plga）、聚乳酸-己内酯（pla-pcl）、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯（pltg）等得到广泛研究。这些聚乳酸基共聚物虽然具有良好的可降解吸收性和生物相容性，但是单一的有机聚合物应用于生物材料尤其是骨修复支架材料等方面仍存在很多问题。如：作为骨修复支架材料其机械强度及强度维持时间不够；降解产物偏酸性，对细胞生长不利；材料表面偏疏水，对细胞粘附性差等。因此单一的有机聚合物材料的应用受到了限制，目前越来越多的研究者开始关注有机物和无机物复合的材料。

介孔材料是近二十年来材料研究领域的热点之一，由于其具有可调节的长程有序的孔结构，孔径分布窄，孔隙率高，比表面积大，表面含有可修饰的端羟基以及降解速率快，降解显碱性等独特的结构特征及性质，使其在作为聚合物的增强剂方面具有广泛应用。如he等（hej,shenyb,yangj,evansdg,duanx.chem.mater.2003,15,3894）用cl-si(ch3)3硅烷偶联剂改性mcm-48，再采用原位聚合法接枝聚醋酸乙烯酯（pvac），最后采用共混法加入到pvac基体中，聚合物的刚性和弹性均增强，机械性能得到显著提高，且高于未改性的mcm-48和纳米二氧化硅。此外，相对于其他非硅材料的低生物相容性而言，氧化硅基介孔材料具有优良生物相容性。所以其在生物传感、生物成像与诊断、生物催化、骨修复与支架工程以及药物传递等方面亦有着广阔的应用前景。如周等（zhoup,xiay,chengx.biomaterials.2014,35,10033）制备了负载rhbmp-2的sba-15/hacc/zein复合材料支架，该支架具有良好的孔隙率，且具有一定的抗压强度，此外还具有促进骨缺损新骨生成，加快骨缺损修复的效果，适用于新型骨缺损修复材料。

因此，可以将无机介孔氧化硅加入到可生物降解性的聚合物基质中以期增加聚合物基质的机械性能，调节聚合物降解过程中的酸碱性。然而，制备有机无机复合材料的最大挑战是要避免有机相和介孔氧化硅无机相之间的相分离以及介孔氧化硅纳米颗粒的团聚作用。为了解决上述问题可以对介孔氧化硅纳米颗粒进行表面改性处理，通过选择合适的表面处理剂和表面处理技术，通过化学反应或者分子链相互缠绕使介孔材料与聚合物基体之间的粘结强度提高，使其表面由亲水性改为亲油性，从而降低介孔氧化硅无机颗粒较高的表面能，改善其与聚合物基体的相容性，以达到最佳的改性、分散效果。因此，以可降解聚乳酸基三元无规共聚物为基体，以改性过后的生物陶瓷为增强剂，制备同时具有自增强以及调节降解酸性的复合材料在骨修复材料领域具有较高的研究意义和应用价值。

技术实现要素：

针对现有以聚酯基作为承重骨部位的骨修复材料力学性能不佳，降解产物显酸性等不足，本发明目的在于提供一种降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料的制备方法。

本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料产品。

本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。

本发明目的通过下述方案实现：一种降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料的制备方法，以可降解聚乳酸基三元无规共聚物为基体，以改性过后的有序介孔为增强剂，制备同时具有自增强以及调节降解酸性的复合材料，包括以下步骤：

（1）plla表面改性有序介孔材料mcm-41介孔氧化硅

首先对不同孔径的mcm-41有序介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分，称取干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入硅烷偶联剂，mcm-41与硅烷偶联剂的质量比为1/2~2/1，80℃下回流反应6~24小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为nh2-mcm-41；将丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的nh2-mcm-41和一定量的催化剂加入到单口烧瓶中，其中，丙交酯与nh2-mcm-41二者之间的质量比为1/1~10/1，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应12~48小时，当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla；最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥24~72小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41；

（2）聚酯/plla-nh-mcm-41复合材料的制备

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备，首先将聚酯基共聚物以5~20w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，其次，将预先称重的修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料，其中plla-nh-mcm-41颗粒的添加量为：1-20wt%。

所述的mcm-41有序介孔材料的指标为：孔径为2-10nm，bet比表面积为：500~1500m²/g，孔体积为：0.5~1.5cm³/g。

所述的硅烷偶联剂为γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、n-β（氨乙基）-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、双（2-羟乙基)-3-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种。

所述的催化剂为辛酸亚锡、锌、氧化锌、氯化锌中的一种。

所述的聚酯基为聚乳酸及其共聚物。

所述的聚乳酸及其共聚物为聚左旋乳酸（plla）、聚乳酸-羟基乙酸（plga）、聚乳酸-己内酯（pla-pcl）、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯（pltg）中的一种。

聚左旋乳酸改性mcm-41介孔材料的反应式1，如图7所示：

式1

一种降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料，其特征在于根据上述任一所述方法制备得到。

一种降解酸性可调节的自增强型聚酯/有序介孔可降解骨修复材料在骨修复中用作性能指标要求较高的承重骨部位的骨修复材料的应用。

本发明提供以改性过后的介孔材料为增强剂，制备同时具有自增强以及降解酸性可调节的骨修复复合材料制备方法。该方法在于对增强剂有序介孔材料的化学改性，以低分子量聚左旋乳酸（plla）为改性剂，通过丙交酯开环聚合方法将plla接枝于mcm-41材料上，然后研究不同含量的改性增强剂对复合材料性能的影响。通过该方法得到的复合材料，介孔材料在有机基质中分散均匀，两相界面相容性好，不仅聚酯基的力学性能得到较大提升，且降解过程的ph一直维持在中性范围。所得复合材料能满足临床应用的需求。

以低分子量聚左旋乳酸（plla）为改性剂对mcm-41有序介孔材料进行化学改性，然后通过溶液共混的方法加入到聚酯基体中，研究不同含量的改性mcm-41介孔材料对复合材料性能的影响。通过该方法得到的复合材料，介孔材料在有机基质中分散均匀，两相界面相容性好，不仅聚酯基的力学性能得到较大提升，且降解过程的ph可维持在中性范围。所得复合材料能满足临床应用的需求。该发明制备工艺简单可控，纳米材料加入量少，易加工成型，机械强度高，性能稳定，可用作性能指标要求较高的承重骨部位的骨修复材料使用。

本发明的优点在于：

本发明选用与基体成分相一致的聚左旋乳酸为介孔材料改性剂，将其通过化学键接枝于介孔材料上，借助于介孔材料的有序孔道结构和接枝于介孔材料上的分子链与基体中的分子链的相互缠绕作用，增加了纳米材料的分散均匀性以及聚酯与无机介孔材料之间的界面相容性和结合强度，明显提高了复合材料的热机械性能，克服了材料熔融加工过程中分子量损失造成的性能下降的缺点。且mcm-41介孔材料降解显碱性，可以中和聚酯类材料降解过程中产生的酸性，保证了植入物材料周围维持稳定的ph值。本发明制备的聚酯/有序介孔复合材料在用作骨修复材料时不仅可以起到有效的力学支撑作用，同时起到调节体内ph的作用，降低聚酯类材料降解造成体内酸性过高的危害。该发明制备工艺简单可控，纳米材料加入量少，易加工成型，机械强度高，性能稳定，可用作性能指标要求较高的承重骨部位的骨修复材料使用。

附图说明

图1为实施例1所制备的改性后的plla-nh-mcm-41的sem图；

图2为实施例1所制备的改性后的plla-nh-mcm-41的tem图；

图3为实施例1所制备的改性前后的mcm-41在三元共聚物基体中分散性sem对比图；

图4为实施例1所制备的纯三元共聚物和添加5%含量plla-nh-mcm-41颗粒的复合材料的在45周降解过程中介质的ph变化曲线；

图5为实施例1所制备的添加5%含量plla-nh-mcm-41颗粒的复合材料表面培养mc3t3-e1细胞14天后的live/dead实验结果；

图6为实施例1-5所制备的纯三元共聚物和添加不同plla-nh-mcm-41含量的复合材料的应力应变曲线；

图7，式1为聚左旋乳酸改性mcm-41介孔材料的反应示意图。

具体实施方式

以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。

实施例1

首先对mcm-41介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分。称取1g干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入1g3-氨丙基三乙氧基硅烷（aptes），80℃下回流反应12小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为h2n-mcm-41。5g丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的1gnh2-mcm-41和0.0016mlsn(oct)2加入到单口烧瓶中，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应24小时。当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla。最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥48小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41。

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备。具体流程为，首先将聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯）（plla-tmc-ga）三元共聚物，以10w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，其中lla/tmc/ga的摩尔比为90/5/5。其次，将质量分数为5wt%修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料。

图1为改性后的plla-nh-mcm-41的sem图。由图可见，mcm-41的尺寸为200-350nm的圆球状。

图2为改性后的plla-nh-mcm-41的tem图。由图可见，plla-nh-mcm-41具有高度有序的六方结构排列，相邻孔道之间的距离为3nm。

图3为改性前后的mcm-41在三元共聚物基体中分散性sem对比图。由图可见，经plla改性后的mcm-41纳米颗粒（b）比未改性的mcm-41（a）更加均匀地分散在三元共聚物基质中。

图4为纯三元共聚物和添加5%含量plla-nh-mcm-41颗粒的复合材料的在45周降解过程中介质的ph变化。由图可见，纯三元共聚物在45周降解过程中ph值基本呈下降趋势，到45周以后，ph值降至6.86，含有plla-nh-mcm-41材料的复合材料的降解液的ph值在第25周下降到7.0左右，25周以后开始出现小幅上升，ph值基本维持不变。

图5为添加5%含量plla-nh-mcm-41颗粒的复合材料表面培养mc3t3-e1细胞14天后的live/dead实验结果。由图可见，在整个培养期间，活细胞数量增加，死细胞的数量很少，证明该实验所用的复合材料均具有良好的生物相容性。

图6为纯三元共聚物和添加不同plla-nh-mcm-41含量的复合材料的应力应变曲线。由图可见，当plla-nh-mcm-41颗粒的含量为5%时，复合材料的力学性能提升最大。

实施例2

首先对mcm-41介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分。称取1g干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入1g3-氨丙基三乙氧基硅烷（aptes），80℃下回流反应12小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为h2n-mcm-41。5g丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的1gnh2-mcm-41和0.0016mlsn(oct)2加入到单口烧瓶中，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应24小时。当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla。最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥48小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41。

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备。具体流程为，首先将聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯）（plla-tmc-ga）三元共聚物以10w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，，其中lla/tmc/ga的摩尔比为90/5/5。其次，将质量分数为1wt%修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料。

实施例3

首先对mcm-41介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分。称取1g干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入1g3-氨丙基三乙氧基硅烷（aptes），80℃下回流反应12小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为h2n-mcm-41。5g丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的1gnh2-mcm-41和0.0016mlsn(oct)2加入到单口烧瓶中，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应24小时。当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla。最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥48小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41。

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备。具体流程为，首先将聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯）（plla-tmc-ga）三元共聚物以10w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，，其中lla/tmc/ga的摩尔比为90/5/5。其次，将质量分数为3wt%修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料。

实施例4

首先对mcm-41介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分。称取1g干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入1g3-氨丙基三乙氧基硅烷（aptes），80℃下回流反应12小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为h2n-mcm-41。5g丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的1gnh2-mcm-41和0.0016mlsn(oct)2加入到单口烧瓶中，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应24小时。当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla。最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥48小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41。

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备。具体流程为，首先将聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯）（plla-tmc-ga）三元共聚物以10w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，，其中lla/tmc/ga的摩尔比为90/5/5。其次，将质量分数为7wt%修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料。

实施例5

首先对mcm-41介孔材料抽真空并在120℃下干燥24小时，以除去吸附在介孔孔道中的水分。称取1g干燥好的mcm-41加入到35ml的dmf中，放入除水除氧的三口烧瓶中，氮气保护和磁力搅拌下加入1g3-氨丙基三乙氧基硅烷（aptes），80℃下回流反应12小时，产物经过滤，大量乙醇洗涤后干燥，可得氨基改性的mcm-41，记为h2n-mcm-41。5g丙交酯溶解在120℃，20ml除水除氧的甲苯溶剂中，将干燥好的1gnh2-mcm-41和0.0016mlsn(oct)2加入到单口烧瓶中，预先在20ml除水除氧的甲苯溶剂中加热到90℃并搅拌均匀，然后在氮气保护、磁力搅拌下将其滴加到丙交酯的溶液中，120℃下反应24小时。当上述反应混合液冷却至室温，产物在5000rpm条件下离心分离，用大量三氯甲烷洗涤除去未接枝于mcm-41表面的plla。最后，分离出的沉淀产物在50℃下真空干燥48小时除去溶剂，产物记为plla-nh-mcm-41。

复合材料膜通过超声分散和溶液浇筑方法制备。具体流程为，首先将聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯-乙交酯）（plla-tmc-ga）三元共聚物以10w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，，其中lla/tmc/ga的摩尔比为90/5/5。其次，将质量分数为10wt%修饰后的plla-nh-mcm-41干燥颗粒加入到共聚物溶液中，通过磁力搅拌和超声波处理将其混合均匀后转移至石英盒中自然挥发干燥，待溶剂挥发完成，膜样品成型，将其置于常温下真空干燥至恒重，即得到降解酸性可调节的自增强型聚酯/plla-nh-mcm-41复合骨修复材料。