一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用的制作方法

本发明属于医药领域，涉及plk1抑制剂的新用途，尤其涉及一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用，能减轻吉非替尼造成的肝脏毒性作用。

背景技术：

吉非替尼(gefitinib)属于酪氨酸激酶分子靶向药物，是目前晚期非小细胞肺癌一线药物。因其有效性和依从性优势，吉非替尼已经成为临床上应用最广的分子靶向药物之一。然而吉非替尼在上市之后其临床肝脏毒性的报道层出不穷，已成为限制其临床长期安全应用的重要障碍之一。吉非替尼引起的严重肝脏毒性，可导致患者不是死于肿瘤而是死于肝脏毒性。目前针对这一问题，临床除停药或减量外无有效应对策略，而这又往往会造成肿瘤进展。迄今为止，有关吉非替尼肝脏毒性作用机制的研究知之甚少。目前对于药物导致的肝脏损伤，通常认为是由于药物诱导肝脏细胞产生大量的活性自由基，造成线粒体损伤，凋亡级联反应被激活，肝细胞走向凋亡，从而引起肝脏毒性。因此，如何解决肝脏毒性问题是目前吉非替尼临床应用中面临的重大课题，开发基于新作用机制的肝脏毒性保护剂对吉非替尼的临床应用具有非常重要的现实意义。

bi-2536是一种新型强效的高选择性plk1抑制剂，由德国勃林格殷格翰(boehringeringelheim)公司开发,属于二氢蝶啶酮类化合物。目前处于ⅰ期或ⅱ期临床研究阶段。至今尚没有其在对吉非替尼所致肝脏毒性的保护作用方面的报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种组合物在制备抑制吉非替尼肝脏毒性药物中的应用，所述组合物由plk1抑制剂bi-2536和吉非替尼组成，吉非替尼与bi-2536按剂量比为40∶1。

所述bi-2536的化学名为n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子量521.66，分子式c28h39n7o3。

所述药物剂型为液体制剂或固体制剂。是由plk1抑制剂bi-2536与吉非替尼组合物与药学上可接受的辅料制备，包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。

本发明经体内外实验研究证明，plk1抑制剂bi-2536对吉非替尼所诱导的肝脏毒性有显著的保护效果。plk1抑制剂可以用于预防和减轻吉非替尼诱导的肝脏毒性，从而扩大吉非替尼的临床应用。

本发明的意义在于针对吉非替尼(gefitinib)引发肝毒性，提供了一种有效的抗吉非替尼肝脏毒性的保护剂，在吉非替尼诱导的小鼠肝毒性模型中，腹腔注射plk1抑制剂组合物，可显著改善小鼠肝脏脏器指数，并且改善肝功能血液生化指标。本发明经体内实验研究证明，plk1抑制剂组合物对吉非替尼所导致的肝毒性有显著的保护效果。从而扩大其临床应用范围，减轻肿瘤患者由于吉非替尼使用带来的肝脏毒性作用，同时提供了一种全新的肝脏毒性保护机制。

附图说明

图1是体内实验证明吉非替尼会导致小鼠肝脏毒性。

图2是plk1抑制剂bi-2536对吉非替尼诱导的肝功能下降具有干预作用。

具体实施方式

本发明通过plk1抑制剂bi-2536与吉非替尼组合物达到缓解吉非替尼肝脏毒性的目的。在动物水平上，bi-2536能显著干预吉非替尼诱导的小鼠肝脏毒性。

实施例1：

12只雌性icr小鼠，随机分成对照组和吉非替尼给药组，每组6只。对照组给予等量0.9％生理盐水；吉非替尼给药组灌胃给予吉非替尼溶液，剂量为200mg/kg/day，连续给药4周，并且每天记录小鼠的体重。4周后处死小鼠剖取肝脏，称重计算其脏器系数，并且摘除眼球取血，检测血清中的alt和ast值。结果发现，吉非替尼给药组的肝脏脏器系数显著升高，并且alt和ast值显著高于对照组。说明吉非替尼可引起小鼠肝功能异常，具有显著肝脏毒性。结果参见图1。

实施例2：

24只雌性icr小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、吉非替尼给药组、bi-2536给药组和吉非替尼+bi-2536给药组，每组6只。灌胃给予吉非替尼溶液，剂量为200mg/kg/day，和/或每周两次腹腔注射给予bi-2536溶液，剂量为5mg/kg，连续给药4周，并且每天记录小鼠的体重。4周后处死小鼠剖取肝脏，称重计算其脏器系数，并且摘除眼球取血，检测血清中的alt和ast值。结果发现，bi-2536可以逆转吉非替尼引起的肝脏脏器系数的增大。另外吉非替尼单用组的alt和ast值明显升高，而bi-2536可以一定程度逆转这种变化，提示我们bi-2536可以干预吉非替尼诱导的肝功能下降。结果参见图2。

技术特征：

技术总结
本发明提供一种组合物在制备抑制吉非替尼肝脏毒性药物中的应用，所述组合物由PLK1抑制剂BI‑2536和吉非替尼组成，吉非替尼与BI‑2536按剂量比为40∶1。经体内外实验研究证明，PLK1抑制剂BI‑2536对吉非替尼所诱导的肝脏毒性有显著的保护效果。PLK1抑制剂可以用于预防和减轻吉非替尼诱导的肝脏毒性，从而扩大吉非替尼的临床应用。本发明的意义在于针对吉非替尼引发肝毒性，提供了一种有效的抗吉非替尼肝脏毒性的保护剂，经体内实验研究证明，组合物对吉非替尼所导致的肝毒性有显著的保护效果，从而扩大其临床应用范围，减轻肿瘤患者由于吉非替尼使用带来的肝脏毒性作用，同时提供了一种全新的肝脏毒性保护机制。

技术研发人员：罗沛华;何俏军;杨波
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2018.08.07
技术公布日：2018.11.23