本发明涉及药物领域，尤其是涉及一种尼美舒利制剂及其制备方法。
背景技术：
：尼美舒利(nimesulide)是瑞士helsinn公司的专利产品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多个国家使用，其市场规模超过10亿美元，包括法国、葡萄牙、希腊、瑞士、比利时、俄罗斯、泰国和巴西，以商品名aulin和mesulid上市片剂，规格为100mg(rld)。尼美舒利从未通过(fda)在美国的评价，它没有市场化。尼美舒利的商品名有aulin和mesulid，是一种非甾体抗炎药，可选择性抑制环氧合酶ⅱ，所以具有显著的抗炎、镇痛和解热作用。国内外有大量的临床文献资料显示，尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚相比解热镇痛作用起效更快，不良反应相当。在20世纪60年代末，美国3mpharmaceuticals公司发明了尼美舒利这一新化学实体，合成工艺在1974年获得美国专利，专利号为u.s.p.3856859。1980年，瑞士helsinn公司取得尼美舒利在世界范围的专利独占权。1985年，尼美舒利在意大利首次上市，目前已在50多个国家使用，其市场规模超过10亿美元。由于尼美舒利是疏水性极强的药物，不溶于水，在室温下水溶性约为0.01mg/ml。克服尼美舒利差的水溶性，将为尼美舒利的应用带来显著的意义。专利申请cn102000050以乙醇为稀释剂，制备尼美舒利制剂，以提高溶出率。由于尼美舒利在乙醇溶液中会发生晶型转变，因此上述方案得到的制剂药效降低，限制了其应用。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种尼美舒利制剂，该制剂以水为润湿剂制粒而得，避免了可能存在的晶型转变及毒副作用，确保制剂安全性及有效性，并且实现较快的溶出。本发明的第二目的在于提供上述尼美舒利制剂的制备方法，该方法采用非有机溶剂进行湿法造粒，确保制剂安全性及有效性，提高了生产过程中的安全性；且该制备工艺简单，适合工业化大生产。为了解决以上技术问题，本发明提供了以下技术方案：一种尼美舒利制剂，主要由以下成分湿法造粒而成：按重量百分比计，尼美舒利19.0％～28.0％，表面活性剂0.07％～0.50％，粘合剂1.0％～2.0％，崩解剂4.0％～9.0％，填充剂30.0％～70.0％，润滑剂0.5～1.5％，水余量。本发明以水为润湿剂，添加特定比例的所述表面活性剂、所述粘合剂、所述填充剂、所述崩解剂以及润滑剂等制剂辅料，所形成的制剂具有以下效果：一、尼美舒利在水中不会发生晶型转变，因此避免了晶型转变带来的药效降低、毒副作用增加等问题，同时提高生产安全性；二、具有较快的溶出速度，所用的辅料可以加速尼美舒利的溶出。此外，以上制剂所用的原料还可以进一步优化，具体如下。对于制剂中各成分的配比，优选地，按重量百分比计，尼美舒利23.0％～28.0％，优选19％～25.0％，优选19％～23.0％，或19％～22.0％，或19％～22.0％，或19％～21.0％等；表面活性剂0.20％～0.50％，优选0.2％～0.23％，优选0.20％～0.40％，0.20％～0.30％，或0.20％～0.25％，或0.20％～0.22％等，粘合剂1.3％～2.0％，优选1.3％～1.5％，优选1.3％～1.45％，或1.3％～1.4％；崩解剂4.5％～9.0％，优选4.6％～7％，优选4.6％～6％，或4.6％～5％，填充剂30.0％～70.0％，优选48％～50％，优选48％～49％，润滑剂0.5～1.2％，优选0.5～0.7％，优选0.5～0.6％，水优选24％～35％，优选24％～28％，或24％～27％，或24％～28％，或24％～25％。对于辅料的选用，不同类型辅料的组合效果不同，主要影响溶出度以及颗粒分散度、安全性和成分等方面。经过筛选，优选以下类型。优选地，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种，优选羟丙基纤维素。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种，优选硬脂酸镁；优选地，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；优选地，所述填充剂为微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、甘露醇和乳糖中的一种或多种，优选微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；优选微晶纤维素ph101、ph102、ph103、ph105、ph301或ph302等，优选乳糖200m，同时加入乳糖和微晶纤维素可以产生协同效应，大幅提高药物溶出速率。优选地，所述表面活性剂十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂、甜菜碱型表面活性剂和多库酯钠中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。另外，尼美舒利本身的粒度也会影响溶出度，经筛选，优选地粒径分布为：粒径5～20μm占比90wt％以上。本发明的制剂的生产工艺为湿法制粒，在混合原料时可采用如下顺序，以提高原料的分散度：步骤a：按照配方量，先将所述粘合剂与水混合，制得粘合剂溶液；步骤b：将尼美舒利、所述表面活性剂、所述填充剂以及部分量的所述崩解剂与所述粘合剂溶液混合，湿法制粒，干燥，得到含药颗粒；步骤c：将所述含药颗粒与所述润滑剂以及剩余的崩解剂混合。先将粘合剂溶解可以提高原料之间的分散度，使颗粒之间的粘结更均匀，利于造粒。将崩解剂分为两步加入是为了提高药物的溶出度及崩散，实际生产时也可以在步骤b中加入全部量的崩解剂。另外，本发明的制剂类型不仅限于颗粒剂，也可以制成片剂、胶囊等。优选在步骤c之后压片，制成片剂。片剂更容易出储存和运输。以上方法的流程简单，极易工业化推广。其中，搅拌剪切条件会影响颗粒的大小、孔隙度和易碎性能等物化特征，因此剪切条件对于制剂也很重要，经筛选，采用以下条件。优选地，所述步骤b中湿法制粒的方法为：在20hz～30hz下搅拌剪切3～5min。优选地，干燥之后还可以整粒。优选地，所述干燥的方法为：流化床干燥，干燥温度为60～95℃，优选60～65℃，优选80～95℃；优选干燥至含水量为4wt％以下。本发明采用流化床的干燥方式，能达到以下技术效果：一、干燥效率高；二、颗粒粒度更均匀；三、降低能量损耗；四、减少了因过长时间干燥导致的制剂质量变化。优选地，在所述步骤c之后还包括压片。优选地，所述步骤b中，将尼美舒利、表面活性剂、填充剂以及部分量的崩解剂与所述粘合剂溶液混合的方法为：先将尼美舒利、表面活性剂、填充剂以及部分量的崩解剂干混，然后将其与所述粘合剂溶液混合。综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：(1)避免了药物晶型转变及可能带来的质量风险；(2)提高了药物溶出速率；(3)提高生产安全性；(4)提高了生产效率；(5)采用常规类型的制剂辅料，提高了安全性，降低了生产成本。具体实施方式下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下实施例所用的尼美舒利粒径分布为：粒径5～20μm占比90wt％以上。实施例1制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、25hz剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃干燥至水分小于4.0％后40目筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表1。表1实施例1尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min15min20min45minph7.4+0.5％tween8059.6075.0180.8684.12-ph6.8+1.0％tween8045.8167.8276.33-88.09实施例2制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、25hz剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃干燥至水分小于4.0％后40目筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表2。表2实施例2尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min15min45minph6.8+1.0％tween8051.7575.6079.7286.31实施例3制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、25hz剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表3。表3实施例3尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min15min20min45minph7.4+0.5％tween8065.3179.3884.7287.54-ph6.8+1.0％tween8049.4269.8876.45-88.99实施例4制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、30hz剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表4。表4实施例4尼美舒利分散片溶出曲线结果溶出介质5min10min15min45minph6.8+1.0％tween8051.7877.6986.0396.36实施例5制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、20hz剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表5。表5实施例5尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果实施例6制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表6。表6实施例6尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min15min20minph7.4+0.5％tween8060.2075.2281.3485.25实施例7制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表7。表7实施例7尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min15min20minph7.4+0.5％tween8061.2576.5883.2486.25实施例8与实施例5的区别在于所用的制剂辅料不同：制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙甲纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表8。表8实施例8尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min20minph7.4+0.5％tween8060.2179.6488.45实施例9制备工艺：将尼美舒利原料及微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表9。表9实施例9尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果实施例10制备工艺：将尼美舒利原料及乳糖、十二烷基硫酸钠、内加羧甲淀粉钠混合后，加入湿法制粒机中搅拌4min使混合均匀，加入羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒3min，80-95℃干燥至水分小于4.0％后40目震荡筛整粒并与润滑剂和外加崩解剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。此制剂溶出结果如下表10。表10实施例10尼美舒利分散片各介质中溶出曲线结果溶出介质5min10min20minph7.4+0.5％tween8063.2179.4587.46比较实施例5与实施例9和10可知，制剂中乳糖和微晶纤维素具有协同效应，两者同时使用时药物的溶出速率更快。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12