一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法与流程

本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术：

缬沙坦氨氯地平片(exforge)是瑞士诺华制药开发研制的全球第一个血管紧张素受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂(arb和ccb)的单片复方制剂。2007年1月，获得欧盟批准，6月获美国fda批准上市，2010年6月在中国上市，商品名为“倍博特”。

缬沙坦氨氯地平片涵盖氨氯地平和缬沙坦两种抗高血压的活性成分，适用于治疗轻、中度原发性高血压。其作用机制是互补的，以控制高血压患者的血压。氨氯地平：钙通道阻滞剂，防止钙离子跨膜内流入心肌细胞并平滑血管肌细胞，降低外周血管阻力，降低血压；缬沙坦：血管紧张素ii的拮抗剂，将血管紧张素i转化为血管紧张素ii并降解缓激肽。

cn101237859a公开了应用干法制粒技术，共混粉单层片或分别制粒双层片的配方技术，得到与自由组合生物等效的多规格复方制剂。

cn101507715b公开了应用湿法制粒技术，分别将缬沙坦与氨氯地平过筛，再分别加入赋形剂混合均匀，将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂和润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

cn103006649b公开了应用干法制粒工艺，同时采用等量递加混合及两次制粒技术。

cn103083319b公开了应用流化床制粒技术，将氨氯地平乙醇水溶液雾化喷散于含缬沙坦及药学上可接受辅料中，进行制备。

cn104840460b公开了湿法制粒技术，氨氯地平湿法制粒后再与缬沙坦混合。

现有技术主要采用两种工艺流程，湿法制粒技术和干法制粒技术，湿法制粒技术一定程度上会影响原料的稳定性，且工艺耗时长，增加生产成本。干法制粒技术分为共混粉单层片技术和分别制粒双层片技术，其中，共混单层片技术无法很好的解决缬沙坦对于氨氯地平片溶出的影响；双层片技术虽然解决了缬沙坦影响氨氯地平溶出的问题，但对于设备要求较高，不易实现。为此，如何解决缬沙坦对氨氯地平溶出的影响，且提供一种对生产设备要求较低，易于生产放大的处方及工艺流程是本领域工作人员亟待解决的问题。

技术实现要素：

本发明旨在一定程度上解决上述相关技术中的技术问题之一。因此，本发明的目的在于提出一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法，具有生产设备要求低，易于批量化生产生，可降低生产成本，同时可避免缬沙坦对氨氯地平溶出的影响的优点。

一方面，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂，包括素片和薄膜包衣，所述素片包括主药和辅料，所述主药包括苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)和缬沙坦，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，所述素片的处方组成，以重量份计：

另一方面，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂，优选地，所述素片的处方组成，以重量份计：

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种；

优选地，微晶纤维素(型号为：ph101/102/301/302/112/113中的一种或几种)作为填充剂。

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，所述崩解剂的加入方式包括内加和外加两种方式，内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为3:1-1:1；

优选地，交联聚维酮作为崩解剂。

所述的助流剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙胶态二氧化硅中的一种或几种；

优选地，胶态二氧化硅作为助流剂。

所述的润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种，所述润滑剂的加入方式包括内加和外加两种方式，内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为质量比为2:1-1:1；

优选地，硬脂酸镁作为润滑剂。

再一方面，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂的制备方法，所述制备方法为干法制粒工艺，采用如下步骤制备：

1.将原辅料分别称量，备用；

2.将处方量苯磺酸氨氯地平、填充剂、内加崩解剂、内加润滑剂过筛、混合并干法制粒，优选地先过筛、混合苯磺酸氨氯地平、填充剂、内加崩解剂，最后再加入单独过筛的内加润滑剂混合再干法制粒，干法制粒机整粒筛网选择0.8mm～1.8mm，优选地，整粒筛网选择1.2-1.7mm；

3.将处方量缬沙坦、填充剂、内加崩解剂、助流剂、内加润滑剂过筛、混合并干法制粒，优选地先过筛填充剂、内加崩解剂、助流剂，再加入主药过筛、混合，最后加入单独过筛的内加润滑剂混合再干法制粒，干法制粒机整粒筛网选择0.8mm～1.8mm，优选地，整粒筛网选择1.2-1.7mm；

4.将步骤“2、3”所得颗粒混合，并加入外加崩解剂和外加润滑剂，混合均匀，优选地，先将步骤“2、3”混合所得物和单独过筛的外加崩解剂混合，最后加入单独过筛的外加润滑剂混合；

5.用步骤“4”所得物料压片，片剂硬度控制在30-130n，优选地50-90n；

6.将所得片剂薄膜包衣，得成品。

进一步的，干法制粒过程采用多次制粒，控制颗粒与细粉的比例，60目以上颗粒比例为40％-80％，优选颗粒比例为50％-75％。

本发明的有益效果是：

在片剂制备过程中，采用两种主药原料分别使用干法制粒工艺制粒，与适当辅料混合后压制单层片，两种原料在介质中可快速崩解形成单独释药单元，应用本发明中提供的片剂制备方法制备的片剂的硬度又保证了不同原料颗粒或细粉之间不会形成过于紧密的结合；对生产设备要求低，且避免了缬沙坦对氨氯地平溶出的影响。

润滑剂采用内加和外加两种方式相结合，即保证了原料的混合均匀度，又避免了物料制备过程中过度润滑，粘性降低导致的干法制粒或压片不易成片的现象。

通过控制干法制粒整粒孔径和干法制粒后的颗粒比例，确定制粒终点，即保证了物料的流动性，又可得到表面较平整的片剂。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图10.1n盐酸氨氯地平溶出曲线

图2ph6.8缓冲液缬沙坦溶出曲线

具体实施方式：

实施例1：

素片处方:

表1表格中所示数值为单片缬沙坦氨氯地平片的素片处方量，片剂的药物规格为80mg:5mg。

制备方法：

1.原辅料称量按照处方称量原辅料。

制备氨氯地平颗粒

2.过筛

2.1.苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和微晶纤维素1一起过40目筛网；

2.2.硬脂酸镁单独过40目筛网。

3.混合

3.1.将“2.1”的物料加入混合机，中速混合15分钟；

3.2.将“2.2”的物料加入“3.1”，中速混合3分钟。

4.干法压片

用滚压法将“3.2”的混合物压成胚片。

5.整粒过筛

5.1.用1.5mm不锈钢筛网对胚片中速粉碎。

5.2.将60目以上和以下的物料分开装于双层塑料袋。将60目以下的细粉再次经过干法制粒机制粒；

5.3.如60目以上颗粒不足总量的40％，重复步骤“4、5.1.、5.2.”；

5.4.将所有60目以上的颗粒和60目以下的细粉加入混合机中速混合5分钟。

进一步的，记录氨氯地平颗粒收率，如果收率小于97％，相应的减少缬沙坦颗粒和外加辅料的用量；实际所得颗粒占比为70％。

制备缬沙坦颗粒

6.过筛

6.1.微晶纤维素2、交联聚维酮和胶态二氧化硅一起过40目筛网；

6.2.缬沙坦和“6.1”的物料一起过20目筛网；

6.3.硬脂酸镁单独过40目筛网。

7.混合

7.1.将“6.2”的物料加入混合机，中速混合15分钟；

7.2.将“6.3”的物料加入“7.1”，中速混合3分钟。

8.干法压片

用滚压法将“7.2”的混合物压成胚片。

9.整粒过筛

9.1.用1.5mm不锈钢筛网对胚片中速粉碎。

9.2.将60目以上和以下的物料分开装于双层塑料袋。将60目以下的细粉再次经过干法制粒机制粒；

9.3.如60目以上颗粒不足总量的40％，重复步骤“8、9.1.、9.2.”；

9.4.将所有60目以上的颗粒和60目以下的细粉加入混合机中速混合5分钟。

进一步的，记录缬沙坦颗粒收率，如果收率小于97％，相应的减少缬氨氯地平颗粒和外加辅料的用量；实际所得颗粒占比为70％。

10.外加辅料过筛

10.1.交联聚维酮过40目筛并收集到双层塑料袋中；

10.2.硬脂酸镁过40目筛并收集到双层塑料袋中。

11.混合及预润滑

将约一半“9.4”的物料装入混合机，再装入“5.4”的物料和“10.1”的物料。然后装入剩余的“9.4”的物料，中速混合15分钟。

12.润滑

向“11”的物料中加入“10.2”的硬脂酸镁，中速混合3分钟。

13.压片

将润滑后混粉压片。

14.包衣

将胃溶型的薄膜包衣预混剂在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配制成13％的混悬液，用包衣锅包衣，增重3％得成品。所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种。

实施例2

素片处方同“实施例1”

制备方法：

1.原辅料称量

按照处方称量原辅料。

制备缬沙坦氨氯地平颗粒

2.过筛

2.1.苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、交联聚维酮胶态二氧化硅和微晶纤维素1和微晶纤维素2一起过40目筛网；

2.2.硬脂酸镁单独过40目筛网。

3.混合

3.1.将“2.1”的物料加入混合机，中速混合15分钟；

3.2.将“2.2”的物料加入“3.1”，中速混合3分钟。

4.干法压片

用滚压法将“3.2”的混合物压成胚片。

5.整粒过筛

5.1.用1.5mm不锈钢筛网对胚片中速粉碎。

5.2.将60目以上和以下的物料分开装于双层塑料袋。将60目以下的细粉再次经过干法制粒机制粒；

5.3.如60目以上颗粒不足总量的40％，重复“4、5.1、5.2”，使实际所得颗粒占比为70％；

5.4.将所有60目以上的颗粒和60目以下的细粉加入混合机中速混合5分钟。

6.外加辅料过筛

6.1.交联聚维酮过40目筛并收集到双层塑料袋中；

6.2.硬脂酸镁过40目筛并收集到双层塑料袋中。

7.混合及预润滑

将约一半量的“5.4”的物料装入混合机，再装入“6.1”的物料，然后装入剩余的“5.4”的物料，中速混合15分钟。

8.润滑

向“7”的物料中加入“6.2”的硬脂酸镁，中速混合3分钟。

9.压片

将润滑后混粉压片。

10.包衣

将胃溶型的薄膜包衣预混剂在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配制成13％的混悬液，用包衣锅包衣，增重3％得成品。

实施例3

按照实施例1和实施例2的处方制备的缬沙坦氨氯地平片比对及溶出曲线测定。

表2实施例1和实施例2的处方比对

依照实施例1和实施例2提供的处方和制备方法，分别制备缬沙坦氨氯地平片，在模拟胃液环境的0.1n盐酸溶液中和模拟肠液环境的ph6.8缓冲液中测定实施例1和实施例2的溶出曲线，结果显示：两个实施例缬沙坦溶出行为类似，但实施例2相比于实施例1苯磺酸氨氯地平溶出不完全，其溶出受缬沙坦(缬沙坦在0.1n盐酸中几乎不溶出)的影响，进而推断其体内释放行为也会有所不同，即实施例1的苯磺酸氨氯地平才能在胃液中完全释放，见图1-2。

实施例4

素片处方同“实施例1”

制备方法：

1.原辅料称量

按照处方称量原辅料。

制备氨氯地平颗粒

2.过筛

苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮和微晶纤维素1、硬脂酸镁一起过40目筛网。

3.混合

将“2”的物料加入混合机，中速混合15分钟。

4.干法压片

用滚压法将“3”的混合物压成胚片。

结果：步骤“(4)”调整干法制粒机参数，始终无法得到成型胚片。

制备缬沙坦颗粒

5.过筛

微晶纤维素2、交联聚维酮和胶态二氧化硅、缬沙坦、硬脂酸镁一起过40目筛网。

6.混合

6.1将“5”的物料加入混合机，中速混合15分钟。

7.干法压片

用滚压法将“6.1”的混合物压成胚片。

结果：步骤“5”，过筛较慢，缬沙坦原料不易通过40目筛网；步骤“4、7”，调整干法制粒机参数，始终无法得到成型胚片。

试验过程及结果与实施例1对比，润滑剂与其他物料一同混合较长时间的制备方式，造成物料制备过程中过度润滑，粘性降低导致干法制粒或压片不易成片的现象。

实施例5

素片处方：

表3表格中所示数值为单片缬沙坦氨氯地平片的素片处方量，片剂的药物规格为80mg:5mg。

制备方法同“实施例1”，缬沙坦颗粒与氨氯地平颗粒混合物实际所得颗粒占比约为75％。

试验过程及结果与实施例1相似

实施例6

素片处方：

表4表格中所示数值为单片缬沙坦氨氯地平片的素片处方量，片剂的药物规格为80mg:5mg。

制备方法同“实施例1”，缬沙坦颗粒与氨氯地平颗粒混合物实际所得颗粒占比约为50％。

试验过程及结果与实施例1相似

实施例7

素片处方：

表5表格中所示数值为单片缬沙坦氨氯地平片的素片处方量，片剂的药物规格为80mg:5mg。

制备方法同“实施例1”，缬沙坦颗粒与氨氯地平颗粒混合物实际所得颗粒占比约为40％。

试验过程及结果与实施例1相似，但制粒前和制粒后混粉流动性略差，且干法压片成片性略差。

实施例8

素片处方：

表6表格中所示数值为单片缬沙坦氨氯地平片的素片处方量，片剂的药物规格为80mg:5mg。

制备方法同“实施例1”，缬沙坦颗粒与氨氯地平颗粒混合物实际所得颗粒占比约为80％。

试验过程及结果与实施例1相似，但制粒前混粉流动性略差，且干法压片成片性略差，所得素片表面相比于实施例1略粗糙，崩解时限较实施例1略微延长，溶出速度也略慢于实施例1。

以上对本发明所提供的一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。