一种关节炎外用透皮吸收制剂的制作方法

本发明涉及一种关节炎外用透皮吸收制剂，具体涉及一种含有冬凌草甲素、其药学上可接受的衍生物或其前药的关节炎外用透皮吸收制剂。

背景技术

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,ra)是一种以滑膜的持续增生、软骨及骨破坏的病理学特征为主的自身免疫性疾病，主要以慢性炎症、多发关节肿胀、疼痛及其引起的关节僵硬，甚至功能丧失为临床表现，其病因和发病机制尚不明了。

骨关节炎影响超过3.8％的人，而类风湿性关节炎影响约0.24％的人总体而言，随着年龄的增长，疾病变得更加普遍。因此，继续研究抗骨关节炎的药物显得尤为迫切。

冬凌草(rabdosiarubescens(hemsl.)hara)，系唇形科香茶菜属植物，广泛分布于我国黄河流域及其以南广大地区。味甘苦、性微寒，具有清热解表、消炎止痛、健胃活血及抗肿瘤等作用。冬凌草甲素(oridonin)是一种来自冬凌草的活性二萜类天然化合物，为无色棱柱状结晶，味极苦，不溶于水。冬凌草甲素可以通过肿瘤细胞生长、诱导凋亡等多种机制发挥显著地抗肿瘤作用，临床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治疗。另外，也有文献报道冬凌草甲素还对类风湿性关节炎成纤维细胞样滑膜细胞(rafls)有抑制作用、能下调lps诱导的raw264.7细胞促炎因子表达、具有抑制破骨细胞分化的作用。但是，目前并无相关以冬凌草甲素作为主要活性成分治疗类风湿性关节炎和骨关节炎药物的报道。

冬凌草甲素在体内过程研究表明，冬凌草甲素进入体内后很快被吸收，并广泛分布于各组织中，在肝脏、胰腺和是到组织中分布较多，在胸腺、骨髓、脑和骨中分布较少。并且由于冬凌草甲素几乎不溶于水，因此口服效果较差，难以达到治疗效果。提供一种新的给药系统使冬凌草甲素能够更有效的用于关节炎的治疗是非常有必要的。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种关节炎外用透皮吸收制剂，其中含有冬凌草甲素、其药学上可接受的衍生物或其前药。

本发明所采取的技术方案是：

冬凌草甲素、其药学上可接受的衍生物或其前药在制备关节炎外用透皮吸收制剂中的应用。

一种关节炎外用透皮吸收制剂，含有冬凌草甲素、其药学上可接受的衍生物或其前药。

进一步地，透皮吸收制剂为凝胶剂、软膏剂、乳膏剂中的任意一种。

进一步地，透皮吸收制剂中还含有药用辅料，药用辅料为凝胶基质，透皮促进剂、ph调节剂，防腐剂、与稳定剂中的一种或几种；

凝胶基质选自液体石蜡、凡士林、壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

透皮促进剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种；

ph调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸盐中的一种或多种；

防腐剂选自乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素c、维生素e、二叔丁基甲苯中一种或多种；

稳定剂选自金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙酸中的一种或多种。

进一步的，关节炎外用透皮吸收制剂中含有冬凌草甲素，液体石蜡，凡士林，丙二醇。

进一步地，各成分的含量为：冬凌草甲素5-15mg/g，液体石蜡750-850mg/g，凡士林80-100mg/g，丙二醇100mg/g。

进一步地，各成分的含量为：冬凌草甲素10mg/g，液体石蜡800mg/g，凡士林90mg/g，丙二醇100mg/g。

本发明的有益效果是：本发明中利用透皮吸收技术，综合考虑了冬凌草甲素的浓度、基质的选择、透皮吸收促进剂的选择等因素，使冬凌草甲素经皮肤吸收进入体内，而且可以直达关节处，克服了冬凌草甲素口服效果不好的缺陷，经试验验证，本发明中的冬凌草甲素外用透皮吸收制剂对角叉菜胶诱导的急性关节炎具有直接而显著地抑制作用特点，表明其可以作为一个关节炎外用类药物剂型，用于关节炎等相关疾病的治疗。

附图说明

图1是冬凌草甲素外用透皮吸收制剂对角叉菜胶诱导的急性关节炎小鼠的治疗作用试验结果；

图2是冬凌草甲素外用透皮吸收制剂对角叉菜胶诱导的急性关节炎小鼠的治疗作用，并且于同一个参照物上做对比；

图3是冬凌草甲素外用透皮吸收制剂对角叉菜胶诱导的急性关节炎小鼠的治疗作用的结果统计图(n＝6)，包括足厚度差(mm)和足重差(mg)(注：与空白对照组比较，###p<0.001；与模型组比较，**p<0.01，***p<0.001)；

具体实施方式

本发明的目的是提供一种含有冬凌草甲素的外用透皮吸收制剂，利用透皮吸收技术，综合考虑了冬凌草甲素的浓度、基质的选择、透皮吸收促进剂的选择等因素，使药物经皮肤吸收进入体内，而且可以直达关节处，克服了冬凌草甲素口服效果不好的缺陷，本发明还提供了含有冬凌草甲素的透皮吸收制剂的制备方法和它的药物应用。

进一步地，关节炎透皮吸收制剂为凝胶剂、软膏剂、乳膏剂中的任意一种。

进一步地，关节炎外用透皮吸收制剂中还含有药用辅料，药用辅料为透皮促进剂、ph调节剂，防腐剂、与稳定剂中的一种或几种；

凝胶基质选自液体石蜡、凡士林、壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

透皮促进剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种；

ph调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸盐中的一种或多种；

防腐剂选自乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素c、维生素e、二叔丁基甲苯中一种或多种；

稳定剂选自金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙酸中的一种或多种。

进一步地，关节炎外用透皮吸收制剂中含有冬凌草甲素，液体石蜡，凡士林，丙二醇。

进一步地，各成分的含量为：冬凌草甲素5-15mg/g，液体石蜡750-850mg/g，凡士林80-100mg/g，丙二醇100mg/g。

进一步地，各成分的含量为：冬凌草甲素10mg/g，液体石蜡800mg/g，凡士林90mg/g，丙二醇100mg/g。

下面将结合实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。

实施例1

1、角叉菜胶(1％)的配制

取一个高压灭菌过的小研钵，将称好的角叉菜胶倒入小研钵，先用少量的无菌0.9％生理盐水研磨，然后再慢慢少量多次加余留的生理盐水。注意：实验前24小时配置，在4度冰箱放置过夜即可。使用时边研磨边使用。

2、冬凌草甲素外用透皮吸收制剂(1％软膏剂)的制备

原料：冬凌草甲素10mg，液体石蜡800mg，凡士林90mg，丙二醇100mg。

方法：取冬凌草甲素置乳钵中，加少量液体石蜡研磨，少量多次研磨至均匀细腻糊状，再分次递加凡士林和丙二醇至全量，研匀即得。

3、冬凌草甲素外用透皮吸收制剂对角叉菜胶诱导的急性关节炎的作用

取6周大的雌性c57bl/6小鼠，提前放置于干净动物房适应环境一周后，将小鼠分为空白对照组、模型组、冬凌草甲素组和阳性药组，接着模型组、冬凌草甲素组和阳性药组的小鼠取趴位，并在小鼠的左右后肢同时分别涂抹不含药物的溶剂膏剂(液体石蜡800mg，凡士林90mg，丙二醇100mg混合而成)、冬凌草甲素透皮吸收膏剂、阳性药扶他林乳膏剂，每隔5min涂药1次，连续6次。于给药后30min时在每鼠右后足跖s.c1％角叉菜胶30μl致炎。5h后处死小鼠，测量小鼠左右足趾厚度，并从踝关节处对称剪下鼠足，称重，以左、右足重量差作为鼠足肿胀度。如图1、2，结果统计如图3。根据图1、2、3可知，与空白对照组相比，模型组的小鼠右后足有明显肿胀，而冬凌草甲素透皮吸收膏剂和阳性药均能明显降低足肿胀。综上，冬凌草甲素透皮吸收膏剂可以明显降低角叉菜胶诱导的急性关节炎。