本发明属于医药用品
技术领域：
，具体地说涉及一种降血脂组合物、制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
：血脂是血液中所含脂质的总称，主要包括胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)磷脂及脂肪酸等，随着国民生活水平提高，饮食结构不当导致人体血液中胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇(ldl—c)均明显增高，高密度脂蛋白胆固醇(hdl—c)降低。随着人类疾病结构的改变，由高脂血症引发的疾病逐渐成为人类健康的劲敌。高血脂是一种是现代社会派生出来的“富贵病”，是诸多疾病的源头，被称之为“沉默的杀手”，其对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，高血脂症导致动脉粥样硬化是心脑血管疾病的罪魁祸首。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症等等。近年来人民生活水平明显提高人们的消费观念、健康观念发生了较大变化，为规避不健康带来的各种不利影响，使人们越来越重视营养保健品的使用。目前，针对降血脂国内目前大多使用的是西药，但是西药长期服用对身体伤害很大，副作用强，长期使用依赖性大，对肾脏负担强。目前，也有少部分的中药组合物逐渐涌现出来，对降血脂有一定疗效，但是大多成分效果不明朗，有效成分也不确切，副作用也未经过调研。因此寻找一种有效成分确定，效果显著的促进降血脂的组合物及其制剂，是本领域目前刻不容缓的事情。技术实现要素：为此，本发明正是要解决上述技术问题，从而提出一种可降低血脂指标的组合物、制剂及制剂的制备方法与组合物的应用。为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：本发明提供一种降血脂组合物，包括主料和辅料，所述主料以重量份计，包括2-10份nadh、1-8份淫羊藿、2-8份人参皂苷ppd、1-6份人参皂苷rh2、2-5份葡萄籽提取物、1-5份硫酸软骨素、1-6份熊去氧胆酸、1-4份燕窝酸、1-7份s-腺苷蛋氨酸、1-8份γ-氨基丁酸、1-10份苦瓜子提取物。作为优选，所述辅料以重量份计，包括如下组分的至少8种：生地2-5份、紫玉米包1-3份、决明子2-4份、草乌蛇1-4份、川芎1-3份、地龙0.5-2份、枳椇子0.3-3份、荆芥碳2-6份、显脉旋覆花4-6份、牛蒡子2-4份、乳香1-3份、灯盏花1-2份、陈皮0.5-3份、水飞蓟2-6份、刺苋2-4份、沙苑子1-3份、桑葚0.5-3份、姜黄3-5份。作为优选，所述辅料以重量份计，还包括如下组分的至少三种：尼泊金复合酯0.5-2份、富马酸1-2份、木糖醇1-3份、微晶纤维素3-6份、失水山梨醇脂肪酸酯1-5份、硬脂酸镁1-3份、交联羧甲基纤维素钠2-6份、氢氧化镁2-5份、预胶化淀1-10份、硫酸钙1-5份、气相二氧化硅3-6份、乳糖1-4份。本发明还提供一种降血脂制剂，所述制剂包括如权利要求1-3任一项所述的组合物。本发明还提供一种制备所述制剂的方法，其包括如下步骤：s1、将主料与辅料分别过30-80目筛，使颗粒粒度均匀；s2、按照比例将主料、辅料和水在25-40℃下充分搅拌均匀；s3、将步骤s2得到的混合物升温至50℃后搅拌1h，即得降血脂水剂。本发明还提供一种制备所述制剂的方法，其包括如下步骤：s1、将干燥的主料和辅料各组分过60目筛，并按比例称重混合；s2、将步骤s1得到的混合物烘干后进行整粒和压片处理，得到降血脂片剂。本发明还提供一种制备所述制剂的方法，其包括如下步骤：s1、将主料和辅料各组分过60目筛，并按比例称重混合；s2、将步骤s1得到的混合物充填于软胶囊体中，并经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸的步骤，得到降低血脂软胶囊。本发明还提供一种制备所述制剂的方法，其包括如下步骤：s1、将辅料组分粉碎为颗粒，向颗粒中加入乙醇并加热回流提取2h，乙醇的添加量为组分颗粒质量的5倍，第一次过滤处理，得到药渣和药液，将药渣与3倍量的乙醇加热回流提取1h，第二次过滤处理，将第一次、第二次过滤得到的药液混合，并减压浓缩制得相对密度为1.35-1.4的稠膏备用；s2、将步骤s1得到的稠膏加7倍量的水，加热回流提取4h，得到挥发油、药渣和药液的混合物，分取所述挥发油，并将药渣和药液过滤分离，得到上清液和固体药渣；s3、将主料与步骤s2得到的挥发油和药渣混合，加18倍量的水煎煮提取2h，过滤得到滤液和滤渣，将滤液离心分离，得到第一上清液；将滤渣加12倍量的水煎煮提取1h，过滤得到滤液和滤渣，将滤液离心分离，得到第二上清液；将第一上清液、第二上清液与步骤s2中的上清液混合，减压浓缩制得相对密度为1.35-1.4的稠膏备用；s4、将糊精、微粉硅胶混匀并与步骤s3制得的稠膏共同搅拌均匀，将得到的混合物干燥并粉碎后，加入糊精，喷入步骤s2得到的挥发油后过筛、混匀并装入胶囊壳，得到降血脂胶囊。作为优选，所述乙醇的体积浓度为70％。本发明还提供一种所述的组合物在降血脂药物或食品中的应用。本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：(1)本发明所述的降血脂组合物，包括主料和辅料，所述主料以重量份计，包括2-10份nadh、1-8份淫羊藿、2-8份人参皂苷ppd、1-6份人参皂苷rh2、2-5份葡萄籽提取物、1-5份硫酸软骨素、1-6份熊去氧胆酸、1-4份燕窝酸、1-7份s-腺苷蛋氨酸、1-8份γ-氨基丁酸；1-10重量份的苦瓜子提取物。所述组合物各组分之间协同作用，具有良好的降血脂功效，且具扩张血管、改善血液循环、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量的作用，可综合达到辅助降血压降血脂的作用。所述组合物可明显降低血脂，对高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症均有明显的治疗效果，临床观察，其治疗效果可达98％。该组合物首次提出了将nadh与葡萄籽提取物、人参皂苷ppd、人参皂苷rh2等明确有效的成分组合，加入特定的其它组分，显著提高了组合物降血脂的效果，各组分间起到了协同增效的作用。其中，所述nadh(nicotinamideadeninedinucleotide)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，用于糖酵解和细胞呼吸中的柠檬酸循环。nadh存在于人体的每个活细胞中，它们与氧气发生反应，产生能量，对人体内的上千种生理代谢反应都起着至关重要的作用。人体中nadh含量的多少与许多疾病息息相关，nadh可以激活dna修复酶(parp)，迅速修复损伤的dna，阻止其演变成癌。不仅如此，nadh还是超强抗氧化剂，可清除体内自由基，阻止癌症的进程。苦瓜子提取物具有降低血脂水平、抵消由于胆固醇吸收过多而引起的血脂升高的作用。(2)本发明所述的降血脂组合物，所述辅料以重量份计，包括如下组分的至少8种：生地2-5份、紫玉米包1-3份、决明子2-4份、草乌蛇1-4份、川芎1-3份、地龙0.5-2份、枳椇子0.3-3份、荆芥碳2-6份、显脉旋覆花4-6份、牛蒡子2-4份、乳香1-3份、灯盏花1-2份、陈皮0.5-3份、水飞蓟2-6份、刺苋2-4份、沙苑子1-3份、桑葚0.5-3份、姜黄3-5份。在nadh、人参皂苷、葡萄籽提取物等成分的基础上，还采用了上述中药组分，中西医理论相结合，起到了显著降低血脂的作用。(3)本发明所述的降血脂组合物，所述辅料以重量份计，包括如下组分的至少三种：尼泊金复合酯0.5-2份、富马酸1-2份、磷酸盐2-4份、木糖醇1-3份、微晶纤维素3-6份、失水山梨醇脂肪酸酯1-5份、硬脂酸镁1-3份、交联羧甲基纤维素钠2-6份、氢氧化镁2-5份、预胶化淀1-10份、硫酸钙1-5份、气相二氧化硅3-6份、乳糖1-4份。上述辅料的引入可提高其它主料药材对降血脂的促进作用，主辅料协同作用，组分无毒害，安全性高，是一种能够全方位针对多个环节的一种降低血脂指标的组合物。(4)本发明所述的降血脂制剂的制备方法，方法步骤简单、生产条件温和，适宜于工业化批量生产。具体实施方式为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例1本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括2份nadh、1份淫羊藿、2份人参皂苷ppd、1份人参皂苷rh2、2份葡萄籽提取物、1份硫酸软骨素、1份熊去氧胆酸、1份燕窝酸、1份s-腺苷蛋氨酸、1份γ-氨基丁酸、1重量份的苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括生地2份、紫玉米包1份、决明子2份、草乌蛇1份、川芎1份、地龙0.5份、枳椇子0.3份、荆芥碳2份、尼泊金复合酯0.5份、富马酸1份、木糖醇1份、微晶纤维素3份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包含上述组合物，所述降血脂制剂采用如下方法制备：s1、将主料与辅料分别过30目筛，使颗粒粒度均匀；s2、按照比例将主料、辅料和水在25℃下充分搅拌均匀；s3、将步骤s2得到的混合物升温至50℃后搅拌1h，即得促进降低血脂的水剂。所述nadh采用如下方法制备：1、提取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。2、固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。3、用固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶催化，以烟酰胺核苷酸和三磷酸腺苷二钠(atp)为底物制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。具体步骤如下：将含烟酰胺核苷腺苷酰转移酶基因的质粒prsetbmj转化感受态细菌细胞e.colihb101，在luriabroth(lb)平板(含100mg/l卡那霉素)上37℃培养24小时。接种单个克隆于5毫升lb液体培养基(含100mg/l卡那霉素)中并于30℃培养20-24小时。离心收集菌体，并悬浮于1毫升100mmtris盐酸缓冲液(ph7.5)中。然后用超声波裂解细菌细胞。离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为粗提蛋白(或称粗提物)。重组的烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白经70℃热处理10分钟，离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为部分纯化的蛋白。烟酰胺核苷腺苷酰转移酶固定化：取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白或部分纯化的蛋白，用洗酶缓冲液(0.02mtrishcl/0.001medta，ph7.0溶液)稀释至蛋白含量5-10mg/ml。将酶稀释液与pb溶液(2.0mol/l磷酸二氢钾，ph7.5)等体积混合，加入环氧型固定化酶载体lx3000(10毫克酶/克载体)，于摇床(转速100rpm)中25℃反应20小时。反应完成后用滤袋过滤，用洗酶缓冲液清洗5-6次，得到固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶。用固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸：配制底物溶液：含5mm的烟酰胺核苷酸、10mm的三磷酸腺苷二钠(atp)、100mmtris盐酸缓冲液和终浓度为10mm的mgcl2，调ph至7.5。取底物溶液1毫升，然后加入0.05克固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶，于37℃进行反应2-20小时。离心(10℃，17800g，15分钟)并收集上清液。通过高压液相色谱(hplc)测定所得上清液中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量。结果表明，烟酰胺核苷酸转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转化率超过80％。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实施例2本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括10份nadh、8份淫羊藿、8份人参皂苷ppd、6份人参皂苷rh2、5份葡萄籽提取物、5份硫酸软骨素、6份熊去氧胆酸、4份燕窝酸、7份s-腺苷蛋氨酸、8份γ-氨基丁酸、10份苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括生地5份、紫玉米包3份、决明子4份、草乌蛇4份、川芎3份、地龙2份、枳椇子3份、荆芥碳6份、显脉旋覆花4份、牛蒡子2份、乳香1份、灯盏花1份、陈皮0.5份、尼泊金复合酯2份、富马酸2份、木糖醇3份、微晶纤维素6份、失水山梨醇脂肪酸酯1份、硬脂酸镁1份、交联羧甲基纤维素钠2份、氢氧化镁2份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包括上述组合物，所述降血脂制剂通过如下方法制备：s1、将主料与辅料分别过80目筛，使颗粒粒度均匀；s2、按照比例将主料、辅料和水在40℃下充分搅拌均匀；s3、将步骤s2得到的混合物升温至50℃后搅拌1h，即得促进降低血脂的水剂。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实施例3本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括8份nadh、4份淫羊藿、6份人参皂苷ppd、3份人参皂苷rh2、4份葡萄籽提取物、3份硫酸软骨素、4份熊去氧胆酸、2份燕窝酸、4份s-腺苷蛋氨酸、5份γ-氨基丁酸、3份苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括显脉旋覆花6份、牛蒡子4份、乳香3份、灯盏花2份、陈皮3份、水飞蓟2份、刺苋2份、沙苑子1份、桑葚0.5份、姜黄3份、失水山梨醇脂肪酸酯5份、硬脂酸镁3份、交联羧甲基纤维素钠6份、氢氧化镁5份、预胶化淀1份、硫酸钙1份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包括上述组合物，所述降血脂制剂通过如下方法制备：s1、将主料与辅料分别过50目筛，使颗粒粒度均匀；s2、按照比例将主料、辅料和水在30℃下充分搅拌均匀；s3、将步骤s2得到的混合物升温至50℃后搅拌1h，即得促进降低血脂的水剂。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实施例4本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括6份nadh、5份淫羊藿、5份人参皂苷ppd、4份人参皂苷rh2、3份葡萄籽提取物、4份硫酸软骨素、3份熊去氧胆酸、3份燕窝酸、5份s-腺苷蛋氨酸、6份γ-氨基丁酸、7份苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括生地3份、紫玉米包2份、决明子3份、草乌蛇3份、川芎2份、地龙1份、枳椇子1.5份、荆芥碳4份、显脉旋覆花5份、牛蒡子3份、乳香2份、灯盏花1.5份、陈皮1.5份、水飞蓟6份、刺苋4份、沙苑子3份、桑葚3份、姜黄5份、预胶化淀10份、硫酸钙5份、气相二氧化硅3份、乳糖1份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包括上述组合物，所述降血脂制剂通过如下方法制备：s1、将干燥的主料和辅料各组分过60目筛，并按比例称重混合；s2、将步骤s1得到的混合物烘干后进行整粒和压片处理，得到促进降低血脂的片剂。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实施例5本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括9份nadh、4份淫羊藿、3份人参皂苷ppd、3.5份人参皂苷rh2、2.5份葡萄籽提取物、2份硫酸软骨素、2.5份熊去氧胆酸、2.5份燕窝酸、3份s-腺苷蛋氨酸、4.5份γ-氨基丁酸、5份苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括枳椇子2份、荆芥碳3份、显脉旋覆花4.5份、牛蒡子2.5份、乳香1.5份、灯盏花1.3份、陈皮2份、水飞蓟4份、刺苋3份、沙苑子2份、桑葚2份、姜黄4份、尼泊金复合酯1份、富马酸1.5份、木糖醇2份、微晶纤维素4份、失水山梨醇脂肪酸酯3份、硬脂酸镁2份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包括上述组合物，所述降血脂制剂通过如下方法制备：s1、将主料和辅料各组分过60目筛，并按比例称重混合；s2、将步骤s1得到的混合物充填于软胶囊体中，并经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸的步骤，得到促进降低血脂的软胶囊。所述软胶囊体通过以下步骤制备：首先将甘油和水加入溶胶罐中，然后加入明胶和相关辅料，搅拌并真空脱气，即得。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实施例6本实施例提供一种降血脂组合物，其包括主料和辅料，其中主料以重量份计，包括8.4份nadh、3份淫羊藿、4.5份人参皂苷ppd、2份人参皂苷rh2、4.5份葡萄籽提取物、3.2份硫酸软骨素、4.5份熊去氧胆酸、2.8份燕窝酸、4.5份s-腺苷蛋氨酸、5.3份γ-氨基丁酸、6.5份苦瓜子提取物。以重量份计，所述辅料包括生地3.5份、紫玉米包2.8份、决明子2.5份、草乌蛇2份、川芎1.8份、地龙1.5份、枳椇子2.5份、荆芥碳3.2份、显脉旋覆花4.5份、牛蒡子2.5份、乳香2.5份、灯盏花1.8份、陈皮2.2份、水飞蓟4.5份、刺苋2.8份、沙苑子1.5份、桑葚2.1份、姜黄3.5份、尼泊金复合酯1.5份、富马酸1.2份、木糖醇1.5份、微晶纤维素4.5份、失水山梨醇脂肪酸酯3.5份、硬脂酸镁1.8份、交联羧甲基纤维素钠3.5份、氢氧化镁4份、预胶化淀7份、硫酸钙3.5份、气相二氧化硅4.5份、乳糖2.5份。本实施例还提供一种降血脂制剂，所述降血脂制剂包括上述组合物，所述降血脂制剂通过如下方法制备：s1、将辅料组分粉碎为颗粒，向颗粒中加入体积浓度为70％的乙醇并加热回流提取2h，乙醇的添加量为组分颗粒质量的5倍，第一次过滤处理，得到药渣和药液，将药渣与3倍量的乙醇加热回流提取1h，第二次过滤处理，将第一次、第二次过滤得到的药液混合，并减压浓缩制得相对密度为1.35-1.4的稠膏备用；s2、将步骤s1得到的稠膏加7倍量的水，加热回流提取4h，得到挥发油、药渣和药液的混合物，分取所述挥发油，并将药渣和药液过滤分离，得到上清液和固体药渣；s3、将主料与步骤s2得到的挥发油和药渣混合，加18倍量的水煎煮提取2h，过滤得到滤液和滤渣，将滤液离心分离，得到第一上清液；将滤渣加12倍量的水煎煮提取1h，过滤得到滤液和滤渣，将滤液离心分离，得到第二上清液；将第一上清液、第二上清液与步骤s2中的上清液混合，减压浓缩制得相对密度为1.35-1.4的稠膏备用；s4、将糊精、微粉硅胶混匀并与步骤s3制得的稠膏共同搅拌均匀，将得到的混合物干燥并粉碎后，加入糊精，喷入步骤s2得到的挥发油后过筛、混匀并装入胶囊壳，得到促进降低血脂的胶囊。本实施例所述的降血脂组合物可应用于降血脂药物或保健食品中。实验例本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实验例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。1、降血脂功能实验主要仪器与试剂：主要仪器：动物天平，解剖器械，olympusau400全自动生化分析仪，ld5-10b离心机。主要试剂：胆固醇(tc)试剂盒、甘油三酯(tg)试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)试剂盒。实验方法：选用实验动物清洁级sd种雄性大鼠48只，体质重为180-210g，由汇智泰康生物技术(北京)有限公司提供，许可证号：syxk(京)2014-0022。分笼放开饲养，室温22～24℃，相对湿度52-58％，噪音＜60分贝，昼夜明暗交替时间10/14小时。计量分组及受试样品给予时间实验设三个剂量组一个高脂对照组，剂量组采用的样品按照实施例5中方法制备，人体推荐量为每人(成人)每天8g。受试物分为三个剂量级：高剂量为2.67g/kg·d、中剂量为1.33g/kg·d、低剂量为0.67g/kg·d，分别相当于人体推荐用量的20倍、10倍、5倍，溶剂为蒸馏水，高脂对照组给予等量蒸馏水。高脂饲料配方高脂饲料：基础饲料78.8％、猪油10％、蛋黄粉10％、胆固醇1％、胆盐0.2％。基础饲料和高脂饲料均由北京科奥协力饲料有限公司提供。降血脂实验以基础饲料喂饲大鼠观察1周后，禁食16h，取尾血，用olympusau400全自动生化分析仪测定血清总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)，根据tc水平兼顾tg将动物随机分为4组：高脂对照组和三个剂量组。自正式试验开始，各组动物换用高脂饲料，同时受试物组按上述计量设计灌胃给予不同浓度的受试液，高脂对照组灌胃给予等体积的蒸馏水，每天灌胃1次，连续30d，每周称体重1次。实验结束后禁食16h，拔眼球采血测定血清tc、tg、hdl-c。实验结果本发明所述的降血脂制剂对大鼠血脂的影响如表1所示：表1组别tchdl-ctg高剂量组1.95±0.12**1.64±0.12**1.13±0.11**中剂量组2.05±0.13**1.60±0.13**1.22±0.15**低剂量组2.13±0.15**1.45±0.15*1.25±0.19*高脂对照组3.21±0.20**1.21±0.161.58±0.12与高脂组比较，*p＜0.05、**p＜0.01差异具有高度显著性。由表1可见，受试品各剂量组动物血清tc、tg、hdl-c，差异均有显著性((p<0.01、p<0.05)，本发明所述的降血脂制剂具有显著降血脂的功效。上述试验证明，本发明所述的组合物，具有降血压、降血脂的功能，在治疗高血压、高血脂等心脑血管疾病时疗效显著，可以用于制备具有降血压、降血脂以及预防和治疗心脑血管疾病的药物、食品或者保健品中。2、临床实验典型病例：(1)张先生，男，50岁，整天乏力，脾胃不适，睡眠不好，身体经常疲劳，检测出总胆固醇值为6.98，即为高血脂，以本实施例为主食，服用本发明所述组合物一个月后，症状好转，继续服用本发明所述组合物3个月后，血脂恢复到正常水平。(2)赵女士，女，45岁，检测出总胆固醇值为7.11，高血脂，易感冒，经常肠胃饱胀，心烦，情绪敏感。配合药物，以本发明所述组合物为主，服用本发明所述组合物一个月后，症状好转，继续服用3个月后，血脂恢复到正常水平。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12