本发明涉及一种组合物，特别涉及一种辅助降血脂功能的组合物及其制备方法和应用，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：随着现代人们生活水平的提高，饮食结构发生了明显的变化，以至于高血脂症发病率逐年升高。据调查成人中血清总胆固醇或甘油三酯升高者约占10％至20％，甚至儿童中也有近10％的血脂升高。到现在，患高血脂的人数正以平均每年以1500万人数持续增长。高血脂是冠心病、心肌梗死等心血管病最严重的危险因素。增高的血脂可以说是血管中的“垃圾”，尤其是低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯增高会对血管造成严重的破坏，是引起冠心病、心梗的“元凶”。由此可见现在高血脂症已经成为当今社会不可忽视的疾病之一。目前对于高血脂的预防、改善、及治疗方法及方案并未有较重大的技术突破，以长期服用调脂药及改善生活习惯为主。目前，临床上的调脂药物有：(1)三羟基三甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂(他汀类)；(2)苯氧芳酸类(贝特类)；(3)胆酸螯合剂；(4)烟酸类；(5)选择性胆固醇吸收抑制剂(衣折麦布)。临床上用的西药虽显效快、作用明显，但长期服用，药物毒性大，容易引起肠胃反应、皮肤潮红、头痛、失眠、四肢无力等症状，对肝、肾都有一定的损伤。因此，除积极治疗、加强日常保健外，研发一种适合高血脂人群长期服用、安全有效的具有辅助降血脂功能的中药或保健品具有十分重要的意义。对比文件：一种具有改善脂肪肝、降低体重作用的组合物及其制备方法和应用(专利号：201410436837.0，申请日：2014.08.29，专利权人：苏州雷允上健康养生有限公司)公开了一种具有改善脂肪肝、降低体重作用的组合物及其制备方法和应用，处方包括苦荞麦、荷叶、栀子、茯苓、决明子、枸杞子、陈皮。该对比专利组合物除苦荞麦粉碎入药外，其余5味药均采用水提工艺，导致荷叶碱、栀子苷、黄酮类等有效指标成分溶出率低，生物利用度不高。本发明组合物是在对比文件公开的处方基础上改良而成，由人参、茯苓、普洱茶、栀子、荷叶、银杏叶共6种药食两用原材料组成，针对有效成分溶出特点分别采用醇提或水提工艺，有效成分含量及生物利用度大大提高，辅助降血脂功效更佳。技术实现要素：发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种具有辅助降血脂功能、生物利用度高、安全无毒副作用且适合长期服用的药物组合物，本发明另一个目的是提供该组合物的制备方法。技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：一种具有辅助降血脂功能的组合物，它由下述重量份数的原料制成：人参20～40份、茯苓40～120份、普洱茶20～40份、栀子20～50份、荷叶50～100份、银杏叶20～50份。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物，它由下述重量份数的原料制成：人参25～38份、茯苓50～100份、普洱茶25～38份、栀子25～40份、荷叶60～80份、银杏叶25～40份。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物，它由下述重量份数的原料制成：人参25份、茯苓100份、普洱茶25份、栀子25份、荷叶60份、银杏叶25份。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物，它由下述重量份数的原料制成：人参38份、茯苓50份、普洱茶38份、栀子40份、荷叶80份、银杏叶40份。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物，它由下述重量份数的原料制成：人参30份、茯苓80份、普洱茶32份、栀子30份、荷叶70份、银杏叶35份。本发明所述的具有辅助降血脂功能的组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)按重量份数称取人参、茯苓、普洱茶、栀子、荷叶和银杏叶；加入醇或水进行提取，得到提取液，浓缩至适量，加入药学常用辅料，制成各种剂型。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)按重量份数称取人参、银杏叶、栀子和荷叶，加甲醇或乙醇进行提取，提取液回收甲醇或乙醇，得到提取物ⅰ；(2)按重量份数称取茯苓和普洱茶，加水提取，提取液浓缩，得到提取物ⅱ；(3)制备制剂：合并提取物ⅰ和提取物ⅱ，过滤，滤液浓缩至适量，加入药学常用辅料并制成各种制剂。作为优选方案，以上所述的具有辅助降血脂功能的组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)按重量份数称取人参、银杏叶、栀子和荷叶加入3～6倍量的10％～60％乙醇进行提取1～3次，每次1～3小时，提取液减压回收乙醇，得到提取物ⅰ；(2)按重量份数称取茯苓、普洱茶，加入6～12倍量的水提取1～3次，每次0.5～2小时，提取液浓缩，得到提取物ⅱ；(3)制备制剂：合并提取物ⅰ和提取物ⅱ，过100～200目筛，滤液浓缩至适量，加入药学常用辅料并制成各种制剂。本发明的药物组合物可以采用中药制剂常规方法制备成任何常规剂型，加入药学上可接受的任意一种辅料，包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、丸剂等；本发明药物的活性组份也可以加入制备各种剂型所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、吸附载体、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常规剂型。本发明所述的具有辅助降血脂功能的药物组合物在制备防治高脂血症、脂肪肝、肥胖的保健食品或药品中的应用。本发明的技术效果：1、本发明的药物组合物以传统中医学和现代药理学研究筛选最佳的原料组成，本发明采用具有辅助降血脂功能的栀子、荷叶、银杏叶、普洱茶、茯苓和人参为主要原料；方中茯苓具有利水渗湿作用，荷叶具有清暑化湿作用，栀子具有清热利湿作用，三者合用，具有渗湿、化湿和利湿功效，既可除上焦脾胃之湿，又可利下焦肾与膀胱之湿，共除一身之湿邪，配以银杏叶，具有化浊降脂的功效。普洱茶具有清热生津，辟秽解毒，消食解酒作用。组合物中人参补脾益肺，生津，达到化浊更可降脂，起到祛湿而不伤津的效果。2、药效学实验表明本发明组合物可降低高血脂模型大鼠体重、血清中总胆固醇含量、血清甘油三酯含量及血清低密度脂蛋白含量，辅助降血脂功效优于对照组ⅰ(组方：茯苓、栀子、荷叶)和对照组ⅱ(组方：苦荞麦、荷叶、栀子、茯苓、决明子、枸杞子、陈皮)。临床试验证明，本发明组合物治疗高脂血症总有效率达75.4％，显著高于空白对照组(p<0.001)，具有很好的辅助降血脂功能，适用于广大高血脂症、脂肪肝、肥胖症等适应人群。3、本发明的药物组合物所用原料均为安全的保健食品原料，生产工艺符合食品卫生相关要求，因此本品食用安全，无任何毒副作用，可长期食用。4、本发明的药物组合物制备工艺针对不同有效成分溶出特点分别采用醇提或水提，制备的制剂中栀子苷、荷叶碱及黄酮类等有效成分含量及生物利用度大大提高，西红花苷≥0.51％、总黄酮(以芦丁计)≥0.41％、粗多糖≥3.0％、人参皂苷(以人参皂苷re计)≥1.2％。具有工艺简单、质量稳定、成本低廉等优点。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种非实质性的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例1-本发明药物组合物颗粒剂①具有辅助降血脂功能的组合物，原料重量份数组成为：人参25份、茯苓100份、普洱茶25份、栀子25份、荷叶60份、银杏叶25份。②制备步骤：1)称取以上中药材作原料。2)将人参、银杏叶、栀子、荷叶加3倍量50％乙醇提取2次，每次1.5小时，提取液减压回收乙醇，得到提取物ⅰ；将茯苓、普洱茶加8倍量水提取2次，每次1小时，提取液浓缩，得到提取物ⅱ；3)合并提取物ⅰ和提取物ⅱ，过200目筛，滤液浓缩至相对密度1.25～1.35(60～80℃)，得稠膏。将稠膏减压干燥(温度85～90℃，真空度-0.05～0.08mpa)，得混合提取物，粉碎，过100目筛，与交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素及预胶化淀粉混合，按照颗粒剂常规工艺制成本发明组合物颗粒剂。③指标成分理化检测：分别依据《中华人民共和国药典》2015版、《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)保健食品中总皂苷的测定法、《保健食品功效成分检测》粗多糖的苯酚-硫酸分光光度测定法，对按上述方法制备得到的3批本发明组合物颗粒剂中总黄酮醇苷、总皂苷、粗多糖以及西红花苷4类指标性成分进行检测，含量均高于限量标准。表1本发明组合物颗粒剂指标性成分含量(％)实施例2-本发明药物组合物片剂①具有辅助降血脂功能的组合物，原料重量份数组成为：人参38份、茯苓50份、普洱茶38份、栀子40份、荷叶80份、银杏叶40份②制备步骤：1)称取以上中药材作原料。2)将人参、银杏叶、栀子、荷叶加6倍量20％乙醇提取3次，每次2小时，提取液减压回收乙醇，得到提取物ⅰ；将茯苓、普洱茶加10倍量水提取1次，每次2小时，提取液浓缩，得到提取物ⅱ；3)合并提取物ⅰ和提取物ⅱ，过100目筛，滤液浓缩至相对密度1.25～1.35(60～80℃)，得稠膏。将稠膏减压干燥(温度85～90℃，真空度-0.05～0.08mpa)，得混合提取物，粉碎，过200目筛，与硬脂酸镁、微粉硅胶混合，压片制成本发明组合物片剂。③指标成分理化检测：分别依据《中华人民共和国药典》2015版、《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)保健食品中总皂苷的测定法、《保健食品功效成分检测》粗多糖的苯酚-硫酸分光光度测定法，对按上述方法制备得到的3批本发明组合物片剂中总黄酮醇苷、总皂苷、粗多糖以及西红花苷4类指标性成分进行检测，含量均高于限量标准。表2本发明组合物片剂指标性成分含量(％)实施例3-本发明药物组合物口服液①具有辅助降血脂功能的组合物，原料重量份数组成为：人参30份、茯苓80份、普洱茶32份、栀子30份、荷叶70份、银杏叶35份。②制备步骤：1)称取以上中药材作原料。2)将人参、银杏叶、栀子、荷叶加3倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，提取液减压回收乙醇，得到提取物ⅰ；将茯苓、普洱茶加6倍量水提取3次，每次1.5小时，提取液浓缩，得到提取物ⅱ；3)合并提取物ⅰ和提取物ⅱ，加入炼蜜、山梨酸，加水至规定量，冷藏12小时以上，滤过，灌封，灭菌，得本发明组合物口服液。③指标成分理化检测：分别依据《中华人民共和国药典》2015版、《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)保健食品中总皂苷的测定法、《保健食品功效成分检测》粗多糖的苯酚-硫酸分光光度测定法，对按上述方法制备得到的3批本发明组合物口服液中总黄酮醇苷、总皂苷、粗多糖以及西红花苷4类指标性成分进行检测，含量均高于限量标准。表3本发明组合物口服液指标性成分含量(％)效果实例1本发明组合物对高脂血症模型大鼠降血脂作用的疗效观察。1材料和方法1.1样品：①试验用药：由实施例2所得本发明组合物的提取物。②对照药ⅰ：称取茯苓50份、栀子40份、荷叶80份作原料。加10倍量水提取2次，每次1小时，提取液浓缩，得到提取物，过100目筛，滤液浓缩至相对密度1.25～1.35(60～80℃)，得稠膏。将稠膏减压干燥(温度85～90℃，真空度-0.05～0.08mpa)，得对照药ⅰ。③对照药ⅱ：称取苦荞麦150份、荷叶50份、栀子250份、茯苓20份、决明子30份、枸杞子40份、陈皮5份作原料。除苦荞麦外其余6味药加10倍量水提取2次，每次1小时，提取液浓缩，过100目筛，滤液浓缩至相对密度1.25～1.35(60～80℃)，得稠膏。将稠膏减压干燥(温度85～90℃，真空度-0.05～0.08mpa)，得混合提取物。取苦荞麦150份粉碎，过筛200目，与上述混合提取物混匀，得对照药ⅱ。以上用药常温密闭保存，保质期24个月，临用前用无菌水配制，供实验用。1.2实验动物：选用北京维通利华实验动物技术有限公司[许可证号:scxk-(京)2012-0001]繁殖的健康spf级雄性sd大鼠共84只。实验动物使用许可证号:syxk(京)2012-0031。高脂饲料配方:在维持饲料中添加20％煎糖、15％猪油、1.2％胆固醇、0.2％胆酸钠。高脂饲料由北京华阜康生物科技股份有限公司[许可证号:scxk(京)2014-0008]生产。维持饲料由北京科澳协力饲料有限公司[许可证号:scxk(京)2014-0010]生产。1.3剂量：本发明组合物片剂的推荐剂量为成人(按60kg体重计〉每日2.4g，相当于0.04g/kg/d。实施例2组合物的提取物设人体推荐量的2.5倍、5倍、15倍，即每日0.10g/kg、0.20g/kg、0.60g/kg为低、中、高剂量组。对照药ⅰ和ⅱ实验剂量均为0.60g/kg，每日一次经口给予，连续灌胃32d后测各项指标。大鼠灌胃体积为0.5ml/100g。同时设空白对照组(0g/kg)、模型对照组(0g/kg)，用无菌水代替受试物，每次灌胃体积与各受试物组相同。1.4仪器与试剂1.4.1仪器:selectra-e全自动生化分析仪(2005001)、离心机(2008004)、hzf-b3000电子天平(2013002)、bs2202s电子天平(2014007)1.4.2试剂:总胆固醇(tc)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，批号:151791；甘油三酯(tg)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，批号:157071；高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，批号：150711；低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，批号:150791。1.5实验方法：12只大鼠给予维持饲料作为空白对照组，72只大鼠给予高脂饲料作为模型组，模型组给予高脂饲料14d后，空白对照组和模型组大鼠不禁食取血，采血后离心分离出血清测定血清总胆固醇，甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。根据总胆固醇水平将模型组随机分为六组：模型对照组、对照组ⅰ、对照组ⅱ、实施例2低剂量组、中剂量组和高剂量组。采用混合型高脂血症动物模型实验方法，实施例2低、中、高三个剂量组在给予高脂饲料的同时灌胃不同剂量的受试物；对照组ⅰ、对照组ⅱ在给予高脂饲料的同时灌胃对照药ⅰ和对照药ⅱ；模型对照组给予高脂饲料的同时灌胃相应体积的无菌水；空白对照组给予维持饲料的同时灌胃相应体积的无菌水，给受试物32d后，不禁食取血，测定各组大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。1.5.1血清总胆固醇测定方法取静脉血，3000r/min离心10min分离出血清，取血清，用selectra-e全自动生化分析仪测定。1.5.2甘油三酯测定方法取静脉血，3000r/min离心10min分离出血清，取血清，用selectra-e全自动生化分析仪测定。1.5.3高密度脂蛋白胆固醇测定方法取静脉血，3000r/min离心10min分离出血清，取血清，用selectra-e全自动生化分析仪测定。1.5.4低密度脂蛋白胆固醇测定方法取静脉血，3000r/min离心10min分离出血清，取血清，用selectra-e全自动生化分析仪测定。1.6数据处理用spss软件进行数据处理。采用方差分析，但需按方差分析的程序先进行方差齐性检验，方差齐，计算f值，f值<f0.05，结论：各组均数间差异无显著性；f值≥f0.05，p≤0.05，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对非正态或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换后的数据进行统计；若变量转换后仍未达到正态或方差齐的目的，改用秩和检验进行统计。给受试物前后，模型对照组与空白对照组实验数据的比较采用独立样本的t检验进行统计。1.7结果判定依据1.7.1辅助降脂功能结果判定：模型对照组与空白对照组比较，血清甘油三酯，血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异均有显著性，判定模型成立。各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，且任一剂量组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品辅助降血脂功能动物实验结果阳性。各剂量组与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，血清总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇指标中任一项降低，或高密度脂蛋白胆固醇升高，且差异有显著性，即可判断试验组降脂效果优于对照组ⅰ、对照组ⅱ。1.7.2辅助降低甘油三酯结果判定：模型对照组与空白对照组比较，血清甘油三酯，血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异均有显著性，判定模型成立。各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇不显著高于模型对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品辅助降低甘油三酯动物实验结果阳性。各剂量组与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇指标中任一项降低，或高密度脂蛋白胆固醇升高，且差异有显著性，即可判断试验组降低甘油三酯效果优于对照组。1.7.3辅助降低血清总胆固醇结果判定:模型对照组与空白对照组比较，血清甘油三酯，血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异均有显著性，判定模型成立。各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清甘油三酯不显著高于模型对照组，各剂量组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品辅助降低血清总胆固醇动物实验结果阳性。各剂量组与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，血清甘油三酯、血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇指标中任一项降低，且差异有显著性，即可判断试验组降低血清总胆固醇效果优于对照组。2.结果2.1本发明组合物对高血脂模型大鼠体重的影响由表4可见，给予模型组大鼠高脂饲料14d后，模型对照组与空白对照组比较，大鼠体重显著增加(p<0.05)。各剂量组初始体重与模型对照组比较，均无显著性差异(p>0.05)。给药后，本发明组合物中、高剂量组、对照药ⅱ组与模型对照组比较，体重显著降低(p<0.05)。本发明组合物中、高剂量组与对照药ⅰ组比较体重显著降低(p<0.05)，高剂量组与对照药ⅱ组比较体重显著降低(p<0.05)。说明本发明组合物中、高剂量组对高血脂模型大鼠降低体重作用优于对照药ⅰ组，本发明组合物高剂量组降低体重作用优于对照药ⅱ组。表4对高血脂模型大鼠体重的影响组别动物数/只给受试物前体重/g给受试物后体重/g空白对照组12309.2土20.6452.1土30.0模型对照组12327.6土19.2516.9土32.5#对照药ⅰ12320.4土15.5513.5土46.7对照药ⅱ12322.8土20.4485.6土38.7*0.10g/kg12325.6土20.5506.0土38.50.20g/kg12319.8土22.7483.5土15.6*▲0.60g/kg12330.0土20.9462.6土12.7*▲△注：#与空白对照组比较有显著差异。*与模型对照组比较有显著差异；▲与对照组ⅰ比较有显著差异；δ与对照组ⅱ比较有显著差异。表5-表8同。2.2本发明组合物对高血脂模型大鼠血清tc的影响由表5可见，给予模型组大鼠高脂饲料14d后，模型对照组与空白对照组比较，血清总胆固醇含量显著升高(p<0.001)，即模型建立成功。给予受试物前各剂量组血清总胆固醇与模型对照组比较，差异均无显著性(p>0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明组合物32d后，模型对照组与空白对照组比较，血清总胆固醇含量显著升高(p<0.001)。与模型对照组比较，0.20g/kg组、0.60g/kg组血清总胆固醇含量显著降低(p<0.05)。即本发明组合物在0.20g/kg组、0.60g/kg组可以降低高血脂模型大鼠血清总胆固醇含量。与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，0.20g/kg组、0.60g/kg组血清总胆固醇含量显著降低(p<0.05)，说明试验药物中、高剂量组降低血清总胆固醇作用优于对照组ⅰ、对照组ⅱ。表5对高血脂模型大鼠血清tc的影响2.3本发明组合物对高血脂模型大鼠血清tg的影响由表6可见，给予模型组大鼠高脂饲料14d后，模型对照组与空白对照组比较，血清甘油三酯含量显著升高(p<0.001)，即模型建立成功。给予受试物前各剂量组血清甘油三酯与模型对照组比较，差异均无显著性(p>0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明组合物32d后，模型对照组与空白对照组比较，血清甘油三酯含量显著升高(p<0.001)；与模型对照组比较，0.60g/kg组血清甘油三酯含量显著降低(p<0.01)。即本发明组合物在0.60g/kg组可以降低高血脂模型大鼠血清甘油三酯含量。与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，0.60g/kg组血清甘油三酯含量显著降低(p<0.05)，说明试验药物高剂量组降低血清甘油三酯作用优于对照组ⅰ、对照组ⅱ。表6对高血脂模型大鼠血清tg的影响2.4本发明组合物对高血脂模型大鼠血清hdl-c的影响由表7可见，给予模型组大鼠高脂饲料14d后各剂量组与模型对照组比较，血清高密度脂蛋白胆固醇含量均无显著性差异(p>0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明组合物片剂32d后，各剂量组与模型对照组比较，血清高密度脂蛋白胆固醇含量均无显著性差异cp>0.05)。表7对高血脂模型大鼠血清hdl-c的影响2.5本发明组合物对高血脂模型大鼠血清ldl-c的影响由表8可见，给予模型组大鼠高脂饲料14d后模型对照组与空白对照组比较，血清低密度脂蛋白胆固醇含量显著升高(p<0.00l)；各剂量组与模型对照组比较，血清低密度脂蛋白胆固醇含量均无显著性差异(p>0.05)。经口给予大鼠不同剂量的本发明组合物32d后，模型对照组与空白对照组比较，血清低密度脂蛋白胆固醇含量显著升高(p<0.001)；与模型对照组比较，0.60g/kg组血清低密度脂蛋白胆固醇含量显著降低(p<0.05)，本发明组合物在0.60g/kg组可以降低高血脂模型大鼠血清低密度脂蛋白胆固醇含量。与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，0.60g/kg组血清ldl-c含量显著降低(p<0.05)，说明试验药物高剂量组降低血清ldl-c作用优于对照组ⅰ、对照组ⅱ。表8对高血脂模型大鼠血清ldl-c的影响3.总结采用混合型高脂血症动物模型实验方法，经口给予高血脂模型大鼠不同剂量的本发明组合物32d后，与模型对照组比较，该受试物在0.20g/kg组能降低高血脂模型大鼠体重(p<0.05)、降低血清中总胆固醇含量(p<0.05)；在0.60g/kg组能降低高血脂模型大鼠体重(p<0.05)、降低血清中总胆固醇含量(p<0.05)、降低血清甘油三酯含量(p<0.01)、降低血清低密度脂蛋白胆固醇的含量(p<0.05)。受试物对各剂量组大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇均无影响。说明本发明组合物具有良好的辅助降血脂功效。同时与对照组ⅰ、对照组ⅱ比较，本发明组合物0.20g/kg剂量组、0.60g/kg剂量组大鼠体重显著降低(p<0.05)，血清总胆固醇含量显著降低(p<0.05)，0.60g/kg剂量组血清甘油三酯含量、血清ldl-c含量显著降低(p<0.05)，说明本发明组合物辅助降血脂功效优于对照组ⅰ、对照组ⅱ。效果实例2本发明组合物治疗高脂血证临床疗效观察1材料和方法1.1样品:本发明实施例3所得组合物。样品性状:蓝色包衣片剂。贮藏方法:避光、密封，置干燥阴凉处存放。保质期:24个月。人体推荐量为每日2次，每次2片，口服。服用量为2.4g/d。1.2受试对象按知情自愿原则选择符合下述标准者作为受试者参加人体实验试验。1.2.1受试者纳入标准1.2.1.1在正常饮食情况下，检测禁食12-14小时后的血脂水平，半年内至少有两次血脂检测，血清总胆固醇在5.18-6.21mmol/l，并且血清甘油三酯在1.70-2.25mmol/l可作为辅助降低血脂功能备选对象；血清甘油三酯在1.70-2.25mmol/l，并且血清总胆固醇≤6.21mmol/l可作为辅助降低甘油三酯功能备选对象；血清总胆固醇在5.l8-6.21mmol/l，并且血清甘油三酯≤2.25mmolll，可作为辅助降低胆固醇功能备选对象，在参考动物实验结果基础上，选择相应指标者为受试对象。1.2.1.2原发性高脂血症。1.2.1.3获得知情同意书，自愿参加试验者。1.2.2受试者排除标准1.2.2.1年龄在18岁以下或65岁以上者。1.2.2.2妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本受试样品过敏者。1.2.2.3合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病，精神病患者。1.2.2.4近两周曾服用调脂药物，影响到对结果的判断者。1.2.2.5住院的高血脂症者。1.2.2.6未按规定食用受试样品，或资料不全，影响功效或安全性判断者。1.3试验设计与分组采用自身和组间两种对照设计。根据随机盲法的要求进行分组。按受试者血脂水平随机分为实验组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、饮食等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。每组受试者不少于50例。实验组服用受试样品，对照组采用空白对照。1.4食用剂量及时间受试者在受试期间保持平时的生活和饮食习惯。实验组服用样品，对照组采用空白对照，其他条件与实验组相同。每名受试者，每日2次，每次2片，口服，连续服用90天。1.5主要仪器与试剂modularp全自动生化分析仪(德国罗氏诊断公司)；clinitekadvantus尿分析仪(siemens公司)；sysmex-k21三分类血液分析仪(sysmex公司)；sysmex血细胞分析稀释液(sysmex公司)；multistix10sg尿分析试剂带(siemens公司)；生化试剂盒由德国罗氏诊断有限公司生产，由德国罗氏诊断产品(上海)有限公司提供。1.6观察指标1.6.1一般情况(包括精神、睡眠、饮食、大小便、血压等)1.6.2安全性观察1.6.2.1血、尿、便常规检查：红细胞计数(rbc)、血红蛋白(hb)、白细胞计数(wbc)，尿、大便常规检查。1.6.2.2肝、肾功能检查：血清白蛋白(alb)，总蛋白(tp)，谷草转氨酶(ast)，谷丙转氨酶(alt)，尿素(urea)，肌酣(cre)，葡萄糖(glu)等。1.6.2.3胸透、心电图、腹部b超检查(仅在试验开始前进行)。1.6.3功效性观察1.6.3.1功能指标血清总胆固醇(tc)水平及降低百分率、甘油三酯(tg)水平及降低百分率、高密度脂蛋白胆固(hdl-c)水平及上升幅度、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平。1.6.3.2功效判定标准有效:tc降低>10％；tg降低>15％；hdl-c上升>0.104mmoi/l。无效：未达到有效标准者。观察血清总胆固醇有效率、甘油三酯有效率、高密度脂蛋白胆固醇有效率及总有效率。总有效率为tc降低大于10％，同时tg降低大于15％的受试者例数占试验观察人数的百分比。1.7数据处理凡自身对照资料可以采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差齐要求，改用t'检验或秩和检验；方差齐方但变异系数太大(如cv>50％)的资料应用秩和检验。有效率及总有效率采用t检验进行检验。四格表总例数小于40，或总例数等于或大于40但出现理论数等于或小于1时，应改用确切概率法。1.8结果判定1.8.1辅助降低血脂功能结果判定实验组自身比较及实验组与对照组组间比较，受试者血清总胆固醇、甘油三醋、低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试验组总有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低血脂功能人体实验试验结果阳性。1.8.2辅助降低血清胆固醇功能结果判定实验组自身比较及实验组与对照组组间比较，受试者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时血清甘油三酯不显著高于对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试验组血清总胆固醇有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低血脂功能人体实验试验结果阳性。1.8.3辅助降低甘油三酯功能结果判定实验组自身比较及实验组与对照组组间比较，受试者血清甘油三酯降低，差异有显著性，同时血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇不显著高于对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试验组血清甘油三酯有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低甘油三酯功能人体实验试验结果阳性。2结果2.1实验组与对照组均衡性比较纳入受试者109例，除去试验过程中实验组与对照组各脱失2例，有效受试者为105例，年龄在26-65岁，男性41例，女性64例。均为血清总胆固醇、甘油三酯异常人群。实验组53例，对照组52例。实验前实验组血脂水平、年龄、性别与对照组比较，差异无显著性(p>0.05)。具有均衡可比性。2.2实验组与对照组一般情况比较对实验者精神、睡眠、饮食、大小便情况进行了问询调查，按良好、一般、差分级统计，并测量血压、心率。胸透、心电图、腹部b超未见异常，大部分实验者一般情况良好，实验组实验后精神状态、饮食情况正常；两组实验前后自身比较，所有指标差异均无显著性(p>0.05)，表明实验对受试者一般情况无不良影响。2.3实验前后血常规、尿常规、便常规及血生化指标比较试验前后血常规、尿常规、便常规及血生化指标均基本在正常范围。2.4对高血脂人群功效指标的影响2.4.1对血清总胆固醇的影响由表6可见，实验组实验前后自身配对比较血清总胆固醇含量差异具有显著性(p<0.001)，实验后低于实验前；对照组实验前后自身配对比较血清总胆固醇含量差异无显著性(p>0.05)；实验前实验组与对照组相比较，血清总胆固醇含量差异无显著性(p>0.05)；实验后实验组血清总胆固醇含量低于对照组(p<0.01)。表1受试物对血清总胆固醇的影响(mmol/l)组别例数试验前试验后差值下降率％试验组535.75土0.305.40土0.67***##0.35土0.62#6.05土10.68#对照组525.80土0.315.70土0.410.10土0.411.61土7.13注：自身比较***p＜0.001，组间比较#p＜0.05，##p＜0.01。2.4.2对血清甘油三酯的影响由表7可见，实验组实验前后自身配对比较血清甘油三酯含量差异具有显著性(p<0.001)，实验后低于实验前；对照组实验前后自身配对比较，血清甘油三酯含量差异无显著性(p>0.05)；实验前实验组与对照组比较血清甘油三酯含量差异无显著性(p>0.05)；实验后实验组血清甘油三酯含量显著低于对照组(p<0.001)。表2受试物对血清甘油三酯的影响(mmol/l)组别例数试验前试验后差值下降率％试验组531.97土0.171.59土0.33***##0.38土0.34###18.94土16.73###对照组521.96土0.181.94土0.460.02土0.391.12土20.47注：自身比较***p＜0.001，组间比较###p＜0.001。2.4.3对血清低密度脂蛋白胆固醇的影响由表8可见，实验组实验前后自身配对比较血清低密度脂蛋白胆固醇含量差异有显著性(p<0.001)，实验后低于实验前；对照组实验前后自身配对比较血清低密度脂蛋白胆固醇含量差异无显著性(p>0.05)；实验前实验组与对照组比较血清低密度脂蛋白胆固醇含量差异无显著性(p>0.05)；实验后实验组血清低密度脂蛋白胆固醇含量显著低于对照组(p<0.05)。表3受试物对血清低密度脂蛋白胆固醇的影响(mmol/l)组别例数试验前试验后差值试验组533.39土0.813.09土0.68***#0.30土0.41##对照组523.39土0.733.40土0.740.00土0.27注：自身比较***p＜0.001，组间比较#p＜0.05###p＜0.001。2.4.4对血清高密度脂蛋白胆固醇的影响由表9可见，实验前后实验组、对照组自身配对比较血清高密度脂蛋白胆固醇含量差异均无显著性(p>0.05)；实验前、后实验组与对照组相比血清高密度脂蛋白胆固醇含量差异均无显著性(p>0.05)表4受试物对血清高密度脂蛋白胆固醇的影响(mmol/l)组别例数试验前试验后差值试验组531.36土0.331.39土0.36-0.03土0.26对照组521.37土0.321.39土0.32-0.02土0.20注：自身比较和组间p＞0.052.4.5主要症状改善情况：见表10和11。表5主要症状改善情况主要症状例数有效例数无效例数改善率(％)头痛42(44)32(6)10(38)76.1(13.6)眩晕48(48)32(13)16(35)66.7(27.1)心悸38(41)25(5)13(36)65.8(12.2)烦躁20(25)11(6)9(19)55.0(24.0)气短43(39)27(3)16(36)62.7(7.7)乏力42(47)21(11)21(36)50.0(23.4)注：()内为对照组表6试验前后症状积分变化组别例数试验前试验后试验组534.85土1.943.57土1.61***###对照组525.25土1.765.15土1.72注：自身比较***p＜0.001，组间比较###p＜0.0012.4.6有效率比较由表12可见，试验组总有效率为75.4％，对照组总有效率为5.8％，两组总有效率比较差异具有显著性(p<0.01)。表7有效率情况比较2.4.7受试者脱失率纳入受试者109例，实验组55例、对照组54例。实验组有2例未按规定服用受试物符合受试者排除标准，对照组有2例未在规定时间按时复查符合受试者排除标准，有效受试者实验组53例、对照组52例，实验组、对照组受试者脱失率分别为3.6％、3.7％。2.4.8不良反应观察：未见过敏及其他不良反应。3临床小结3.1采用自身与组间两种对照设计。105例符合要求的有效高血脂受试者，实验组53例、对照组52例。实验组按要求口服本发明组合物片剂，每日2次，每次2片，对照组采用空白对照。受试期间保持平日的生活和饮食习惯，服用90天后未见不良反应，主要临床症状有所改善。实验前两组问血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇无显著差异，具有可比性；实验组实验前后自身比较，血清总胆固醇平均下降(0.35土0.62)mmolll(p<0.001)，平均下降百分率为6.05％，有效率73.5％；血清甘油三酯平均下降(0.38土0.34)mmolll(p<0.001)，平均下降百分率为18.94％，有效率79.2％；血清低密度脂蛋白胆固醇下降(p<0.001)，血清高密度脂蛋白胆固醇差异无显著性(p>0.05)。实验组53例中，总有效40例，总有效率75.4％，显著高于对照组(p<0.001)。实验后实验组与对照组组间比较，血清总胆固醇降低(p<0.001)、甘油三酯降低(p<0.001)，血清低密度脂蛋白胆固醇低于对照组(p<0.05)，血清高密度脂蛋白胆固醇含量差异无显著性(p>0.05)。结果显示本发明组合物具有良好的辅助降血脂功能。3.2实验者胸透、腹部b超、心电图均基本在正常范围。实验本发明中药组合片剂前后，血常规、尿常规、便常规及血生化(除血脂外)指标均在正常范围。说明本品对实验者身体健康无不良影响。3.3实验本发明中药组合物片剂前后实验组头痛、眩晕、心悸、烦躁、气短、乏力等症状有改善。3.4实验本发明中药组合物片剂过程中未观察到过敏及其它不良反应。3.5具体案例①王某，男，55岁，治疗前，总胆固醇6.40mmol/l，甘油三酯2.15mmol/l，低密度脂蛋白2.50mmol/l，服用实施例3的本发明组合物包衣片剂90天后，总胆固醇降到5.25mmol/l，甘油三酯下降到1.56mmol/l，低密度脂蛋白降低到1.64mmol/l。②李某，女，60岁，治疗前，总胆固醇6.55mmol/l，甘油三酯1.95mmol/l，低密度脂蛋白2.80mmol/l，服用实施例3的本发明组合物包衣片剂90天后，总胆固醇降到5.50，甘油三酯下降到1.51，低密度脂蛋白降低到1.43mmol/l。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12