本发明属于制药领域，主要涉及一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法。
背景技术：
泛昔洛韦是在1985年合成的一种对单纯孢疹病毒，带状孢疹病毒和乙肝病毒等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹，颜面疱疹及生殖器疱疹疗效较好，其治疗乙型肝炎的作用也日趋受到人们的重视。
泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药，口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将其嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在hsv-i、hsv-ii感染细胞内，喷昔洛韦先被病毒特有的胸苷激酶单磷酰化，形成的喷昔洛韦单磷酸酯，再进一步被宿主酶催化，依次发生二磷酰化和三磷酰化，最后形成体内的活性成分三磷酸喷昔洛韦。
泛昔洛韦克服了直接口服喷昔洛韦生物利用度低的缺陷，生物利用度高达77％，约1小时达到最大血药浓度，研究表明其血液半衰期约为2小时，其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异。
我国上市的泛昔洛韦片，治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹剂量为250mg，一日3次，疗程7天；而我公司正进行的使用泛昔洛韦片治疗慢性乙肝的临床研究中，患者需每日用药3次，每次500mg，疗程至少半年，由于每日服药次数多，疗程长，会造成病人服药依从性不好，容易出现因漏服而造成的疗效不佳的情况，因此，泛昔洛韦缓释制剂的开发具有较大的意义，不但能达到所需的血药浓度，并能保持平稳，而且能提高患者服药依从性，从而使药物发挥应有的疗效。
技术实现要素：
为了克服上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法，所制备的球形泛昔洛韦缓释胶囊在人体内缓慢释放药效，明显降低了患者的服药周期。
本发明中普通玉米淀粉由于连接微晶区的氢键较弱，在受热情况下，颗粒膨胀，最终分裂破碎，粘度下降，对普通玉米淀粉进行交联改性，使得淀粉之间形成了化学桥键，及时在加热的情况下，也能够使其颗粒保持一定的完整性，增加了其粘性，另外改性淀粉其比表面积较大，单位质量下可以吸附更多的药物活性组分，解决了药物载体淀粉其粘性不够，单位质量吸附药品较少，不能够使药效发挥最大作用的问题。
本发明中的乳液聚合反应，乳化剂以单分子的形式溶解在水中形成溶液，当乳化剂浓度达到临界胶束浓度值时，再加入的乳化剂才以胶束的形式出现，单分子的乳化剂和胶束乳化剂之间建立了一个动态平衡，解决了合成肠溶性聚合物过程中其乳液聚合速度不易控制的问题。
本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对患者来说可以减少服药次数。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)球形丸的制备：将泛昔洛韦、改性淀粉和蔗糖依次添加到盛有去离子水的烧杯中，混合并搅拌均匀，添加粘合剂至溶液呈胶状后，放入冰箱中15～25小时后取出，通过挤压滚圆法制成球形丸；本发明中球形丸为药物的活性成分，进入人体内，在胃酸作用下，迅速释放药效，通过在球形丸外层附着包衣层来起到药效缓慢释放，也使得药效发挥作用的时间较长；
(2)包衣层的制备：将肠溶性聚合物、聚乙二醇、抗粘剂、硬脂酸镁依次添加到盛有无水乙醇的烧杯中，搅拌1～2小时至充分混合均匀，得到泛昔洛韦缓释胶囊包衣层；本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对服药人员来说可以减少服药次数；
(3)泛昔洛韦缓释胶囊的制备：将包衣层溶液用喷雾式方式喷射在球形丸表面，放入烘箱中50～60℃充分干燥10～15小时，得到泛昔洛韦缓释胶囊。
进一步地，球形丸制备过程中各组分原料及其重量份：30～40份泛昔洛韦，20～30份改性淀粉，10～20份蔗糖，20～30份去离子水，5～10份粘合剂。
进一步地，包衣层制备过程中各组分原料及其重量份：30～40份肠溶性聚合物，5～10份聚乙二醇，5～10份抗粘剂，10～20份硬脂酸镁，20～30份无水乙醇。
进一步地，泛昔洛韦缓释胶囊制备过程中各组分原料及其重量份：90～95份球形丸，5～10份包衣层。
一种改性淀粉的制备步骤如下：
将普通玉米淀粉添加到盛有去离子水的烧杯中，搅拌20～30min至完全溶解后，水浴升温至60～70℃，加入环氧氯丙烷，并添加氢氧化钠溶液调节ph＝8～9，继续恒温搅拌2～3小时后，过滤，用去离子水洗涤，离心后放入烘箱中80～100℃充分干燥15～25小时后，得到改性淀粉；本发明中普通玉米淀粉由于连接微晶区的氢键较弱，在受热情况下，颗粒膨胀，最终分裂破碎，粘度下降，对普通玉米淀粉进行交联改性，使得淀粉之间形成了化学桥键，及时在加热的情况下，也能够使其颗粒保持一定的完整性，增加了其粘性，另外改性淀粉其比表面积较大，单位质量下可以吸附更多的药物活性组分。
进一步地，改性淀粉制备过程中各组分原料及其重量份：40～50份玉米淀粉，15～30份环氧氯丙烷，30～40份去离子水。
一种肠溶性聚合物的制备步骤如下：
将十二烷基三甲基硫酸钠添加到盛有去离子水的烧杯中溶解完全后，水浴升温至70～80℃后，添加过硫酸钠和碳酸氢钠并搅拌1～2小时至充分混合均匀，缓慢滴加甲基丙烯酸甲酯，于1～2小时内滴加完毕，保温反应2～3小时后降至室温后过滤，得到肠溶性聚合物；本发明中的乳液聚合反应，乳化剂以单分子的形式溶解在水中形成溶液，当乳化剂浓度达到临界胶束浓度值时，再加入的乳化剂才以胶束的形式出现，单分子的乳化剂和胶束乳化剂之间建立了一个动态平衡。
进一步地，肠溶性聚合物制备过程中各组分原料及其重量份：20～30份十二烷基三甲基硫酸钠，15～25份过硫酸钠，10～20份碳酸氢钠，10～20份甲基丙烯酸甲酯，30～40份去离子水。
进一步地，粘合剂为聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。
进一步地，聚乙二醇的相对分子质量为6000。
进一步地，抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
本发明的有益效果：
1、本发明中普通玉米淀粉由于连接微晶区的氢键较弱，在受热情况下，颗粒膨胀，最终分裂破碎，粘度下降，对普通玉米淀粉进行交联改性，使得淀粉之间形成了化学桥键，及时在加热的情况下，也能够使其颗粒保持一定的完整性，增加了其粘性，另外改性淀粉其比表面积较大，单位质量下可以吸附更多的药物活性组分。
2、本发明中的乳液聚合反应，乳化剂以单分子的形式溶解在水中形成溶液，当乳化剂浓度达到临界胶束浓度值时，再加入的乳化剂才以胶束的形式出现，单分子的乳化剂和胶束乳化剂之间建立了一个动态平衡。
3、本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对患者来说可以减少服药次数。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)球形丸的制备：将30g泛昔洛韦、20g改性淀粉和10g蔗糖依次添加到盛有20g去离子水的烧杯中，混合并搅拌均匀，添加5g粘合剂至溶液呈胶状后，放入冰箱中15～25小时后取出，通过挤压滚圆法制成球形丸；本发明中球形丸为药物的活性成分，进入人体内，在胃酸作用下，迅速释放药效，通过在球形丸外层附着包衣层来起到药效缓慢释放，也使得药效发挥作用的时间较长；
(2)包衣层的制备：将30g肠溶性聚合物、5g聚乙二醇、5g抗粘剂、10g硬脂酸镁依次添加到盛有20g无水乙醇的烧杯中，搅拌1～2小时至充分混合均匀，得到泛昔洛韦缓释胶囊包衣层；本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对服药人员来说可以减少服药次数；
(3)泛昔洛韦缓释胶囊的制备：将5g包衣层溶液用喷雾式方式喷射在90g球形丸表面，放入烘箱中50～60℃充分干燥10～15小时，得到泛昔洛韦缓释胶囊。
实施例2
一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)球形丸的制备：将40g泛昔洛韦、30g改性淀粉和20g蔗糖依次添加到盛有30g去离子水的烧杯中，混合并搅拌均匀，添加10g粘合剂至溶液呈胶状后，放入冰箱中15～25小时后取出，通过挤压滚圆法制成球形丸；本发明中球形丸为药物的活性成分，进入人体内，在胃酸作用下，迅速释放药效，通过在球形丸外层附着包衣层来起到药效缓慢释放，也使得药效发挥作用的时间较长；
(2)包衣层的制备：将40g肠溶性聚合物、10g聚乙二醇、10g抗粘剂、20g硬脂酸镁依次添加到盛有30g无水乙醇的烧杯中，搅拌1～2小时至充分混合均匀，得到泛昔洛韦缓释胶囊包衣层；本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对服药人员来说可以减少服药次数；
(3)泛昔洛韦缓释胶囊的制备：将10g包衣层溶液用喷雾式方式喷射在95g球形丸表面，放入烘箱中50～60℃充分干燥10～15小时，得到泛昔洛韦缓释胶囊。
实施例3
一种球形泛昔洛韦缓释胶囊的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)球形丸的制备：将40g泛昔洛韦、30g普通玉米淀粉和20g蔗糖依次添加到盛有30g去离子水的烧杯中，混合并搅拌均匀，添加10g粘合剂至溶液呈胶状后，放入冰箱中15～25小时后取出，通过挤压滚圆法制成球形丸；本发明中球形丸为药物的活性成分，进入人体内，在胃酸作用下，迅速释放药效，通过在球形丸外层附着包衣层来起到药效缓慢释放，也使得药效发挥作用的时间较长；
(2)包衣层的制备：将40g肠溶性聚合物、10g聚乙二醇、10g抗粘剂、20g硬脂酸镁依次添加到盛有30g无水乙醇的烧杯中，搅拌1～2小时至充分混合均匀，得到泛昔洛韦缓释胶囊包衣层；本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对服药人员来说可以减少服药次数；
(3)泛昔洛韦缓释胶囊的制备：将10g包衣层溶液用喷雾式方式喷射在95g球形丸表面，放入烘箱中50～60℃充分干燥10～15小时，得到泛昔洛韦缓释胶囊。
实施例4
一种球形泛昔洛韦的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
球形泛昔洛韦的制备方法：将40g泛昔洛韦、30g改性淀粉和20g蔗糖依次添加到盛有30g去离子水的烧杯中，混合并搅拌均匀，添加10g粘合剂至溶液呈胶状后，放入冰箱中15～25小时后取出，通过挤压滚圆法制成球形丸；本发明中球形丸为药物的活性成分，进入人体内，在胃酸作用下，迅速释放药效，通过在球形丸外层附着包衣层来起到药效缓慢释放，也使得药效发挥作用的时间较长。
实施例5
表1：市售药品及实施例1～4各药品的不同时间点的平均释放量(％)
市售药品及实施例1～4中各药品的不同时间点的平均释放量见表1所示，由表1我们可以得出：包裹了包衣层的药品其释放的速度较慢；添加改性淀粉的药品其药物释放速度较慢。
由此我们可以得出如下结论：本发明中普通玉米淀粉由于连接微晶区的氢键较弱，在受热情况下，颗粒膨胀，最终分裂破碎，粘度下降，对普通玉米淀粉进行交联改性，使得淀粉之间形成了化学桥键，及时在加热的情况下，也能够使其颗粒保持一定的完整性，增加了其粘性，另外改性淀粉其比表面积较大，单位质量下可以吸附更多的药物活性组分；本发明中球形泛昔洛韦缓释胶囊经过肠道时可以迅速通过，主要是包衣层是一种可溶于肠道的肠溶性聚合物组成的材料，减缓了药物与肠道之间的阻力，使得药物得以迅速进入胃部发挥药物疗效，药物进入胃部后，在胃酸的作用下，包衣层缓慢溶解，球形丸的药效慢慢释放，使得药物在人体内延缓其释放速度，药效在较长的时间内发挥作用，对患者来说可以减少服药次数。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。