一种二级释药阴道给药制剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，具体涉及一种新型控释二级释药阴道给药制剂及其制备方法。
背景技术：
：阴道炎为妇科常见病，表现症状为外阴及阴道瘙痒、灼痛、刺激和异常流液。通常原因为阴道局部环境改变(如酸碱平衡破坏)导致阴道自然防御能力破坏，使得某些微生物及病原体入侵，进而引发阴道炎症。临床上常见的阴道炎症包括：细菌性阴道病(22％～50％)、念珠菌性阴道炎(17％～39％)、滴虫性阴道炎(4％～35％)、老年性阴道炎、幼女性阴道炎。常规的治疗阴道炎症的给药方式，除了口服给药之外，还有局部阴道给药。局部阴道给药已上市的常规剂型有三大类：阴道泡腾片、阴道栓及阴道凝胶。阴道泡腾片具有给药方便，局部给药起效快等优点，但是主要存在以下几个缺点：(1)给药周期短、给药频繁，且药物粘附性不好，只能睡前给药，药物辅料容易流出，影响药效的充分发挥；(2)对于一些半衰期短的药，会增加给药频率，用药不方便。油脂性基质阴道栓虽然携带及给药方便，但是有如下不足之处：(1)保存条件苛刻，当温度高时，栓剂容易软化变形，影响患者给药及顺应性；(2)油脂性基质融化后容易从阴道口滴漏，污染衣物。水溶性基质阴道栓，易于携带与给药，但是水溶性基质容易吸潮，对生产过程中环境湿度控制及包材隔水性能要求较高，增加生产及患者用药成本。同时阴道栓用药时间也为夜晚睡前给药，给药时间受限制。阴道凝胶存在如下的缺陷：(1)润滑效果差，容易失水和霉变，制作过程中需要加大量的防腐剂；(2)需要特殊给药器械，增加成本，且携带不方便；(3)不能很快的达到快速释放药物，对于重症病人，不能迅速起效；(4)阴道凝胶给药，一般将药物载入含有大量水的凝胶载体，这对于易于水解的药物不太适用，且药物储存条件要求严格；(5)与传统的阴道给药剂型的普遍缺点一样，需要睡前给药，不宜运动。专利cn106038477a公布了一种噻康唑阴道用凝胶制备方法，该方法制备的凝胶采用羟乙基纤维素为凝胶骨架，阴道滞留效果好，无异物感，释放药物完全，但该方法制备的阴道凝胶没有明显的缓释功能。专利cn102293735b公布一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法，该方法制备的缓释凝胶骨架为聚卡波非、卡波姆，处方中另加脂质及润湿剂等，通过该制备方法制备成的缓释凝胶药物释放持久，体外溶出释放模型表明持续释放药物大于48h，且该凝胶骨架吸附性比较好。但是该凝胶制剂药物释放缓慢，没有能较快释药起效功能，体外溶出评价4小时仅仅释放药物7％，对于某些重症病人，该剂型药物起效时间有缺陷。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是针对上述不足，提供一种二级释药阴道给药制剂，它主要由缓释部分与速释部分组成，速释部分通过泡腾片原理将部分药物快速释放，能对阴道炎症局部病灶快速起效，缓释部分通过润湿剂的吸水作用，使缓释骨架吸水膨胀形成凝胶，然后吸附于阴道内壁黏膜上，缓慢释放药物，达到持久释放药物的功能，减少给药次数，增加患者顺应性，此外，本发明还提供一种二级释药阴道给药制剂的制备方法。为了解决上述问题，本发明采用以下技术方案：本发明的第一方面，提供一种二级释药阴道给药制剂，包括如下各组分：活性成分速释颗粒和活性成分缓释颗粒，所述速释颗粒包括酸源颗粒和碱源颗粒，所述缓释颗粒包括润湿剂和粘附剂。进一步地技术方案，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、聚乙二醇400-600中的一种或几种，所述润湿剂的质量配比为1-3％。进一步地技术方案，所述粘附剂为聚丙烯酸酯、聚卡波非、壳聚糖、纤维素衍生物、透明质酸衍生物、果胶、黄蓍胶、角叉菜胶、海藻酸钠中的一种或几种，所述粘附剂的质量配比为5-15％。进一步地技术方案，所述给药制剂适用的活性成分为抗菌剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、镇痛剂、局部麻醉剂、避孕药、激素中的一种或几种。进一步地技术方案，所述活性成分为抗炎药替硝唑。进一步地技术方案，所述缓释颗粒中活性成分与所述速释颗粒中活性成分的质量比为2：1-4：1。进一步地技术方案，所述速释颗粒中还包括冰片和薄荷油。本发明的第二方面，提供一种二级释药阴道给药制剂的制备方法，用于制备上述的二级释药阴道给药制剂，包括如下步骤：s1：通过干法或湿法分别制备酸源颗粒、碱源颗粒和缓释颗粒，控制酸源颗粒和碱源颗粒的粒径在100-500μm，控制缓释颗粒的粒径在100-300μm；s2：将s1制备出的酸源颗粒、碱源颗粒和缓释颗粒按照一定的比例初步混合，再加入定量润滑剂进一步混合，即得混合颗粒；s3：将s2制备出的混合颗粒进行压片，包装即得最终产品。本发明具有如下有益效果：(1)本发明中二级释药阴道给药制剂的最终成品为片剂，易于携带保存及给药，比起含水的凝胶，也利于药物稳定，增加药物保存有效期；(2)本发明中二级释药阴道给药制剂由速释部分和缓释部分组成，速释部分能迅速释放出活性成分，局部血药浓度达治疗水平，起效快，另外在处方中加入冰片，能快速止痒；缓释部分缓慢释放活性成分，减少给药频率；缓释部分的凝胶颗粒能粘附于阴道粘膜上，不易脱落，使用方式不受局限，患者给药方便；(3)缓释部分的粘附剂的主要成分含有酸性的羧基基团，能持久保持阴道局部酸性环境，抑制阴道毛滴虫生长繁殖，与活性成分中替硝唑等药物配合使用效果更佳。附图说明图1不同润湿剂缓释颗粒溶胀速率；图2不同处方一级释药溶出曲线(ph5.8)；图3不同处方二级释药溶出曲线(ph5.8)。具体实施方式本发明中一种二级释药阴道给药制剂的组分及其质量配比如表1所示，包括酸源颗粒、碱源颗粒和缓释颗粒。表1本发明中二级释药阴道给药制剂的组分及其质量配比其中，填充剂包括：微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉，本发明中优选微晶纤维素作为实施例；粘合剂包括：羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮k30、干淀粉，本发明中优选羟丙甲纤维素作为实施例；泡腾剂包括：酸源(柠檬酸、苹果酸、富马酸中的一种或几种组合)，碱源(碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种组合)，本发明实施例中优选柠檬酸作为酸源，碳酸氢钠作为碱源；润湿剂包括：十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、聚乙二醇400-600中的一种或几种组合，本发明实施例中优选十二烷基硫酸钠或聚乙二醇400；崩解剂包括：羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联共聚维酮的一种或几种组合，本发明实施例中优选羧甲基纤维素钠作为崩解剂；润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油的一种或几种组合，本发明优选硬脂酸镁作为实施例；粘附剂包括：聚丙烯酸酯，聚卡波非，壳聚糖，纤维素衍生物，透明质酸衍生物，果胶，黄蓍胶，角叉菜胶和海藻酸钠中的一种或几种组合，本发明实施例中优选聚丙烯酸酯或聚卡波非；api可以为抗真菌剂，抗菌剂，抗菌剂，抗生素，镇痛剂，局部麻醉剂，抗组胺剂，抗炎剂，避孕药，激素及其组合，本发明以替硝唑为api实施例。制备方法：(1)酸源颗粒、碱源颗粒的制备过程：酸源颗粒/碱源颗粒的制备(湿法/流化床制粒)：分别取处方量的api、填充剂、酸源/碱源及崩解剂过40-60目筛3次，粉碎去除聚合抱团的颗粒；然后将粘合剂配制成质量分数为5-10％的溶液，进行流化床制粒或湿法制粒；制备好的颗粒进入到0.4-1.2mm孔径筛网仪器设备进行整粒，制粒过程中检测水分及颗粒粒度，控制最终颗粒的粒径在100-500μm。酸源颗粒/碱源颗粒的制备(干法制粒)：分别取处方量的api、填充剂、酸源/碱源、崩解剂、助流剂过40-60目筛3次，然后将过筛后的混料进行预混，使api含量分布均匀；将预混料进行干法制粒，然后进行整粒，控制干法制粒及整粒的参数，将最终颗粒的粒径控制在100-500μm。(2)缓释颗粒的制备过程：缓释颗粒制备(湿法/流化床制粒)：分别取处方量api、填充剂、粘附剂、润湿剂过40-60目筛3次，粉碎去除聚合抱团的颗粒；然后将粘合剂配制成质量分数为5-10％的溶液，进行流化床制粒或湿法制粒；制备好的颗粒进行0.4-1.2mm孔径筛网仪器设备上进行整粒，制粒过程中检测水分及颗粒粒度，控制最终颗粒的粒径在100-300μm。缓释颗粒制备(干法制粒)：分别取处方量的api、填充剂、粘附剂、润湿剂过40-60目筛3次，然后将过筛后的混料进行预混，使api含量分布均匀；将预混料进行干法制粒，然后进行整粒，控制干法制粒及整粒的参数，将最终颗粒的粒径控制在100-500μm。(3)混合：分别将上述酸源颗粒、碱源颗粒、缓释颗粒按照处方量的比例初步混合20-40min，然后在加入处方量的润滑剂继续混合5-10min，使得中间体api含量均匀度合格。(4)压片：分别按照处方量的片重压片，控制片重差异在±5％，硬度在100-300n之间。(5)内包装：成品采用铝塑泡罩包装。实施例1一种二级释药阴道给药制剂的制备过程如下：处方1：表2处方1中各组分及其质量配比(1)酸颗粒的制备：称取替硝唑100g，微晶纤维素200g，柠檬酸100g，羧甲基纤维素钠20g，混合过40目的手工筛3次，加入流化床床底中；称取羟丙甲纤维素20g加水380ml，配制成质量分数为5％的粘合剂溶液，设定并在制备过程中调整流化床参数，进风温度为55-60℃，风量40-50m3/h，雾化压力0.6-1bar，进料蠕动泵速度4rpm，制备得的颗粒粒度控制在100-500μm，水分控制<4％，得到酸性颗粒待用。(2)碱性颗粒制备：称取替硝唑100g，微晶纤维素200g，冰片20g，碳酸氢钠80g，羧甲基纤维素钠20g，混合过40目的手工筛3次，加入流化床床底中；称取羟丙甲纤维素20g加水380ml，配制成5％的粘合剂溶液，设定并在制备过程中调整流化床参数，进风温度为55-60℃，风量40-50m3/h，雾化压力0.6-1bar，进料蠕动泵速度4-6rpm，制备得的颗粒粒度控制在100-500μm，水分控制<4％，得到碱性颗粒待用。(3)缓释颗粒制备：称取替硝唑400g，微晶纤维素400g，聚卡波非200g，十二烷基硫酸钠40g混合过40目的筛3次，加入流化床床底中；称取羟丙甲纤维素20g加水380ml，配制成5％的粘合剂溶液，设定并在制备过程中调整流化床参数，进风温度为55-60℃，风量40-50m3/h，雾化压力0.6-1bar，进料蠕动泵速度4-6rpm，制备得的颗粒粒度控制在100-300μm，水分控制<4％，得到粘附缓释颗粒待用。(4)总混：称取酸性颗粒350g，碱性颗粒350g，粘附缓释颗粒843g，羧甲基纤维素钠32g，于5l的料斗混合机中混合，转速15rpm，时间30min，之后加入硬脂酸镁16g，继续混合5min，即得混合中间体待压片用。(5)压片：将混合中间体压片，片重控制1000±50mg(±5％)，硬度控制150-200n，收片1311g。(6)包装：得到的片剂用pvc/pvdc+铝箔材料的泡罩包装。实施例2在实施案例1中处方及工艺制备基础上，对不同种类及用量进行处方筛选，进行后续考察其是否对粘附性能、吸水溶胀系数及药物溶出有影响。实施例2中粘附剂选用高粘度羟丙甲纤维素(m100cps)和聚卡波非，粘附剂含量选择为5％，10％，15％。处方如下：表3处方2-4中各组分及其质量配比制备工艺同实施例1。实施例3考察不同浓度的润湿剂对缓释释药颗粒溶胀速率的影响。处方如下：表4处方5-7中各组分及其质量配比制备工艺同实施例1。实施例4处方1-4溶出情况检测，考察不同含量的聚卡波非及不同种类的粘附剂对药物溶出情况影响，并对照市售替硝唑阴道泡腾片，对比缓释颗粒载药的溶出情况。溶出条件的选择：基于患有滴虫性阴道炎患者阴道内环境一般偏弱酸性，ph为5.2-6.5；参考中国药典普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，配制ph为5.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，溶出介质体积为指导原则最低体积900ml；方法为桨法，转速为50rpm，温度为37℃。溶出样品分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，120min(2h)，240min(4h)，360min(6h)，720min(12h)，1440min(24h)取样，取样10ml样品过聚醚砜(pes)膜，取滤液用ph为5.8的磷酸盐介质稀释相应的倍数(稀释液的吸光度在0-0.8abs)，紫外分光光度法测定其在317±2nm处的吸光度值，对比替硝唑对照品，计算溶出浓度，绘制溶出曲线。测试结果见附图2及图3，处方1-4中的产品一级释放药物能在15min内释放完全，其中二级释放药物缓慢，24小时溶出度达到85％以上，具有明显的缓释功能。实施例5缓释颗粒溶胀系数考察：缓释颗粒的溶胀速率往往与颗粒的粘附性能及缓释释放药物性能有关。此实施案例中对实施1与实施例3中的处方1，5，6，7中的缓释颗粒进行溶胀速率考察。实验过程：分别称取处方1，5，6，7中的1g缓释颗粒，于50ml的烧杯中，加入25ml的ph5.8磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃。分别于1、2、4、6、24h后取出溶胀的凝胶颗粒，用滤纸吸去凝胶表面残留的水分。称重w1，并将样品于60℃烘箱干燥24小时，之后将样品立刻转移至干燥器中将至室温，称重至恒重w2。每个处方每个时间点测定3个平行样品，结果取平均值，计算吸水前后的重量增加百分比，即为溶胀量。绘制溶胀速率曲线，溶胀率＝(w1-w2)/1*100％。表5不同处方缓释颗粒溶胀速率测试结果见表5和图1，缓释颗粒中润湿剂为十二烷基硫酸钠时，比聚乙二醇400的润湿效果更好，且十二烷基硫酸钠质量分数在1-2％时随着质量分数的增加，吸水速率明显增加，十二烷基硫酸钠能使粘附剂快速吸水，形成凝胶，前6小时吸水速率较快，之后吸水缓慢达到饱和。实施例6缓释颗粒凝胶粘附性能考察：对实施例1及实施例2中处方1-4的缓释颗粒形成的凝胶进行粘附性能考察。实验过程：取离体家兔阴道粘膜进行测试，测试方法为自行设计：每个处方做3次平行样，每组分别称取缓释颗粒100mg，将缓释颗粒在ph5.8的磷酸盐介质中浸泡30min，使之形成凝胶，然后将凝胶均匀涂布在固定于溶出仪的板桨上的家兔阴道离体粘膜上(约4cm2)。之后将样品置于37℃的ph5.8磷酸盐介质中缓慢转动(50rpm)，记录处方1-4中凝胶颗粒完全脱落的时间。表6不同处方凝胶颗粒粘附时间粘附时间/h处方1处方2处方3处方4编号10％聚卡波非5％聚卡波非15％聚卡波非10％羟丙甲纤维素123172514224162613323162614均值(n＝3)23162614测试结果表明：聚卡波非比羟丙甲纤维素具有更好的粘附能力，体外实验表明能长达20小时左右的粘附时间，且粘附时间随着聚卡波非含量增大而延长，但是聚卡波非含量大于10％后粘附时间延长不显著。以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属
技术领域：
的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。当前第1页12