美金刚的调释制剂的制作方法

专利名称：美金刚的调释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现出调释(modified release)特征的药物固体、口服剂型。本发明特别适于每日一次的固体口服药物剂型(其中活性成分是美金刚)，其在延长的时间周期内，释放治疗有效量的活性成分。
背景技术：
固体口服药物组合物或制剂具有多种释放特征，如美国药典XXIII(CDER，FDA，Rockville，MD)中所述的调释或延长释放特征，或FDA指导原则(Dissolution Testing of Immediate Release Solid OralDosage Forms，1997年8月出版，IV-A部分)所述的即刻释放特征。例如，在关于调释特征的溶出度测试的指导原则中，物质在延长的时间内溶出并且随时间测量其溶出度。推荐最少三个时间点，应当覆盖溶出曲线的早期、中间和最后的阶段。最后的测量应当是在至少80％的药物溶出的时间点上(Guidance for Industry，“Extended Release OralDosage FormsDevelopment，Evaluation，and Application of InVitro/In Vivo Correlations”，Food and Drug Administration，CDER，1997年9月，第17页)。应当进行足够的取样，例如在1、2和4小时以及此后的每2小时，直到80％的药物已释放(Guidance for Industry，SUPAC-MRModified Release Solid Oral Dosage Forms”Food andDrug Administration，CDER，1997年9月，第6页)。优选的溶出装置是美国药典装置I(篮)或II(桨)，在提纲公认的转速下使用，例如篮为100rpm，而桨为50-75rpm(Guidance for Industry，“ExtendedRelease Oral Dosage FormsDevelopment，Evaluation，andApplication of In Vitro/In Vivo Correlations”，Food and DrugAdministration，CDER，1997年9月，第4页)。
调释固体口服剂型允许在延长的时间期间内缓释活性成分，在相似延长的时间间隔内尽力维持治疗有效血浆水平和/或改变活性成分的其他药物动力学性质。即刻释放固体剂型允许在短的时间期间内释放大多数或所有的活性成分，如60分钟或更少，而且使药物的快速吸收成为可能。多相释放曲线(即，一种含有至少一种即刻释放剂型和至少一种调释制剂的组合物)可以用于取得一种或多种释放速率的组合，获得更特别的治疗目的例如部分的药物即刻释放，接着是延长释放。然而，活性成分的释放速率的调变并不必然确保将始终取得长效的有效血液水平浓度，或者药理学效应将唯一地以药物的释放为基础。
药物的缓释制剂已变得日益有用。特别是当特定的药物是相对可溶的时候，这是真实的。不同的制剂技术已用于提供可溶药物的缓释制剂。在很多这样的制剂中，含药物的颗粒用一层或多层释放延缓层或薄膜包衣，或者分散于连续的基质如聚合物的基质中。包衣层或基质含有相对不溶的物质，且药物的释放是依靠包衣层或基质抗药物通过其扩散的阻力来控制。药物从这类制剂中的释放是由，例如胃液通过扩散渗透到制剂中产生的药物浓度的梯度来驱动的。
通过控制活性物质穿过膜屏障的扩散速率，一种或多种成膜聚合物可以用于提供活性物质的缓释。然而，这样的手段是受损的，倘若在口服剂型的食入过程中，由于咀嚼、开裂或磨损而膜过早地破裂，由此释放出过量的活性成分，其可能导致由于过度的单脉冲药物释放产生的不合乎需要的效应，剂型不能在所需的持续时间内维持有效。
在更常见的基质控制的释放方法中，使用亲脂的物质例如高级醇、蜡或不溶的热塑性材料。释放受活性成分扩散到周围介质中的速率的控制，如果基质本身是可降解的，还受其降解的速率的控制。缺点之一是实际上药物从基质中的完全释放常常是不能实现的。另一个缺陷是不容易达到剂型的剂量比例，因此对于不同的强度需要不同的组合物。因此，配制20mg缓释剂型的基质组合物可能非常不同于配制40mg缓释剂型的基质组合物。
美国专利第5,382,601号提供了含美金刚的固体药用剂型，其表现出延长的双相释放曲线，一部分的药物即刻释放，接着剩余药物缓释。这种制剂的基质含有酪蛋白的水溶性和水不容性盐，优选是钠和钙酪蛋白酸盐。然而，酪蛋白具有使人讨厌的味道；其伴随有不合乎需要的效应，加重某些副作用，如在美国专利第6,413,556号中描述的；并在pH变化中表现出不稳定性。关于酪蛋白的另一个担忧是牛海绵样脑炎(BSE)污染的可能性，因为酪蛋白是动物来源的乳蛋白质。
美国专利第6,194,000号中描述了一种用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂调释的常规方法。这种方法还包括制备瞬间释放组分和调释组分来得到最终的制剂。该专利公开了一种由包衣的核组成的小丸(不是珠)，包衣是采用基于有机溶剂的系统的任何适合的包衣。然而，不是所有的NMDA拮抗剂都以相同的方式起作用，这个专利没有具体公开含美金刚的组合物。
目前，采用即刻释放片使用每日两次的美金刚给药方案。这可能是不受欢迎的，因为患者的顺应性随着服药的频率增加而降低。而且，因为更快的吸收速率，给予即刻释放片可能导致更大频率的不良事件。对于疼痛治疗而言，保持疼痛的缓解而没有另外的不舒适是非常重要的。因此，对于含美金刚或美金刚的药学上可接受的盐的每日一次的调释制剂存在现实的和连续的需求，该制剂在目标时间期间内具有可靠的更缓慢的吸收。

发明内容
根据本发明，目前已经发现美金刚及其盐，包括美金刚的盐酸盐以及其它药学上可接受的盐可以配制成调释的形式，在耐受性上具有预期的改进。本发明的制剂包含美金刚或其药学上可接受的盐，实质上有助于改变美金刚的释放的药学上可接受的聚合物载体(包衣和/或基质)，和一种或多种辅料，以每日一次的口服剂型给药。
特别地，本发明提供了一种剂型，该剂型进入使用环境后的约4小时至约24小时，其以至少约70％至约80％的释放率缓慢地释放活性剂。在一个实施方案中，剂型从进入使用环境例如胃液后的6小时内，释放至这种程度。选择性地，剂型从进入使用环境后的12小时内，释放至这种程度。
对于12小时释放的制剂，至少70％，优选是至少80％的活性成分例如盐酸美金刚，是在进入使用环境后的约12小时后释放，但不是这个时间之前释放。在本发明的12-小时口服剂型中，活性成分通常以约1.0％w/w至约20.0％w/w的量存在，优选约1.6％w/w至约20.0％w/w，更优选的是约2.5％w/w至约20％w/w。选择性地，活性成分可以测量为mg/片，从每片约5至约80mg变化。优选地，片剂含有7mg、10mg、20mg、28mg、40mg或80mg的活性成分。选择性地，在晶种的使用中活性成分可以直到100mg。
对于6-小时释放的制剂，至少70％，优选是至少80％的活性成分是在进入使用环境后的约6小时后释放，但不是这个时间之前释放。在本发明的6-小时口服剂型中，活性成分通常以约1.0％w/w至约35％w/w的量存在，优选约1.6％w/w至约35.0％w/w，更优选的是约5.0％w/w至约35.0％w/w。因此，活性成分将以每片约5至约80mg存在。优选地，片剂含有7mg、10mg、20mg、28mg、40mg或80mg的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，聚合物载体是聚合物基质。优选地，聚合物基质是可膨胀的基质，其含有羟丙基甲基纤维素。在12-小时制剂中，羟丙基甲基纤维素以约50％w/w至约80％w/w的量存在，更优选地以约68％w/w至约77％w/w的量存在。在6-小时制剂中，羟丙基甲基纤维素以约20％w/w至约70％w/w的量存在，优选约54％w/w至约65％w/w。
本发明的制剂可以进一步包含填充剂。在一个实施方案中，剂型含有作为填充剂的乳糖一水合物。在12-小时的制剂中，乳糖一水合物以约5％w/w至约50％w/w的量存在，更优选地是约5％w/w至约25％w/w的量，最优选地是约6.9％w/w至约15％w/w的量。在6-小时制剂中，乳糖一水合物以约5％w/w至约80％w/w的量存在，更优选地是约5％w/w至约71％w/w的量，最优选是约7％w/w至约24％w/w的量。
在另一个实施方案中，剂型含有作为填充剂的微晶纤维素，量为约5％w/w至约80％w/w，更优选地是约5％w/w至约71％w/w，最优选地是约7％w/w至约40％w/w。
而在另一个实施方案中，剂型含有作为填充剂的磷酸二钙二水合物，量为约5％w/w至约80％w/w，更优选地是约5％w/w至约71％w/w，最优选地是7％w/w至约40％w/w。
本发明的制剂可以进一步含有润滑剂，优选是硬脂酸镁。在12-小时制剂中，硬脂酸镁以约0.8％w/w至约1.2％w/w的量存在，优选是约0.9％w/w至约1.1％w/w。在6-小时制剂中，硬脂酸镁以约0.4％至约0.6％w/w的量存在，优选以约0.5％w/w的量存在。
本发明的制剂还可以包含一种或多种另外的载体、赋形剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、助流剂和润滑剂。
附图简要说明

图1显示了在6个月的40℃/75％RH的贮藏条件后，10、20和40mg的盐酸美金刚片的批次按比例扩大的溶出速率。溶出度表示为随时间(小时)溶出的百分比。中空的菱形表示40mg强度；中空的正方形表示20mg强度；中空的三角形表示10mg强度。这些中空的形状表示在6个月的测量结果。对应的实心形状表示基线测量结果。
图2显示了在6个月的40℃/75％RH的贮藏条件后，10、20和40mg的盐酸美金刚片的批次的按比例扩大的溶出速率。溶出度表示为随时间(小时)释放的药物百分比。中空的菱形表示40mg强度；中空的正方形表示20mg强度；中空的三角形表示10mg强度。这些中空的形状表示在6个月的测量结果。对应的实心形状表示基线测量结果。
图3显示了6小时释放制剂直至在40℃/75％RH下6个月的溶出特性的稳定性。溶出特性表明不同批次随时间(小时)溶出的药物百分比。每个样品的使用期在图3中标明。
图4显示了12小时释放制剂直至在40℃/75％RH下6个月的溶出特性的稳定性。溶出特性表明不同批次随时间(小时)溶出的药物百分比。每个样品的使用期在图4中标明。
图5描述了在年轻的健康男性和女性受试者中，与间隔四小时给予两片10mg即刻释放片剂相比，给予20mg调释片之后美金刚随时间(小时)变化的平均血浆浓度。处理A(实心圆圈)表示即刻释放制剂。处理B(空心圆圈)表示调释制剂。处理C(倒三角形)也表示调释制剂。
图6描述了在年轻的健康男性和女性受试者中，给药20mg调释片与间隔四小时给予两片10mg即刻释放片剂之后的美金刚的平均血浆浓度，以半对数表示。处理A(实心圆圈)表示即刻释放制剂。处理B(空心圆圈)表示调释制剂。处理C(倒三角形)也表示调释制剂。
图7描述了在年轻的健康男性和女性受试者中，与间隔四小时给予两片10mg即刻释放制剂片剂相比，给予20mg本发明的美金刚调释片之后的美金刚的平均血浆浓度的截短了的24小时曲线。处理A(实心圆圈)表示即刻释放制剂。处理B(空心圆圈)表示调释制剂。处理C(倒三角形)也表示调释制剂。
图8显示了10mg(X数据点)、20mg(圆形数据点)和40mg(菱形数据点)调释美金刚片随时间(小时)的药物溶出度的剂量比例。10mg片是圆形片，而20mg和40mg片是椭圆形片。片的形状对于获得期望的扩散特征是关键的。
图9表示在40mg调释美金刚片中使用一水合物和无水形式的乳糖的溶出度数据，表示为随时间(小时)溶出的药物百分比。
图10显示了使用三种不同的填充剂-乳糖一水合物、磷酸二钙和微晶纤维素的制备的剂量为7mg和28mg的调释美金刚片的溶出度曲线。数据表明各自得出(work about)相同的溶出度。各个组合物的数据点的形状如图10中所示。
发明详述根据本发明，向人或动物提供一种药物组合物用于每日一次给药美金刚或其药学上可接受的盐，优选地是其盐酸盐或其衍生物，其中组合物包括口服固体剂型的美金刚，优选为片剂。
在本发明中，药物组合物含有治疗有效量的美金刚游离碱或其药学上可接受的盐，优选地是盐酸盐，聚合物包衣和基质形式的一种或多种释放改性剂，以及任选地一种或多种载体、赋形剂、抗粘附剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、助流剂和润滑剂(都是药物上可接受的)。
美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)，其是1-氨基-环己烷的类似物(例如美国专利号4,122,193、4,273,774、5,061,703公开的)，是一种全身作用的非竞争性NMDA受体拮抗剂，对该受体具有低至中度的亲和力、强电压依赖性和快速阻断/开启动力学。这些药理学特征使美金刚在病理条件下阻断受体的持续激活，并在通道的正常的生理学激活过程中快速地离开NMDA通道。美金刚及其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐MW215.77)在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏病。目前寻求批准美金刚用于神经病性疼痛的适应症(其中美金刚在体外模型中已证明活性)，而且当前在美国之外被批准作为用于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的口服制剂。
根据本发明，美金刚可以游离碱或药学上可接受的盐的形式使用。该化合物的适合的盐包括但不限于，酸加成盐如用盐酸、甲基磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-邻乙酰氧基苯甲酸制备的那些。在优选的实施方案中，盐是盐酸美金刚(C12H21N·HCl，MW 215.77)。术语“盐”还可以包括游离酸或游离碱的加成盐。所有的这些盐(或其它相似的盐)可以通过常规的方法制备。假如它们是无毒且基本上不干扰期望的药理学活性，所有的这些盐是可接受的。
此外，有可能的是使用任何的盐和游离碱形式的美金刚(统称为美金刚)，包括多晶型物、水合物和溶剂合物以及美金刚的无定形的形式。
在本发明的优选实施方案中，活性成分是盐酸美金刚。
在一个实施方案中，美金刚配制为12-小时制剂，其中活性成分在约12小时后具有至少约70-80％的溶出度。活性成分以约1％w/w至约20％w/w的量存在，优选约1.6％-约20％w/w，最优选约2.5％w/w至约20％w/w。在优选的实施方案中，活性成分以每片中约10mg至约80mg的量存在。
在一个选择性的实施方案中，美金刚配制为6-小时制剂，其中活性成分在约6小时后具有至少约70-80％的溶出度。活性成分以约1％w/w至约35％w/w的量存在，优选约1.6％至约35％w/w，最优选约5％w/w至约35％w/w。在另一个优选的实施方案中，活性成分以每片中约10mg至约80mg的量存在。
为了取得期望的调释速率，调释剂型可以配制为聚合物包衣或基质。在一个优选的实施方案中，调释剂型配制为基质。
根据基质的亲水(侵蚀或非侵蚀)或疏水的性质，基质可以是一种当受试者处于消化状态时，其与胃液接触后膨胀至大到足以促进在胃中保留的尺寸的物质。除了这些基于扩散的基质之外基质还可以是侵蚀的形式。消化状态是由食物摄取诱导的，开始于上胃肠(GI)道的运动型式发生快速而显著的变化。这种变化由胃经历的收缩幅度的减小和幽门开口减小至部分关闭状态组成。结果是一种过筛过程，其允许液体和小颗粒通过部分打开的幽门，而未消化的大于幽门的颗粒被阻挡，保留在胃中。换句话说，生物流体迁移通过基质并溶解活性成分，活性成分借助通过基质扩散而被释放，其同时调整释放速率。因此本发明的这些实施方案中的控制释放基质可选择为一种能膨胀到大到足以被阻挡从而保留在胃中的尺寸的物质，从而引起药物在胃中而不是在肠中延长释放。膨胀到将延长在胃中的保留时间的尺寸的口服剂型的公开在美国专利第5,007,790、5,582,837和5,972,389号，以及国际(PCT)专利申请WO 98/55107和WO 96/26718找到，在这段中引用的每份文献在此以其全文并入作为参考。
在含有亲水基质的组合物中，基质由不溶的亲水聚合物组成。这种聚合物选自纤维素酯类、羧乙烯酯类、或丙烯酸或甲基丙烯酸酯类。当与生物流体接触时，基质变成水结合的并膨胀，形成网状的聚合物，可溶的有效成分穿过该聚合物扩散。而且，可以加入类脂特别是甘油酯类，以便调整或减少基质膨胀和扩散的速率。
然而，在本发明中，不需要类脂来调节基质的扩散。相反地，该要求保护的发明的组合物在正常的胃扩散速率下起作用，部分受片剂的厚度控制。此外，含有类脂的组合物可以包含许多的辅助剂，常常是昂贵的辅助剂，以高浓度，其大大地增加了组合物的成本。而且，这样的组合物通过将由聚合物、有效成分和多种辅助剂形成混合物进行制粒，然后压片来获得。这些技术通常涉及使用有机溶剂，为了防止其分散进入大气随后将其回收基本上是必不可少的。另外，痕量的毒性溶剂可能残留在最终的产品中，痕量必须不得不定量。
一般地，可膨胀的基质含有粘合剂，粘合剂是水可膨胀的聚合物，且适合的聚合物是无毒的以及在水的浸润下以在尺寸上无限制地方式膨胀的那些，并且其随时间逐渐地释放药物。满足这样规格的聚合物的实例包括，但不限于下列物质纤维素聚合物及其衍生物，包括但不限于羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，微晶纤维素多糖及其衍生物、聚环氧烷烃、聚乙二醇、脱乙酰壳多糖、聚(乙烯醇)、黄原胶、马来酸酐共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉和基于淀粉的聚合物、糊精-麦芽糖复合剂、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯水凝胶、交联聚丙烯酸及其衍生物。
进一步的实例是以上列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的特定的例子是PLURONIC和TECTONIC，其是可从BASF Corporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.，美国购得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。进一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常称为“Super Slurper”，并可从IllinoisCorn Growers Association，Bloomington，Ill.，美国购得。
在含有疏水基质的组合物中，基质是由天然来源的类脂基质试剂例如蜂蜡组成，其是高度无毒的。然而，其组成从一批到另一批是变化的，并且其随时间的稳定性不令人满意。如上所述，这些组合物通常通过制粒(湿法或溶剂法)，然后压片，包括高比例的各个组分来获得。
在本发明中，特别优选的聚合物是聚(环氧乙烷)、羟丙基甲基纤维素，以及聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合。最优选的是羟丙基甲基纤维素。在12-小时调释制剂中，聚合物是以约50％w/w至约80％w/w的量存在，优选约68％至约77％w/w。在6-小时调释制剂中，聚合物以约20％w/w至约70％w/w的量存在，优选约54％w/w至约65％w/w。
同即刻释放相比，最大血浆浓度值的时间(Tmax)的延长与药物的体外的溶出释放率有关。药物的体外溶出释放率取决于基质的组成。通过使用不同的纤维质的基质，体外释放率(药物溶出度超过约70％至约80％)可以大概在从约4小时至约24小时，优选约6至约12小时进行操作。制剂具有的最大血浆浓度的时间(平均Tmax)为约4至约24小时，优选为约10至约20小时，并且进入使用环境后约6至约12小时内的体外释放率超过约70％至约80％。优选地，制剂在约2至约6小时具有约30％至约60％的释放率。更优选地，制剂在进入使用环境后的第一小时内具有约10％至约50％的释放率，接着延长释放；更优选地，制剂在第一小时内具有约10％至约35％的释放率。来自调释制剂的所有药物不即刻释放美金刚，如在进入使用环境后的第一小时的约15至约30分钟内不超过80％。这是非常重要的以便防止剂量倾卸。
本发明的片剂可以通过药物制剂工业中熟知的常规混合、粉碎和制片技术来制得。调释片，例如可以通过用适合于旋转制片机、喷射或压缩成型的冲压机和模具直接压片制造、制粒后压片、或形成糊并把糊挤进模具或将挤出物切割成短的长度来制造。优选地，用于制备片剂的工艺是混合物的直接压片。这种工艺也是经济上优选的，因为其包括较少的单位操作，涉及便宜的设备。通常地，直接混合是一个困难的过程，可能发生例如混合物分离、低可压性和低含量均一性的问题。然而，本发明中描述的制剂未表现出任何这样的问题。
在本发明中，可以使用一种或多种填充剂，其包括但不限于微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖、纤维素的衍生物、淀粉、其它钙磷酸盐、明胶、水合的糖醇(即山梨醇、甘露醇)、聚乙烯吡咯烷酮和可立酮(collidone)。优选地，填充剂如微晶纤维素、磷酸二钙和乳糖用于改变溶出模式。当羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素用作基质材料时，同目标调释速率相比，溶出速率可以慢得多。缓慢的释放是因为疏水的基质片剂通过聚合物侵蚀的机制来释放药物。因为疏水基质的侵蚀是非常缓慢的，易溶活性成分的溶出速率也是缓慢的。填充剂也是重要的成分，在改善粉体流动和盐酸美金刚片剂的可压性中是有用的。
在一个实施方案中，剂型含有作为填充剂的微晶纤维素，量为约5％w/w至约80％w/w，更优选地是约5％w/w至约71％w/w，最优选地是约7％w/w至约40％w/w。
在另一个实施方案中，剂型含有磷酸二钙二水合物，其作为很多填充剂之一或唯一的填充剂，量为约5％w/w至约80％w/w，更优选地是约5％w/w至约71％w/w，更优选地是约7％w/w至约40％w/w。在特别的实施方案中，剂型不含乳糖。
而另一个实施方案中，剂型含有作为填充剂的乳糖一水合物。对于12-小时释放制剂，乳糖一水合物以约5％w/w至约50％w/w的量存在，优选约5％w/w至约25％w/w，最优选地是约6.9％w/w至约15％w/w。对于6-小时释放制剂，乳糖一水合物以约5％w/w至约75％w/w的量存在，优选地是约5％w/w至约50％w/w，最优选地是约7％w/w至约24％w/w。
当片剂由直接压片制得时，加入润滑剂是有帮助的且对于促进粉体流动以及当压力减少时防止或减少“顶裂”(片剂的一部分裂开)有时是重要的。有用的润滑剂包括硬脂酸镁，和氢化植物油(优选是氢化的和精制的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。在优选的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。对于12-小时释放制剂，硬脂酸镁以约0.8％w/w至约1.2％w/w的量存在，优选约0.9％w/w至约1.1％w/w。对于6-小时释放制剂，硬脂酸镁以约0.4％w/w至约0.6％w/w的量存在，优选约0.5％w/w。可以加入另外的赋形剂来增强片剂的硬度、粉体流动性和片剂的脆碎度并减少对模具壁的粘着。
根据本发明，向人或动物受试者提供用于每日一次给药美金刚或其药学上可接受的盐(优选是其盐酸盐)的调释药物组合物。本发明的美金刚制剂适于治疗CNS疾病，包括但不限于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、AIDS痴呆(美国专利号5,506,231，还参考Parsons等人，Neuropharmacology 1999年6月；38(6)735-67)、神经病性疼痛(美国专利号5,334,618)、脑缺血(美国专利号5,061,703)、癫痫、青光眼、肝性脑病、多发性硬化症、中风、抑郁(美国专利号6,479,553)、迟发性运动障碍、疟疾、博尔纳(Borna)病毒、丙肝(美国专利号6,034,134和6,071,966)。适于美金刚治疗的另外的病理学在美国专利号5,614,560和6,444,702中公开了。特别感兴趣的是提供连续的疼痛缓解的能力。因此，本发明进一步地提供了一种用于治疗性或预防性治疗人或动物受试者的CNS障碍的方法，所述方法包括给予受试者本发明的组合物。
就本发明的目的而言，“缓释或调释”意思是指同“即刻释放”相比，在延长的时间周期内发生治疗活性剂的释放，产生较低的峰血浆浓度(Cmax)和延长的Tmax。对于片心中包含的特定的治疗活性剂，以上涉及的“溶出要求”和“崩解要求”是使用美国药典XXIV中详细说明的装置和试验来实施，并依据美国药典XXIV关于片芯中包含的特定治疗活性物质的个别官方专题文章实施(U.S.Pharmacopoeia andNational Formulary，USP XXIV/NF 19，1088章，第2051-2056页，2000年)，在此并入作为参考。
“治疗有效量”意思是指化合物当给予哺乳动物用于治疗病态、障碍或病况时，足以实现这种治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性，以及治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。根据本发明，在一个实施方案中，美金刚的治疗有效量是有效治疗CNS障碍包括阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的量。在另一个实施方案中，治疗有效量是有效治疗神经病性疼痛或其它疼痛状况如内脏的过敏性的量。其它用途包括但不限于，治疗痴呆和抑郁。因此，药理学作用的药物的有效量和因此片剂强度取决于疾病本身，例如，在阿尔茨海默氏病中，受试者最初被给予5mg剂量，并且剂量逐渐增至10mg每日两次。在临床试验上中评价的另外的剂量包括40mg/天。
术语“药学上可接受的”意思是指对于在动物或人体内使用而言生物学上或药理学上可相容，并且优选是指被联邦或州政府的管理机构所批准的或在美国药典或其它通常公认的药典中所列的用于哺乳动物，更特别是用于人类的。
如在此所用的，在此使用术语“治疗”意思是指缓解或减轻受试者的疾病的至少一种症状，包括例如，疼痛、阿尔茨海默氏病、血管性痴呆或帕金森氏病。术语“治疗”可能意思是指缓解或减轻受试者经受的疾病响应给予的刺激(例如，压力、组织损伤、冷温等)的表现的强度和/或持续时间。例如，关于痴呆，术语“治疗”可能意思是指缓解或减轻认知损害(如记忆和/或定向的损害)或整体功能(日常生活的活动、ADL)的损害，和/或减慢或逆转ADL或认知损害中的进行性衰退。在本发明的意思之内，术语“治疗”还表示阻止、延缓疾病发作(即，在疾病的临床表现之前的期间)和/或减少疾病发展或恶化的风险。在此使用术语“保护”意思是指预防受试者疾病的延迟或治疗，或者全部(根据需要)，其发生、持续或恶化。在本发明的意思之内，痴呆与CNS障碍有关，包括但不限于神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病(AD)、Down’s综合征和脑血管性痴呆(VaD)。
术语“约”或“大约”意思是指根据在本领域普通技术人员测定，特定值的可接受的误差范围内，其将部分取决于该值是如何测量或测定的，即测量系统的局限性。例如，根据现有技术中的实践，“约”可以是指在1标准偏差之内或超过1个标准偏差。选择性地，相对于组合物“约”可以是指加上或减去至多20％的范围，优选地至多10％，更优选地至多5％。选择性地，特别是对于生物学系统或方法，该术语可以是指在数量级内，优选是在数值的的5倍之内，更优选是在数值的2倍之内。在申请和权利要求中描述特定的值时，除非另有说明，术语“约”意思是指在特定值可接受的误差范围之内。例如，当谈及时间的期间，例如小时时，呈现的值(±20％)是更适用的。因此，6小时可以是例如4.8小时、5.5小时、6.5小时、7.2小时以及通常的6小时。
在此所用的术语“相似性系数”或“f2系数”指单向比较两种不同产品的溶出曲线。(Multisource Pharmaceutical ProductsGuidelineson Registration Requirements to establish Interchangeability，QualityAssurance and SafetyMedicines，Essential Drugs and MedicinesPolicy，World Health Organization，1211 Geneva 27，瑞士，第11-12页，2004年，在此并入作为参考)。这种不依靠模型的数学方法比较了两种产品的溶出曲线；试验和对照(或两种强度，或来自相同制造商的批准前和批准后的产品)。推荐试验在相同的试验条件下完成。两条曲线的溶出时间点应当是相同的，例如，对于即刻释放产品例如10、15、30、45、60分钟，对于延长释放产品例如1、2、3、5和8小时。仅有一个时间点应在对照产品的85％的溶出之后考虑。50或更大的(50-100)的f2值确保两条曲线并因此两种产品的性能的相同或等同。相似性系数f2应当使用以下方程式计算f2＝50 log{[1+(1/n)t＝1n(Rt-Tt)2]-0.5100}其中Rt和Tt分别是在每个所选的n个时间点比较(参照)和(试验)产品的溶出药物的累积百分比。对于非常快速溶出的产品，即在15分钟或更少时间内超过85％的溶出度，曲线比较不是必需的。对于延长释放的珠状胶囊，其中的强度不同仅在于含活性部分的珠的数，在一个推荐的试验条件下的溶出曲线比较(f2＞50)对于生物豁免来说是足够的。生物豁免是一种关于同以前的制剂相比新制剂的生物等效性的要求的调整权限的豁免。然而对于延长释放片，如本发明中所述的，当药物产品处于相同的剂型而处于不同的强度时，在其活性和非活性成分上是成比例相似的，并具有相同的药物释放机制，如果它在推荐的试验方法的三种不同的pH缓冲液(pH 1.2至7.5之间)下，表现出相似的溶出曲线，f2＞50，较低强度可以授予生物豁免。
在此所用的术语“溶出稳定性”指的是在变化的温度和湿度条件下贮藏的不同时期获得的溶出曲线的相似性(与开始相比，相似性系数大于50)。
术语“基本上相同的溶出稳定性”指的是与对照溶出曲线相比，相似性系数f2大于50。
术语“进入使用环境”指的是本发明的制剂与服用它的患者的胃液接触，或者与计划模拟胃液的流体接触。
实施例通过参考下面的实施例，将更好地理解本发明，提供所述实施例作为本发明的示例而不是作为限制。
实施例1盐酸美金刚调释片的制备本实施描述了开发7mg、10mg、20mg、28mg、40mg和80mg的剂量的盐酸美金刚调释片的工艺。
下表提供了用于有特定的目标释放时间周期的特定剂型的含有活性成分、聚合物基质和其它赋形剂的调释片的示例性的组成。
表1

下表说明了含活性成分、聚合物基质和微晶纤维素和/或磷酸二钙填充剂的调释片的组成。
表2

根据以下概述的方法制备每一种片剂的试验批次。
制备用于压片的混合物将盐酸美金刚、HPMC(羟丙基甲基纤维素、Synchron口服载体媒介物、KF型)、乳糖一水合物、NF和胶体二氧化硅、NF、(Cab-O-Sil)在V-混合机中混合10分钟。向上述混合物中加入滑石粉(抗粘附组分)并混合5分钟。最后，向混合物中加入硬脂酸镁并混合5分钟。混合物放入衬着两个聚乙烯袋子衬里的容器，并标记为“压片的最终混合物”。
压片混合物采用旋转压片机压片。12小时溶出片的形状是圆形的且目标平均片重是约400mg。片的直径是0.4375英寸。6小时溶出片的形状是圆形的，且目标平均片重是约200mg。片的直径是0.3125英寸。
在压片过程中，周期性地进行以下控制片重、片硬度和片厚度。此外，对6小时释放制剂的10mg、20mg和40mg片，以及12小时释放制剂的20mg进行溶出度试验。对于溶出度试验，不同硬度的片使用900ml的pH 1.2的缓冲液用美国药典装置II来测试。(U.S.Pharmacopoeia and National Formulary，USP XXIV/NF 19，第711章，第1941-1943页，2000年)。数据呈现在下表3中。
表3

按比例放大强度10、20和40mg的盐酸美金刚片的制剂。这些批次在40C/75％RH的无干燥剂的HDPE瓶中贮藏2和6个月之后表现出极好的稳定性。关于溶出度结果参看图1和2，其中所有的片剂都表现令人满意，处于或接近基线值。此外，测试了20mg片的6小时和12小时释放制剂的溶出稳定性。在40C/75％RH下直到6个月，所述批次(01074H 6小时和01075H 12小时)的溶出曲线如图3和4所示。使用三种不同填充剂—乳糖一水合物、磷酸二钙和微晶纤维素制得的剂量为7mg和28mg的调释美金刚片的溶出曲线提供在图10中。
实施例2美金刚的药物动力学研究本实施例证明了与调释美金刚片相比，即刻释放的美金刚片的生物利用度。
材料和方法在本实施例中的研究设计是在年龄为18-35岁的24个年轻健康的受试者中进行的57-天单中心、公开标签的研究。受试者经历了由完整的医疗史、生命体征的全面身体检查、12-导联的ECG、临床实验室评估组成的筛选评估，临床实验室评估是由CBC(包括差别)、临床化学、尿分析、RPR/VDRL、抗HIV 1和2检查、滥用药物审查(包括酒精和尼古丁)、抗-HCV和HbsAg组成。女性受试者在筛选时进行β-hCG血清妊娠试验，并在第一天进行尿妊娠试验。
选入标准包括知情同意、正常身体检查、健康成年人、18-35岁之间，不吸烟、相对于身高的15％之内的理想体重，心悸时每分钟的起搏率不少于50次，并且根据ECG记载的心率不低于每分钟50次。排出标准包括对美金刚或其它NMDA拮抗药过敏、患有任何临床上有意义的疾病、筛选时稳定的收缩压大于180mmHg或低于100mmHg或者稳定的舒张压大于100mmHg或低于60mmHg，显著的ECG异常、酒精或物质滥用史、滥用药物的试验阳性、测试前48小时内服用过咖啡因或72小时内服用过酒精、研究的30天内参加过其它的临床研究、与美金刚有关的临床病症、伴随的给药或妇女哺乳期。
有三种处理方案，包括即刻释放的盐酸美金刚10mg片(30分钟溶出，处理A)、调释的盐酸美金刚20mg片(制剂I，6小时溶出，处理B)和第二种调释的盐酸美金刚20mg片(制剂II，12小时溶出，处理C)。基于随机的处理顺序，受试者在研究第1、22和43天以交叉方式接受三种处理，间隔21-天的清除期。即刻释放处理是每日给药两次，在每天的0800和1200小时。调释处理是每日给药一次，在0800小时。在与本申请同时提交的共同未决申请中详细讨论了制剂A，律师卷号03269/100M544-US1。
确认受试者在第-1、21和42目的大约1900小时进入非吸烟的环境。每个受试者共计呆6个整晚(第-1、1、21、22、42和43)。受试者接受食物和流体控制，并没有接受伴随的给药。
在研究的过程中记录生命体征和不良事件。在研究第1、22和43天期间在研究日在0800小时给药后在以下的时间从每个受试者中获得用于测定美金刚的血液样品0.0小时(给药前)、给药后最初12小时的每小时、14、24、36、48、72、96、144、192、240、288和336小时。大量的血液样品接受药物动力学分析，用于测定美金刚的浓度。
在第1、22和43日给药后，每个样本收集大约5mL的血液。离心血液样品，收集每个样品的血浆。然后样品在异丙醇/干冰浴中快速冷冻并在-70℃的冷冻箱中贮藏。
生物分析操作。确证用于测量血浆美金刚浓度的生物分析操作以证明分析操作的准确度、线性、再现性和精密度。开发了LC/MS/MS(液相色谱/质谱/串联质谱)方法用于测定人血浆中的美金刚。向血浆标准品和样品中加入10ng的[2H6]美金刚内标和0.5M的碳酸钠缓冲液后，用乙酸乙酯萃取化合物。分离有机层，在试样浓缩器(Savant)中真空下室温干燥。干的残留物用流动相重建后分析。重建的样品的组分通过Zorbax SB-C8柱(150×4.6mm，3.5μm)分离，并以具有选择的反应监控(SRM)阳离子模式的大气压化学电离法(APCI)检测。SRM分别使用m/z 180→163和m/z 186→169的前体→阳性产物离子监测美金刚及其内标。美金刚及[2H6]美金刚的质子化分子离子是用于SRM模式的前体离子。美金刚产物离子与其内标的峰高比是用于定量的反应。方法确证的血浆标准品显示了±8.2％偏差之内的准确度和不超过7.6％CV的精密度。血浆质量对照样品中的美金刚的测定的准确度在±8.8％偏差之内，精密度不超过9.8％CV。该方法的定量分析的下限是0.5ng/mL。
药物动力学分析。药物动力学参数是采用WinNonlin(3.3版，Pharsight Corporation，Mountain View，CA)估算的。单一剂量给药之后，根据美金刚的血浆浓度测定以下的参数血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-t、AUC0-24和AUC0-∞)、最大血浆浓度(Cmax)、最大血浆浓度的时间(Tmax)、消除半衰期(T1/2)、平均滞留时间(MRT)。美金刚的最大血浆浓度(Cmax)和最大血浆浓度的时间(Tmax)通过观察确定。
一级速率常数λz，描述了血浆中的末端衰退，通过采用美金刚的平均血浆浓度-时间曲线的末端线性相的对数-线性回归，通过WinNonlin(3.3版)来估算。
以小时计的末端消除半衰期(T1/2)的估算值用方程式1计算T1/2=0.693λz]]>方程式1直到时间t(AUC0-t)或24小时(AUC0-24)处的最后可测量浓度的血浆浓度对时间曲线下面积是通过使用线性梯形法则的数值积分(方程式2)来估算的。
AUC0-t=Σi=2n0.5·(Ci+Ci-1)·(ti-ti-1)]]>方程式2其中Ci是在对应取样时间点ti处的血浆浓度。
直至时间无限大时的美金刚的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)是采用下式(方程式3)计算的AUC0-∞=AUC0-t+Clastλz]]>方程式3其中Clast是在浓度-时间曲线上的最后可测量的浓度。
MRT使用下式(方程式4)计算MRT=AUMCAUC0-∞]]>方程式4其中AUMC是一次阶矩曲线下面积。
美金刚药物动力学参数Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-24、AUC0-∞、t1/2和MRT的描述性统计法提供给完成研究的受试者。处理之间的比较是采用适于3-因素交叉设计的ANOVA进行。
结果不良事件。没有严重的不良事件报道。给予处理A、B和C之后，23个受试者中的19个(82.6％)报道了总计42个处理突的不良事件。对任何处理观察到不良事件的数目不存在显著的差异。处理A、B和C之后分别观察到总计14、12和16个不良事件。最常见的不良事件(即，发生在3个或更多的受试者中)是头痛、头晕、气胀和感染。
药物动力学结果。美金刚的平均血浆浓度在图5(线性刻度)和图6(半对数刻度)中说明了。图7呈现了给药后最初24小时内的美金刚的平均血浆浓度。峰值美金刚浓度在给药IR制剂(处理A)之后是最高的，在给药MR制剂II(处理C)之后是最低的。
处理A、B和C后的美金刚的平均(±SD)药物动力学参数列在下表中。
表4

美金刚参数的统计学比较呈现在下表5中。
表5

与即刻释放片相比，调释片中的美金刚的吸收延迟了。同即刻释放制剂相比，给予调释制剂后美金刚吸收的速率和程度减少了。重要的是，IR片剂(即，给予第二种片剂后约4小时)的吸收速率(Tmax)从8.2小时延迟至12.1小时，两种MR制剂的吸收速率(Tmax)从8.2小时延迟至19.3小时。虽然温和的释放有更慢的吸收速率和程度，但是有更好的温和释放剂量的耐受性。在处理之间，在末端消除半衰期上没有观察到差异。
用于比较处理B(MR制剂I)对处理A(IR片)的对数-转换Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信区间表明，同IR片相比，MR制剂I的平均Cmax值有显著减少而AUC参数值没有显著减少。用于比较处理C(MR制剂II)对处理A(IR片)的对数-转换Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信区间表明，同IR片相比，MR制剂II的平均Cmax值和AUC值有显著减少。
讨论在这个研究中，20mg美金刚的单次日剂量，以两个10mg剂量的即刻释放片来给药，由4-小时的间隔分开，被发现是安全和耐受良好的。在这个研究中没有观察到严重的不良事件。
给予即刻释放片之后，美金刚的吸收速率和吸收程度是最高的。即刻释放片(处理A)、调释片制剂I(处理B)和调释片制剂II(处理C)的Cmax值分别平均为24.92、20.37和17.48ng/mL。即刻释放片(处理A)、调释片制剂I(处理B)和调释片制剂II(处理C)的AUC00-∞分别平均为1969、1827和1730ng·h/mL。处理A、B和C的平均Tmax分别是8.2小时、12.1小时和19.3小时。
用于比较处理B(MR制剂I)对处理A(IR片)的对数-转换Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信区间表明，同IR片相比，MR制剂I的平均Cmax值有显著减少而AUC参数值没有显著减少。用于比较处理C(MR制剂II)对处理A(IR片)的对数-转换Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信区间表明，同IR片相比，MR制剂II的平均Cmax值和AUC值有显著减少。
在不同的处理之间，在美金刚的末端消除半衰期上没有观察到差异。给予IR或MR制剂之后，在男性和女性受试者之间的平均消除半衰期或平均体重修正的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞值上不存在统计学上显著的差异。
总之，同即刻释放片相比，两种调释制剂的延迟的Tmax表示更缓慢的吸收速率，并证明获得了期望的释放特征。因此，两个制剂延迟的Tmax是可接受的。处理B(6小时制剂)比处理C(12小时制剂)具有更大的生物利用度。
实施例3与剂量成比例的调释美金刚的溶出速率本实施例证明了与剂量成比例的10mg、20mg和40mg的盐酸美金刚的6小时释放制剂的不同溶出速率。
下表提供了用于具有目标释放时间周期的特定剂型的含活性成分、聚合物基质和其它赋形剂的调释片的组成。
表6

与剂量成比例的制剂的溶出度。与40mg的制剂相比10mg制剂不具有成比例的溶出速率，即，40mg的溶出速率慢于10mg的溶出速率。值得注意的是面积与体积比保持恒定。在侵蚀/扩散型基质系统中，保持这个参数不变对于提供相同的侵蚀和扩散通量是重要的。如图8所示的剂量比例性数据，证明了变化的速率。在图8中，10mg片是圆形的，而20mg和40mg片是椭圆形片。片的形状对获取的期望的扩散特征是关键的。
实施例4调释美金刚本实施例证明了盐酸美金刚的示例性6小时和12小时释放制剂。
开发了具有总计300-600mg的填充重量的40mg(6小时)制剂。对于药物动力学研究中使用的“6小时”制剂，总重量是200mg。研究优化了片剂的流动性质和压缩性质。使用变化量的乳糖一水合物作为填充剂制得一系列的批次来研究其对流动性质和压缩性质的作用。这个系列批次的特定的目的如下·研究乳糖一水合物的水平对粉体流动性质和压缩性质的影响400mg、500mg和600mg的片重。
·研究乳糖量的增加对溶出曲线的影响400mg、500mg和600mg的片重。
·研究片形对溶出曲线的影响圆形和椭圆形。
·调查在400mg和600mg的片重时，制剂在较高乳糖水平时是否是与剂量成比例的。
·研究贮藏条件对产品性能的影响。
下表显示了6小时制剂表7

这些批次进一步地细分。细分的原因在下表中给出。
表8

评价用于压片的最后混合物的粉体性质。在压片过程中，明显观察到了通过漏斗的极好粉体流动。下表给出了粉体试验的结果。
表9

上述结果表明，当乳糖的水平从112增至394mg(片重从300mg增至600mg)时，在粉体流动性上不存在显著的变化。对于所有研究的混合物而言，流动性质和压缩性质是良好的。
每个分批次的最终片具有良好的硬度和脆碎度值。
还研究了不同类型的乳糖和最终重量对压片过程和溶出度的影响。进行当前的制剂研究以优化压片过程、片剂制剂的流动性质和压缩性质。采用变化量的乳糖(无水级和一水合物级二者)制备了一系列的批次。下表详细描述了制剂。
表10

所有重量以mg计与含有无水的乳糖的混合物相比，含有乳糖一水合物的混合物在可压性上没有观察到显著的差异。溶出度数据如图9所示。该数据显示了一水合物和无水形式的乳糖的溶出曲线之间没有显著的差异。乳糖量的增加不影响释放速率。结论是释放速率取决于这些制剂的Synchron KF的量。
关于盐酸美金刚、Synchron KF和乳糖的流动性质和压缩性质，观察到美金刚本身具有差的流动性质且流动性指数为23.5。这归因于药物针状颗粒的结果。明显观察到乳糖(两种形式)的流动性质极好的。显微镜检查揭示，乳糖一水合物颗粒较大且形状上更接近球状。无水物得到不规则形状的团块。基于这些结果，优选一水合物形式。
* * *
本发明不限于特定实施方案在此描述的范围。实际上，除了在此描述之外的本发明的不同修改对于本领域技术人员来说，根据上述的说明和附图是显而易见的。这些修改预计落入附加的权利要求的范围之内。
进一步应当理解的是，所有的数值是大约的，且为说明而提供。
遍及本申请中引用了专利、专利申请、出版物、产品说明书和实验设计，为全部目的其公开内容在此以其全文并入作为参考。
权利要求
1.一种调释固体口服剂型，它含有(a)至少一种选自美金刚和美金刚的药学上可接受的盐的治疗活性成分，和(b)实质上有助于改变所述活性成分释放的药物上可接受的聚合物载体，从所述剂型进入使用环境后的约4小时至约24小时，所述剂型缓释所述治疗活性剂，其中在所述进入所述使用环境后经过约6小时至约12小时后，所述剂型具有超过约80％的溶出速率。
2.权利要求1的调释固体口服剂型，其中所述活性成分是盐酸美金刚。
3.权利要求1的调释固体口服剂型，其中在约12小时后获得超过约80％的溶出速率。
4.权利要求3的调释固体口服剂型，它含有约1.0％w/w至约20％w/w量的活性成分。
5.权利要求1的调释固体口服剂型，其中在约6小时后获得超过约80％的溶出速率。
6.权利要求5的调释固体口服剂型，其中活性成分以约1.0％w/w至约35％w/w的量存在。
7.权利要求1的调释固体口服剂型，其中聚合物载体是聚合物基质。
8.权利要求7的调释固体口服剂型，其中聚合物基质是可膨胀的基质并含有羟丙基甲基纤维素。
9.权利要求8的调释固体口服剂型，其中在约12小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中羟丙基甲基纤维素是以约50％w/w至约80％w/w的量存在。
10.权利要求8的调释固体口服剂型，其中在约6小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中羟丙基甲基纤维素是以约20％w/w至约70％w/w的量存在。
11.权利要求1的调释固体口服剂型，它进一步含有填充剂。
12.权利要求11的调释固体口服剂型，其中填充剂是乳糖一水合物。
13.权利要求12的调释固体口服剂型，其中在约12小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中乳糖一水合物是以约5％w/w至约50％w/w的量存在。
14.权利要求12的调释固体口服剂型，其中在约6小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中乳糖一水合物是以约5％w/w至约75％w/w的量存在。
15.权利要求11的调释固体口服剂型，其中填充剂是微晶纤维素。
16.权利要求15的调释固体口服剂型，其中微晶纤维素是以约5％w/w至约80％w/w的量存在。
17.权利要求11的调释固体口服剂型，其中填充剂是磷酸二钙。
18.权利要求17的调释固体口服剂型，其中磷酸二钙是以约7％w/w至约40％w/w的量存在。
19.权利要求1的调释固体口服剂型，它进一步含有润滑剂。
20.权利要求19的调释固体口服剂型，其中润滑剂是硬脂酸镁。
21.权利要求20的释固体口服剂型，其中在约12小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中硬脂酸镁是以约0.8％w/w至约1.2％w/w的量存在。
22.权利要求20的释固体口服剂型，其中在约6小时后获得超过约80％的溶出速率，并且其中硬脂酸镁是以约0.4％w/w至约0.6％w/w的量存在。
23.权利要求1的调释固体口服剂型，它进一步含有一种或多种选自载体、赋形剂、抗粘附剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、助流剂和润滑剂的组分。
24.一种调释固体口服剂型，它含有(a)介于约2.5％w/w至约20.0％w/w之间的盐酸美金刚；(b)介于约68％w/w至约77％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(c)介于约6.9％w/w至约15％w/w之间的乳糖一水合物；(d)介于约0.8％w/w至约1.3％w/w之间的热解法二氧化硅；(e)介于约3.0％w/w至约5.0％w/w之间的滑石粉；和(f)介于约0.9％w/w至约1.1％w/w之间的硬脂酸镁；其中在12小时后获得超过约80％的盐酸美金刚的溶出速率。
25.一种调释固体口服剂型，它含有(a)介于约5％w/w至约35％w/w之间的盐酸美金刚；(b)介于约54％w/w至约65％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(c)介于约7％w/w至约24％w/w之间的乳糖一水合物；(d)介于约0.8％w/w至约1.3％w/w之间的热解法二氧化硅；(e)介于约3.0％w/w至约5.0％w/w之间的滑石粉；和(f)介于约0.4％w/w至约0.6％w/w之间的硬脂酸镁；其中在6小时后获得超过约80％的盐酸美金刚的溶出速率。
26.一种调释固体口服剂型，它含有(a)介于约5％w/w至约35％w/w之间的盐酸美金刚；(b)介于约54％w/w至约65％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(c)介于约7％w/w至约40％w/w之间的微晶纤维素；(d)介于约0.8％w/w至约1.3％w/w之间的热解法二氧化硅；(e)介于约3.0％w/w至约5.0％w/w之间的滑石粉；和(f)介于约0.4％w/w至约0.6％w/w之间的硬脂酸镁；其中在6小时后获得超过约80％的盐酸美金刚的溶出速率。
27.一种调释固体口服剂型，它含有(a)介于约5％w/w至约35％w/w之间的盐酸美金刚；(b)介于约54％w/w至约65％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；(c)介于约7％w/w至约40％w/w之间的磷酸二钙；(d)介于约0.8％w/w至约1.3％w/w之间的热解法二氧化硅；(e)介于约3.0％w/w至约5.0％w/w之间的滑石粉；和(f)介于约0.4％w/w至约0.6％w/w之间的硬脂酸镁；其中在6小时后获得超过约80％的盐酸美金刚的溶出速率。
28.权利要求24-27任一项所述的调释固体口服剂型，其中该调释固体口服剂型是片剂。
29.权利要求1的调释固体口服剂型，其中在约1小时后该调释固体口服剂型表现出的溶出速率至少是约10％并且至多约35％。
30.权利要求1的调释固体口服剂型，其中在约2至约6小时后该调释固体口服剂型表现出的溶出速率至少是约30％并且至多约60％。
31.权利要求1的调释固体口服剂型，其中该调释固体口服剂型每日一次给药。
32.选自美金刚和美金刚的药学上可接受的盐的活性成分以及药学上可接受的载体在制备用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默氏痴呆的权利要求1的调释固体口服剂型中的应用。
33.选自美金刚和美金刚的药学上可接受的盐的活性成分以及药学上可接受的载体在制备用于治疗神经性疼痛的权利要求1的调释固体口服剂型中的应用。
34.一种治疗选自轻度、中度和重度的阿尔茨海默氏痴呆，以及神经性疼痛的障碍的方法，其中该方法包括给予权利要求1的调释固体口服剂型。
全文摘要
本发明提供了每日给药一次的药物组合物，其含有至少一种选自美金刚和美金刚药学上可接受的盐的治疗活性成分以及药物上可接受的聚合物基质载体。当所述剂型暴露于水性溶液时，本发明的剂型缓释治疗活性剂约4小时至约24小时。该剂型进入使用环境之后，其中该剂型进入所述使用环境后经过约6小时至约12小时，其具有超过约80％的溶出速率。
文档编号A61K31/13GK1968684SQ200580019805
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月16日 优先权日2004年6月17日
发明者S·K·拉斯托吉, N·拉奥, A·佩里科利, W·阿布拉莫维茨, M·G·迪哈亚, S·玛哈谢德 申请人:森林实验室公司