专利名称：I的制作方法
技术领域：
本发明涉及Ih通道调制剂在制备用于精神病学领域的药剂方面的用途。本发明涉及某些新型甲胺衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物制剂以及它们在医疗领域特别是在用于精神病学领域中的用途。
超极化活化的阳离子电流(Ih)，也表示为异常的或不规则的整流器电流(分别为Iq和IAR)，是一种由Ih通道携带的膜电流，其特征在于它在静息膜电位周围或以下的电位处活化。它由钠和钾离子所携带并且是唯一不通过锂离子的。该电流以约-30mV逆流且活化的时间常数随膜电位，温度，胞内cAMP浓度，和其它调制剂而改变，不过一般在室温下-120mV时约为200ms。Ih被1-5mM铯(Cs+)所阻断(Pape H.C.(1996)《生理学回顾年鉴》(Annu.Rev.Physiol.)58299-327)。Ih通道不由1mM钡(Ba2+)所阻断。
Pape H.C.(《神经科学》(Neuroscience)1994，59(2)，363-73)证实称作特异性减慢心律药的zatebradine(UL-FS49)及其衍生物DK-AH268能够在1E-5-1E-3 M浓度范围内降低基于Ih的传导性。显然所涉及的机理是在选通特性中无改变的使用依赖性阻断。也具有选择性减慢心律特性的ZD7288(4-(N-乙基-N-苯氨基)-1，2-二甲基-6-(甲氨基)-嘧啶-氯化物)被证实能够阻断Ih，具有2E-6 M的IC50(Harris，N.C.和Constanti，A.，1995，《神经生理学杂志》(J.Neurophysiol.)，74(6)2366-2378)。认为ZD7288是Ih的选择性阻断剂，因为它不能显著影响其它细胞生物电特性。ZM227189，一种ZD7288的碘化三嗪鎓衍生物的类似数据已经在先被公开(Harris，N.C.，Libri，V.和Constanti，A.，1994，《神经科学通讯》(Neurosci.Lett.)，176221-225)。
目前已经令人意外地发现Ih通道调制剂可有效地治疗或预防精神障碍包括抑郁症，焦虑和精神病。
因此，本发明提供了Ih通道调制剂在制备用于治疗或预防精神障碍包括抑郁症，焦虑和精神病的药剂中的用途。
本发明进一步涉及Ih通道调制剂在制备用于治疗或预防精神障碍的药剂方面的用途，条件是所述的调制剂不是通式(D)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物
其中R1’和R2’可以相同或不同，它们各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中所述的烷基，芳基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷基硫代，氨磺酰，C1-6烷基磺酰基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中所述的烷基，环烷基，环烯基，链烯基，炔基或烷氧基烷基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氨基，卤素，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)或R1’和R2’之一如上文所定义且其中一个是羟基；R3’和R4’可以相同或不同，它们各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中所述的烷基，芳基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷基硫代，氨磺酰，C1-6烷基磺酰基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C2-6链烯基，卤代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中所述的烷基，环烷基，环烯基，链烯基，炔基或烷氧基烷基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氨基，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或R3’和R4’之一与R1’和R2’之一以及与之相连接的N原子一起形成5-或6-节杂环。
R5’代表选自卤素，氢，C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个环取代基；且R6’代表下列通式的单环取代基
其中虚线代表任选键；Y是氧或-NR8’(其中R8’是氢或C1-6烷基)且R7’代表一个或多个选自氢，卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
上述通式(D)的化合物公开在国际专利申请PCT/EP 97/01904(作为WO 97/40027公开；AKZO Nobel N.V.)中。对通式(D)的化合物本身没有试图给予保护。正如通过抑制小鼠埋藏行为所测定的，在本申请中表明通式(D)中有代表性的化合物证实Ih通道调制剂与精神活性之间的关系。
Ih通道调制剂可以改变Ih通道传导性和/或Ih通道开放的可能性。这些术语对于本领域技术人员来说是众所周知的或在文献中有描述，例如，参见Hille，B.《可兴奋膜的离子通道》(第2版)，SinauerAssociates Inc.Sunderland，Massachusetts，1992和《单一通道记录》(第2版)，Sakmann，B.和Neher，E.(编辑)，Plenum，Press，New York，1995。Ih通道调制剂包括可抑制通道传导性和/或开放可能性的药剂且特别是作为通过测定由活化或抑制或阻断Ih电流所产生的Ih电流和/或膜电位改变所评估的可阻断Ih通道的那些调制剂。更具体地说，Ih通道调制剂包括在本文中所述Ih通道功能性检测试验中具有的IC50在1E-5-1E-12mol.1-1(pIC50为5-12)或更优选在1E-6-1E-9mol.l-1(pIC50为6-9)范围的调制剂。
本发明的Ih通道调制剂进一步包括在Ih通道功能性检测试验中表观出超过对一种或多种(包括2，3或4种)公知离子通道诸如在功能性检测试验中所测定的电压依赖性Na+’，K+和Ca2+通道的活性在效能上具有至少5倍的选择性的药剂(方法参见例如Ogata，N.，Yoshii，M.和Narahashi，T.，1989，《大脑研究》(Brain Res.)476140-144)。更具体地说是5-10倍的选择性且优选10倍或10倍以上的选择性。在Ih通道功能性检测试验中，Ih通道调制剂表现出超出对下列情况的活性至少5倍的在效能上的选择性对一种或多种(包括2，3或4种)公知的单胺能受体诸如用于去甲肾上腺素，5-羟色胺，多巴胺，GABA，谷氨酸和甘氨酸的G-蛋白偶联受体和用于5-羟色胺，GABA，谷氨酸和甘氨酸的配体活化离子通道或单胺能摄取位点诸如用于去甲肾上腺素，5-羟色胺，多巴胺，GABA，谷氨酸和甘氨酸的膜转运蛋白；正如公知为对该类受体或转运蛋白具有特异性的功能性和/或结合检测试验中所测定的。更特别的是5-10倍的选择性且优选10倍或10倍以上的选择性也包括在本发明的范围内。本发明范围内所包括的是具有一种或多种上述特征的Ih通道调制剂。
抑郁症情况是那些在《精神障碍的诊断和统计手册》第4修订版，American Psychiatric Association，Washington，D.C.(1994)中被分类为情感障碍的疾病情况，若没有另外特别提及，包括情绪障碍，其它特异性情感障碍以及双极性和抑郁性障碍，在治疗这些抑郁症的情况中，通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物是特别有用的。
通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物在人体治疗中的其它用途包括治疗下列疾病
·焦虑症，包括恐惧性神经症，恐慌性神经症，焦虑性神经病，外伤后紧张性障碍和急性应激反应障碍。
·注意力缺乏性疾病。
·饮食疾病，包括肥胖，神经性厌食和贪食症。
·人格障碍，包括边缘人格障碍。
·精神分裂症和其它精神障碍，包括分裂情感性精神障碍，妄想狂(dilusional)障碍，分担类精神障碍，短暂性精神病和精神病。
·嗜眠症-猝倒综合征。
·物质相关性精神障碍。
·性功能障碍。
本发明进一步提供了在动物例如包括人在内的哺乳动物中治疗或预防精神障碍，包括上述任选的障碍或疾病的方法，该方法包括对所述的动物给予有效量的Ih通道调制剂的步骤。
本发明的进一步特征包括用Ih通道调制检测试验来鉴定用于治疗或预防精神障碍的化合物的用途。例如，这类检测试验可以包括下列步骤取脑切片，或一种经培养的脑切片，或外周神经系统的神经节，或中枢和/或外周神经组织的原代细胞培养物，或表达Ih通道的细胞系以便培养和/或暴露这些细胞和组织到测试化合物；目的在于评估这些检测化合物是否影响Ih电流和/或由活化或抑制或阻断Ih电流所导致的膜电位的改变。
本发明在其范围内还包括是Ih通道调制剂的化合物，它们包括那些新型Ih通道调制剂，这些调制剂具有上述的IC50和pIC50值和/或在Ih通道功能性检测试验中的超过对一种或多种(包括2，3或4种)公知离子通道的活性的选择性和/或超过对如上所述的一种或多种(包括2，3或4种)公知单胺能受体或摄取位点的活性的选择性；条件是所述的化合物不是上述通式(D)的化合物。
本发明进一步包括通式(I)的化合物(甲胺衍生物)或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中A是选自(a)，(b)或(c)的基团
其中Y是CH或NX是O，S，CH＝CH或CH＝N；P和S可以相同或不同，它们各自代表氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯，其中苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；或P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，吡啶二基(包括2，3-和3，4-吡啶二基)或1-环己烯-1，2-二基，这些基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基和吡咯，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R1代表选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的一个或多个环取代基，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；B是衍生自芳香基团的二价碳基，所述的芳香基团选自(d)，(e)或(f)
其中Z是O或S；W是O，S或CH＝CH；R1如上文所定义；R2是NH2；R3，R4和R5可以相同或不同，它们各自代表卤素，C1-4烷基或氢；或R3和R4一起形成一种碳-碳键；n是0或1；条件是当A是基团(b)时，其中P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，该基团可以任选地被一个或多个选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的取代基所取代，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R2，R3，R4和R5如上文所定义且n是0；那么B是基团(e)或(f)。
本文所用作为基团或基团部分的术语烷基指的是直链或支链的烷基基团。这类烷基基团包括甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基和新己基。涉及的链烯基基团包括可以是E-或Z-型的基团或其混合物且当它们含有至少三个碳原子时，它们可以是支链的。具体链烯基基团的实例包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基，新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。术语烷氧基和炔基具有本领域普通技术人员可以理解的含义且包括直链或支链的基团。烷氧基基团的实例包括甲氧基和乙氧基且炔基基团的实例包括乙炔基，丙炔基和丁炔基。
本文所用的术语环烷基和环烯基具有本领域普通技术人员可以理解的含义且包括环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基和环己二烯基。
术语卤素包括氯，溴，氟和碘。术语卤代C1-6烷基指的是其中一个或多个氢被卤素所取代的烷基基团且优选含有一个，两个或三个卤原子。这类基团的实例包括三氟甲基和氟代异丙基。
本文所用作为基团或基团部分的术语芳基指的是C6-12芳基的芳香基团且包括一或两个C6芳香环。该术语包括了稠合环系以及通过一种连接基例如-N-，-C-，-O-或-S-或一种键连接的环系。这类基团的实例包括苯基，萘基和联苯基。
本文所用作为基团或基团部分的术语杂芳基指的是C2-14杂芳基的芳香基团，它们任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基且包括含有一个或多个(例如一个至三个)杂原子的一个或两个C5-7芳香环，所述的杂原子选自氧，硫和氮。该术语包括如上文所定义的取代基R6，稠合环系以及通过一种连接基例如-N-，-C-，-O-或-S-或一种键连接的环系。这类基团的实例包括1，2-苯并异噁唑基，吡啶基，噻二唑基，吲唑基，苯并呋喃基，喹啉基，噻吩基和异喹啉基。
术语5-和6-节杂环指的是饱和或部分饱和的5-和6-节环。这类饱和的基团的实例包括哌啶基和吡咯烷基，而部分饱和的基团的实例包括四氢吡啶基。
术语卤代C1-6烷基指一种烷基，其中一个或多个氢被卤素取代且优选含有一个，两个或三个卤原子。该基团的实例包括三氟丁基和三氟甲基。
术语卤代C1-6链烯基指的是一种链烯基基团，其中一个或多个氢被卤素所取代且该链烯基基团优选含有一个，两个或三个卤原子。所述的卤原子可以位于饱和或不饱和的碳原子上。这类基团的实例包括2-氯丙烯基，3，3-二氟丙烯基和1，1-二氟丙烯基。
术语卤代C2-6炔基指的是一种炔基基团，其中一个或多个氢被卤素所取代且该炔基基团优选含有一个，两个或三个卤素基团。该术语包括含有末端卤原子的炔基基团。这类基团的实例包括3-氯丙炔基和3-溴丙炔基。
可以理解的是某些通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物可以含有一个或多个手性中心并作为包括非对映体和对映体在内的立体异构体存在。本发明在其范围内包括上述立体异构体且通式(I)化合物的各(R)和(S)对映体中的每一种及其盐和溶剂化物基本上是游离的，即涉及低于5％，优选低于2％，特别是低于1％的其它对映体和任选比例的这类对映体的混合物，包括基本上含有等量的两种对映体的外消旋混合物。
通式(I)中的环取代基R1可以位于任选的一个或多个可得的环位置中。单环取代基的具体实例包括4-氯，2-和4-氟或4-甲基-。多取代基的实例包括2-氟-4-甲基，4-氯-3-氟和3，4-二氯。
在通式(I)中，A基团可以与B基团通过任何可得的碳原子连接而反之亦然。B基团可以通过任何可得的B基团的环碳原子与侧链中的碳原子连接
例如，当基团A具有结构(a)时，那么B基团可以与任选杂环的碳连接。当基团A具有结构(b)时，那么B基团与A基团在3位上连接，而当A基团具有结构(c)时，那么B基团通过亚甲基的碳连接。当B基团具有结构(d)时，那么A基团可以连接在任选位置上，但优选在相对于侧链的邻位。当B基团具有结构(e)或(f)时，那么A基团可以连接在2-或3-的位置上。
通式(I)的化合物进一步包括下列通式(IA)，(IB)和(IC)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如上文所定义且n为0；
其中W，R1，R2，R3，R4和R5如上文所定义且n为0；和
其中A，R1，R2，R3，R4和R5如上文所定义且n是0或1；优选n是0；条件是A不是如下定义的基团(b)，其中P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，该基团可以任选地被一个或多个选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的取代基所取代，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R2，R3，R4和R5如上文所定义且n是0。
在下文中可以将通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物以及本文中属于通式(I)范围的化合物称作本发明的化合物。
通式A中基团的实例包括苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，异噻唑基，苯硫基，呋喃基，异噁唑基，喹啉基，异噁唑并吡啶基(isoxazolopyridinyl)，4，5，6，7-四氢-苯并异噁唑基(4，5，6，7-tetrahydro-benzisoxozolyl)，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯并异噻唑基，吡啶基，苯基和苄基。上述基团中的每一个均可以任选被选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，三氟甲基，苯基和吡咯所取代，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选被卤素或C1-3烷基所取代。这类取代基包括2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-氟苯基，3-氰基苯基，3-三氟甲基苯基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，5-氯苯并呋喃-2-基和5-氟苯并苯硫-2-基。
二价碳基团B的实例是那些衍生自苯，呋喃，苯并呋喃或噻吩的基团。
优选的本发明A基团包括异噁唑并吡啶基，萘基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯基，取代的苯基，四氢苯并异噁唑基，异喹啉基，噻唑基，呋喃基，苄基。
优选的基团B来源于苯基或噻吩基。
最优选的R1包括氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，和甲氧基。
基团R3，R4和R5优选是氢。
对于治疗用途来说，通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物的盐是那些其中抗衡离子是药物上可接受的化合物。然而，发现非药物上可接受的酸和碱的盐也可以例如应用于制备或纯化药物上可接受的化合物。所有药物上可接受的或不可接受的盐均包括在本发明的范围内。
药物上可接受的酸加成的盐包括那些来源于无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸；所述的有机酸诸如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，琥珀酸和甲磺酸以及芳基磺酸，例如对甲苯磺酸。
本发明优选的盐包括盐酸，富马酸[(E)丁烯二酸]和马来酸[(Z)丁烯二酸]加成的盐。
本发明的溶剂化物包括水合物。
在本发明另外的方面中，提供了用于医疗领域，更具体地说是治疗或预防精神障碍的通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
本发明进一步包括用于治疗患或易患精神障碍或任何上述障碍或疾病的动物例如包括人在内的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物的步骤。
在另一个方面中，本发明提供了通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防精神障碍或任何上述障碍或疾病的药剂方面的用途。
当然，要求达到治疗作用的Ih通道调制剂或通式(I)，(IA)，(IB)或(IC)或其药物上可接受的盐或其溶剂化物(在本文中也也称作活性组分)的量会根据特定的化合物，给药途径，接受者的年龄和疾病情况以及所治疗的特定障碍或疾病而改变。
适于上述任选疾病的日剂量在0.01-100mg/kg接受者体重(例如人)/日的范围，优选0.1-50mg/kg体重/日的范围且最优选0.1-10mg/kg体重/目的范围。可以将所需的剂量在全天内以合适的间隔分一，二，三，四，五或多次的亚剂量进行给药。
尽管能够单独给予所述的活性组分，但是活性组分优选以药物制剂的形式出现。因此，本发明进一步提供了含有Ih通道调制剂或通式(I)，(IA)，(IB)或(IC)或其药物上可接受的盐或其溶剂化物及其药物上可接受的载体和任选其它治疗剂的药物制剂。所述的载体必须是与所述制剂中其它组分在相兼容的的含义上“可接受的”并且对其接受者来说是无害的。
制剂包括适于口服，直肠，鼻部，局部(包括经皮，颊和舌下)，阴道或非经胃肠道(包括皮下，肌内，静脉内，皮内和玻璃体内)给药的那些制剂。所述的制剂可以通过药剂学领域中众所周知的方法来制备，例如使用诸如Gennaro等在《Remington’s药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(第18版，Mack Publishing company，1990，特别是参见第8部分药物制剂及其制备)中所述的那些方法。这类方法包括将所述的活性组分与构成一种或多种助剂的载体进行结合的步骤。这类助剂包括那些本领域常规的助剂，诸如填充剂，粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，调味剂和润湿剂。
适于口服给药的制剂以分散单位的形式存在，诸如各自含有预定量的活性组分的药丸，片剂或胶囊；可以以粉末或颗粒形式存在；可以以溶液或悬浮液形式存在。所述的活性组分还可以以大药丸或糊剂的形式存在或可以包含在脂质体中。
用于直肠给药的制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式存在。
对于非经胃肠道给药来说，合适的制剂包括含水或非水的无菌注射剂。这些制剂可以包含在例如密封管形瓶和安瓿这样的单元剂量或多剂量容器中并且可以在仅在使用前需要添加无菌液体载体例如水的冻无水的(冷冻无水的燥)条件下保存。
适于经鼻吸入给药的制剂包括可以借助于可计量的加压气雾剂，喷雾器或吸入剂而生成的精细粉末或烟雾。
本发明进一步包括下列用于制备通式(I)，(IA)，(IB)和(IC)的化合物的方法。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备通式(I)化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物的方法，该方法包括(A)使通式(II)的化合物与一种水解剂反应，其中R6是氢或卤素；
(B)使通式(IIA)的亚胺与一种合适的有机金属试剂在有惰性溶剂存在的情况下进行反应；
或(C)对于通式(I)的化合物，其中n是1来说，还原通式(XV)的化合物
其中R8是叠氮基，且A，B，R3，R4和R5如上述所定义；且如果必要或需要，在上述的A-C步骤后，可以以任何顺序进行下列进一步的步骤中的任何一步或多步(i)除去任何残留的保护基；(ii)将通式(I)的化合物或其被护形式转化成另外的通式(I)的化合物或其被护形式；
(iii)将通式(I)的化合物或其保护形式转化成通式(I)化合物的药物上可接受的盐或溶剂化物或其被护形式；(iv)将通式(I)化合物的药物上可接受的盐或溶剂化物或其被护形式转化成通式(I)的化合物或其被护形式；(v)将通式(I)化合物的药物上可接受的盐或溶剂化物或其被护形式转化成另一种通式(I)的药物上可接受的盐或溶剂化物；(vi)如果获得的通式(I)的化合物为(R)和(S)对映体的混合物，那么拆开所述的混合物以便获得所需的对映体；(vii)从一种固相树脂裂解通式(I)的化合物。
在下列描述中，除非另有说明，符号A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n具有它们在通式(I)中的含义。
可以通过水解通式(II)的化合物来实现工艺A，其中R6是氢或卤素，优选是对-氟。该反应可以在有酸例如1M HCl的丙酮溶液存在的情况下方便地进行。
通式(II)的化合物可以由通式(III)的化合物来制备，例如通过脱质子化作用，一般通过在-100℃-25℃的温度下在惰性溶剂诸如四氢呋喃中添加碱优选叔丁醇锂；随后添加试剂R4R5C＝C(R3)CH2L1，其中L1是合适的离去基团，如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(triflate)或卤原子包括碘，氯或溴。这种一般方法由C.Giafranco等描述(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996，61，5134)。
通式(III)的化合物，其中R6如上文所述，可以通过使通式(IV)的醛类与一种合适的二芳基甲胺诸如二苯基或双-对氟苯基甲胺反应来制备。该反应可以通过在极性溶剂例如二氯甲烷中蒸馏或使用无水的燥剂诸如四氯化钛，硫酸镁或使用分子筛以共沸的方式来进行。
在一种可选择的方法B中，通过下列方法可以制备通式(I)的化合物在-100℃-100℃的温度下，一般在室温下，在有惰性溶剂诸如己烷，甲苯或四氢呋喃存在的情况下，使通式(IIA)的中间产物亚胺(诸如由通式(IV)的醛类和双(三甲基硅烷基)氨化锂制备)与一种合适的有机金属试剂诸如格利雅试剂或来源于R4R5C＝C(R3)CH2L2的锂或锌试剂反应，其中L2是一种合适的离去基团诸如氯或溴原子。这种一般方法由D.J.Hart等描述(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1983，48，289)。
通过使用合适的三烷基芳基甲锡烷基试剂诸如A-SnBu3与合适的溴或碘芳基醛(B(Y)(HO)，其中Y是溴或碘原子的分子间钯偶合反应可以制备通式(IV)的醛类。该反应可以在80-115℃下使用钯催化剂诸如四(三苯膦)钯(0)于无水二甲苯溶液中方便地进行或在50-100℃下通过在碱性介质诸如溶于甲苯-乙醇混合物的2N碳酸钠水溶液中使芳基硼酸试剂诸如A-B(OH)2与溴或碘芳基醛类反应并使用上述催化剂来进行。可选择的是，这种偶合反应可以通过使用到目前为止所述的反应条件使合适的芳基或杂芳基衍生物A-L2与市售可得的2-甲酰苯硼酸反应来进行，其中L2是一种合适的离去基团，诸如氯，溴或碘原子。
通式R4R5C＝C(R3)CH2L1和R4R5C＝C(R3)CH2L2的试剂可以商购得到。
通式(IV)的醛类，其中A代表苯并异噁唑-3-基，可以由通式(VI)的化合物经通式(V)的中间产物，使用由Schutske G.M.所述的用于合成3-苯基-1，2-苯并异噁唑的方法(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1984，49，180-183)来制备，其中R7是氢或卤素且L2是一种离去基团，诸如硝基或卤素，优选氟原子。对所述的醛的水解可以在20-100℃的温度下使用各种催化剂，例如稀酸诸如盐酸来进行。
通式(VI)的化合物(其中R7代表氢或卤素原子，特别是氟或氯)可以通过向通式(VIII)的化合物中添加来源于通式(VII)化合物的有机金属试剂，使用本领域普通技术人员众所周知的方法来制备，其中L2是一种合适的离去基团，诸如卤原子包括碘，氟，溴或氯。
通式(VIII)的化合物可以商购获得或使用由S.Nahm和S.Weinreb在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1981，22，3815中所述的一般方法，使用本领域普通技术人员众所周知的方法由商购的化合物来制备，其中R7是预先给定的。
在一种可选择的方法中，通式(VI)的化合物可以通过向通式(IX)的醛中添加上述试剂(VII)，随后通过下述方法对醇(X)进行氧化方法来制备，其中L2和R7如上述所定义。
通式(IV)的醛类，其中A是吡啶并异噁唑，可以通过将通式(X)的化合物氧化而生成通式(XII)的化合物来制备，其中吡啶环上的两个取代基具有邻位。氧化反应一般可以在室温下使用三氧化铬和代卡利特的二氯甲烷悬浮液来进行或通过使用其它用于将醇类氧化成酮类诸如三氧化铬的吡啶溶液或二氧化锰的甲苯溶液的本领域众所周知的方法在50-100℃的温度下进行。随后按照上述用于通式(IV)的酮类的方式处理这些酮类，从而得到相应的通式(IV)的醛类，其中A是吡啶并异噁唑基团。
通式(X)的化合物可以通过使合适的锂氟(lithio fluoro)或氯吡啶衍生物(来源于通过用氨基化锂碱诸如二异丙氨基化锂处理的相应的氟或氯吡啶)与醛(XII)反应来制备。此后者的醛可以由通过用正丁基锂处理邻溴苯甲醛缩二乙醇，随后使用本领域众所周知的方法使之与二甲基甲酰胺反应而制备。
通式(IV)的醛类，其中A代表4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，可以由通过用烷基锂试剂诸如丁基锂，随后用二甲基甲酰胺处理的通式(XIII)的化合物来制备，其中L2是卤原子例如溴或氯。
通式(XIII)的化合物可以由通式(XIV)的化合物在有酸存在的情况下通过除去吡咯烷单元来制备。
通式(XIV)的化合物可以通过M.E.Kuehne等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1964，29，1582的文献中所述的1，3-偶极加成反应来制备。
通式(IV)的醛类，其中A是异噁唑或取代的异噁唑，可以由通过用烷基锂试剂诸如丁基锂，随后用二甲基甲酰胺处理的通式(XV)的化合物来制备，其中L2是卤原子例如溴或氯且P和S如上所述。
通式(XV)的化合物，其中P和S如上所述，可以以与M.E.Kuehne等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1964，29，1582的文献中所述类似的方法通过1，3-偶极加成反应，随后在原位脱去卤化氢而由通式(XVI)的化合物来制备，其中P和S如上所述。
根据第三种一般方法C，通式(I)的化合物，其中R2是氨基且n＝1，可以通过在有钯或锡复合物存在的情况下使通式(XVa)的化合物与一种合适的还原剂例如氢化铝锂，硼氢化钠或肼反应来制备，其中R8是叠氮基。可选择的是，该反应可以例如在20℃-60℃下，在合适的溶剂诸如水和乙醚或四氢呋喃的混合物中使用氢和合适的氢化催化剂或使用三苯膦来进行。
通式(XVa)的化合物，其中R8是叠氮基，可以在升温例如20℃-60℃下由通式(XVa)的化合物，其中R8是羟基，与三苯膦，偶氮二甲酸二乙酯和二苯基磷酰基叠氮的混合物在非极性溶剂诸如甲苯或苯中来制备；或在升温条件下使通式(XVa)的化合物与无机叠氮化物盐在极性溶剂中反应来制备，其中R9是如上文所述经取代的离去基团。
通式(XVa)的化合物，其中R8是羟基，可以在-100℃-100℃，一般在室温下，在有惰性溶剂诸如己烷，甲苯或四氢呋喃存在的情况下通过使通式(XVII)的化合物与一种合适的有机金属试剂诸如格利雅试剂或来源于R4R5C＝C(R3)CH2L2的锂或锌试剂反应来制备，其中L2是一种合适的离去基团，诸如氯或溴原子。
通式(XVII)的化合物可以通过上文所述的方法，使用由文献(B.Wunsch，《药物学记录》(Arch.Pharm.)(Weinheim)1990，323，493)中所述方法制备的醛类诸如(XVIII)来制备，其中L3是卤素诸如氯或溴且R10是C1-6烷基或C3-5环烷基。
本发明进一步包括上文所述的所有新型中间产物。
下列实施例仅用来解释本发明而不以任何方式来限定本发明的范围。实施例1下部分描述的方法用于A)测定化合物在大鼠背根神经节(DRG)细胞中抑制超极化活化的内向阳离子电流Ih的效能；将这种作用测定为Ih活化速率的降低并表示为半数最大有效浓度(IC50)或这种IC50的负对数(称作pIC50)。
B)测定化合物抑制小鼠大理石埋藏行为(BUR)的效能。方法A)超极化活化的阳离子电流(Ih)分离的DRG神经元培养物为了获得E 15 DRGs，将怀孕的Wistar大鼠处死。取出胚胎并将带有与两侧连接的DRG的脊髓进行分离且将其收集在Hanks平衡盐溶液(HBSS；Gibco)中。从脊髓中分离出DRG并收集在不含Ca2+和Mg2+的HBSS中。通过在37℃下用0.25％胰蛋白酶溶液培养30分钟而启动分离完整DRG的过程。通过稀释所述的酶并离心而终止胰蛋白酶消化(1分钟；2500rpm)。抽吸上清液后，用DMEMF 10(DMEM，用10％胎牛血清(Hyclone)，6g/l葡萄糖和2mM 1-谷氨酰胺进行了补充)研磨组织沉淀并以1700rpm离心10分钟。将分离的DRG细胞重新悬浮于培养基(含有50ng/ml NGF 2.5S(Alomone 1abs)的DMEMF 10)中，计数并将其以1-2·105细胞的密度铺在24孔组织培养平板内的胶原蛋白(50μg/ml)和/或聚-1-赖氨酸(10-20μg/ml)包被的玻璃盖玻片上。将平板保持在37℃和5％CO2下的加湿培养箱中72小时。如果必要通过以5·10-7M添加阿糖胞苷(Ara-c)来抑制神经胶质细胞的增殖。3天后补充新鲜培养基。随后每3-4天改变一次培养基。
电生理测定用全细胞电压钳法对DRG细胞进行取样。将玻璃电极从带有丝极的厚壁硼硅酸盐毛细管(1mm外径)中拉出。移液管的电阻为2-5MΩ。补充串联电阻(5-15MΩ)用于确保在测定实际膜电位中测定的电位误差低于2mV。将细胞容量(10-75pF)补偿用于补偿电容性电流。胞外溶液含有(以mM为单位)NaCl 140；KCl 5；CaCl22；MgCl21；D(+)葡萄糖5.6；HEPES 5；蔗糖30；pH＝7.4。移液管中的溶液含有(以mM为单位)K-葡糖酸119；NaCl 5；KCl 13；CsCl 2；CaCl21；EGTA 10；HEPES 10；pH＝7.2。在室温(20℃)下和空气中用不同浓度(1 E-9-1 E-4 M)的溶于胞外溶液中的测试化合物将细胞预培养1.5小时以上。选择在相衬显微镜下看起来具有明显晕圈的外观为圆形的大细胞，因为它们几乎全部具有Ih。应用PCLAMP软件，使用Digidata 1200模拟-数字界面(两者均来自Axon Instruments)来获得数据。为了活化Ih，将细胞保持在-63mV并跃变到-123mV(对液体接点电位校正后的电位)。使用PCLAMP软件选择具有可靠性的微量电流，取平均数并符合一级指数(使60-950ms适于避免由瞬时电流导致的偏差)。在不同药物浓度下Ih的活化时间常数(τ)来源于这种符合性。将Ih的活化速率常数定义为Kact＝1/τ。
抑制Ih的(p)IC50的测定pIC50是(-)log化合物浓度，此处Ih活化速率常数Kact降低了50％。通过使用逻辑函数，应用PRISM软件(Graphad Inc.)使Kact符合所述浓度的对数可以充分估计化合物的pIC50。所选择的函数是Kact＝A/(1+10＾(log([化合物])+pIC50))；A是[化合物]＝0 M时的Kact。
取所有对照测定值的平均数得到A＝3.52s-1并在本研究中使得所有化合物的最大Kact趋于该值。通常在浓度-作用相关性中正常评估的Hill斜率看起来大约为1且随后固定在该值。固定Hill斜率，最小(Kact＝0s-1)和最大(Kact＝3.52s-1)值的优点在于仅仅是必须从有限的数值点中来评估一个参数，这会增加评估值的准确性。
B)小鼠中的大理石埋藏行为(BUR)主要根据Treit等在(1981)《药理学和生物化学动态》(Pbarmacol.Biochem.Behav.)15；619-626中所述的方法来进行本检测试验。
将结果表示为BUR log(ED50)(s.c.)。它是与注射安慰剂小鼠相比产生对埋藏行为50％的抑制作用的有效剂量(以μmol·Kg-1为单位)的对数。
结果A表1中所列的数据证明在一系列苯甲胺衍生物的体内活性(正如抑制小鼠埋藏行为试验所测定的)与Ih抑制作用之间存在高度的相关性。
表1.化合物诱发抑制Ih活化速率常数(表示为pIC50(平均值±SE)的效能)和小鼠埋藏行为(表示为log(ED50)的效能；ED50，以μmol/kg为单位)数据的小结
B如抑制小鼠埋藏行为试验所测定的本发明大量甲胺衍生物的体内活性如表II和表III中所示。这些化合物同样表明了在Ih通道调制作用与小鼠埋藏行为之间的相关性。表2.小鼠埋藏行为(以mg/kg表示的效能)
表3.小鼠埋藏行为(以mg/kg表示的效能)<
实施例22-(2-氟-4-甲基苯基)苯甲醛将溶于50ml按9∶1混合的甲苯-乙醇混合物中的2g的4-溴-3-氟甲苯，1.75g的2-甲酰苯-硼酸，0.36g的四(三苯膦)-钯(0)和11.6ml的2N碳酸钠水溶液的混合物加热至100℃，持续3小时。将该混合物冷却至室温，用100ml二氯甲烷稀释并用含有5ml，0.88M氨的50ml，5％的碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠无水的燥有机层并在减压条件下蒸发至无水的。将所得油状物通过硅胶色谱法进行纯化，其中使用乙酸乙酯-庚烷(1∶3)进行洗脱，从而得到1.62g的2-(2-氟-4-甲基苯基)苯甲醛，它是一种油状物，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)214[M+]。
用一种类似的方式制备下列物质2-(苯并[b]噻吩-3-基)苯甲醛，原料为3-溴苯并噻吩(通过J.Szmuszkovicz和E.J.Modest在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1950，72，571中所述的方法制备)，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)238[M+]；2-(萘-2-基)苯甲醛，原料为2-溴萘，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.03(CHO)；2-(苯并[b]呋喃-3-基)苯甲醛，原料为3-溴苯并呋喃(通过D.S.Noyce和R.W.Nichols在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1972，37，4311中所述的方法制备)，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)222[M+]；2-苯基苯甲醛，原料为碘代苯，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)182[M+]；2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛，原料为2-溴茴香醚，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)212[M+]；2-(萘-1-基)苯甲醛，原料为1-溴萘，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)232[M+]；2-(喹啉-3-基)苯甲醛，原料为3-溴喹啉，熔点为83-85℃；2-(噻吩-3-基)苯甲醛，原料为3-溴噻吩，IR1694cm-1；2-(噻吩-2-基)苯甲醛，原料为2-溴噻吩，IR1691cm-1；2-(异喹啉-4-基)苯甲醛，原料为4-溴异喹啉，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)233[M+]；2-(吡啶-3-基)苯甲醛，原料为3-溴吡啶，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.00(CHO)；2-(4-吡咯啉基苯基)苯甲醛，原料为1-(4-碘苯基)吡咯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.04(CHO)；2-(噻唑-2-基)苯甲醛，原料为2-溴噻唑，熔点为76-77℃；2-(4-苯基-3-氟苯基)苯甲醛，原料为4-溴-3-氟联苯基，熔点为107-108℃；2-(呋喃-3-基)苯甲醛，原料为3-溴呋喃，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)196[M+]；2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲醛，原料为3，5-二甲基-4-碘异噁唑，熔点为128-129℃；2-苄基苯甲醛，原料为苄基溴，1H-NMR(200Mhz，CDCl3)δ10.25(CHO)；2-(2-氯苯基)苯甲醛，原料为2-溴氯苯，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)215[M+-H]；2-(5-氯噻吩-2-基)苯甲醛，原料为2-溴-5-氯噻吩，熔点为101-103℃；2-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲醛，原料为4-溴-2-氟甲苯，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)214[M+]；2-(3-氟-4-氯苯基)苯甲醛，原料为4-溴-2-氯-1-氟苯，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)234[M+]；
2-(3-甲氧基苄基)苯甲醛，原料为1-溴甲基3-甲氧基苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.25(CHO)；2-(2-甲氧基苄基)苯甲醛，原料为1-溴甲基-2-甲氧基苯(由H.B.Misra和J.P.Shukla在《印度化学协会杂志》(J.Indian.Chem.Soe.)1951，28，277中所述的方法制备)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.35(CHO)；2-(3-氰基苯基)苯甲醛，原料为3-溴苄腈，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.95(CHO)；2-(5-氟-2-甲基苯基)苯甲醛，原料为2-溴-4-氟甲苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.92(CHO)；2-(4-甲基苯基)苯甲醛，原料为4-溴甲苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 10.00(CHO)；2-(3-氟-甲基苯基)苯甲醛，原料为3-溴苯并三氟化物，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.96(CHO)；2-(4-氟苯基)苯甲醛，原料为4-氟溴苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.98(CHO)；2-(2-氟苯基)苯甲醛，原料为1-溴-2-氟苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.91(CHO)；2-(4-氯-2-氟苯基)苯甲醛，原料为1-溴-4-氯-2-氟苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.92(CHO)；2-(5-氯-2-甲基苯基)苯甲醛，原料为2-溴-4-氯甲苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.75(CHO)；2-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲醛，原料为2-溴-5-氯甲苯，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 9.72(CHO)。实施例32-(苯并噁唑-2-基)苯甲醛在氮气环境中将溶于300ml无水二甲苯中的12.5g的2-三丁基甲锡烷基苯并噁唑(通过P.Jutzi和W.Gilge在《有机金属化学杂志》(J.Organometallic.Chem.)1983，246，159中所述的方法，使用低毒性的三丁基氯化锡取代三甲基氯化锡来制备)，5.66g的2-溴苯甲醛和0.46g的四(三苯膦)-钯(0)的混合物加热至115℃，持续12小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下蒸发至无水的。将所得油状物通过硅胶色谱法进行纯化，其中使用乙酸乙酯-庚烷(1∶5)进行洗脱，从而得到5.8g的2-(苯并噁唑-2-基)苯甲醛，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)223[M+]。
用一种类似的方式制备下列物质2-(苯并噻唑-2-基)苯甲醛，原料为2-三丁基甲锡烷基苯并噻唑(通过P.Jutzi和W.Gilge在《有机金属化学杂志》(J.Organometallic.Chem.)1983，246，159中所述的方法，使用低毒性的三丁基氯化锡取代三甲基氯化锡由苯并噻唑来制备)，熔点为117-120℃。实施例42-(苯并[b]呋喃-2-基)苯甲醛在氮气环境中将溶于50ml按9∶1混合的甲苯-乙醇混合物中的3g的苯并[b]呋喃-2-硼酸，3.14g的2-溴苯甲醛，0.56g的四(三苯膦)-钯(0)和17ml的2N碳酸钠水溶液的混合物加热至100℃，持续10小时。将该混合物冷却至室温，用100ml二氯甲烷稀释并用含有5ml，0.88M氨的50ml，5％的碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠无水的燥并在减压条件下蒸发至无水的，从而得到2-(苯并[b]呋喃-2-基)苯甲醛，它是一种棕色树胶，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)222[M+]。
用一种类似的方式制备下列物质2-(苯并[b]噻吩-2-基)苯甲醛，原料为2，4，6三(2-苯并[b]噻吩基)环三硼氧烷(通过R.P.Dickinson和B.lddon在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(C)1970，1926中所述的方法制备)，1H-NMR(200Mhz，CDCl3)δ10.25(CHO)；2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)苯甲醛，原料为2，4，6三(2-(5-氟苯并[b]噻吩基))环三硼氧烷(通过R.P.Dickinson和B.lddon在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(C)1970，1926中所述的方法制备)，原料自身由5-氟苯并[b]噻吩制备(通过B.Fevrier，G Dupas，J.Bourguignon和G.Queguiner在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic.Chem.)1983，30，1085中所述的方法制备)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.24(CHO)；2-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯甲醛，原料为5-氯苯并呋喃-2-硼酸(通过R.P.Dickinson和B.lddon在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(C)1970，1926中所述的方法制备)，原料自身由5-氯苯并[b]呋喃制备(通过T.Ota，S.Hasegawa，S.lnoue和K.Sato在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1988，3029中所述的方法制备)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.36(CHO)。实施例52-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-吡咯烷并-1，2-苯并异噁唑-3-基)-溴苯在室温下用外冷却法向6.3g的2-溴苯并肟基氯化物(A.Q.Hussein，M.M.El-Abadelah，W.S.Sabri在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic.Chem.)1983，20，301中所述)溶于100ml二氯甲烷所得到的搅拌的溶液中逐滴加入9.4g的1-吡咯烷并环己烯(通过M.E.Kuehne在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1959，81，5400中所述的方法制备)。将所述的溶液搅拌19小时，然后蒸发并加入150ml水并用两部分200ml的二氯甲烷萃取所述的悬浮液。用100ml盐水洗涤合并的有机层并蒸发至产生一种油状物。向该油状物中加入35ml甲醇并滤出结晶产物，从而得到5g的2-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-吡咯烷并-1，2-苯并异噁唑-3-基)-溴苯，熔点为134℃。
用一种类似的方式制备下列物质2-溴-(5-苯基异噁唑-3-基)苯，原料为a-溴苯乙烯；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 6.96(CHCN)；2-溴-(5-甲基异噁唑-3-基)苯，原料为2-溴丙烯；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 2.51(Me)；
2-溴-(异噁唑-3-基)苯，原料为乙烯基溴；1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 6.97(CHCN)；实施例62-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-溴苯在室温下向5.8g的2-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-吡咯烷并-1，2-苯并噁唑-3-基)-溴苯溶于60ml甲醇所得到的搅拌溶液中加入100ml的浓盐酸并将该溶液回流20分钟。将所述的溶液冷却至室温并用10M氢氧化钾溶液中和。用400ml，然后用200ml二氯甲烷萃取该溶液并用硫酸钠无水的燥合并的有机层并蒸发至产生4.5g的2-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-溴苯，为一种树胶，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)277[M+]。实施例72-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛在-40℃的温度下，在磁性搅拌下向4.1g的2-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-溴苯溶于100ml乙醚所得到的溶液中加入11ml，1.5M的丁基锂的己烷溶液。将反应体系温至-20℃并在该温度下保持5分钟。通过加入1.3ml的N，N-二甲基甲酰胺而使锂物质骤冷。向反应体系中加入100ml饱和氯化铵并用两部分200ml的乙醚萃取该溶液。用硫酸钠无水的燥合并的有机层并蒸发至产生3.5g的2-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，GC-M.S.(E.I.)(M/Z)226[M-H]+。
用一种类似的方式制备下列物质2-(5-苯基异噁唑-3-基)苯甲醛，原料为2-溴-(5-苯基异噁唑-3-基)苯，熔点为90-97℃；2-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲醛，原料为2-溴-(5-甲基异噁唑-3-基)苯，1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 2.54(Me)；2-(异噁唑-3-基)苯甲醛，原料为2-溴-(异噁唑-3-基)苯，1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 6.63(CHCN)。实施例82-甲酰苯甲醛缩二乙醇在-65℃下向10.4g的2-溴苯甲醛缩二乙醇溶于200ml无水的乙醚所得到的溶液中加入27.5ml，1.6M的丁基锂的己烷溶液。在这一温度下将该溶液搅拌30分钟，在逐滴加入3.4ml二甲基甲酰胺时将溶液温至-40℃。将反应体系温至室温，然后加入100ml水并分离有机层。将水层用两部分100ml乙醚萃取并将合并的有机层用硫酸钠无水的燥且蒸发至得到8.5g的2-甲酰苯甲醛缩二乙醇，为一种油状物，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.06(CHOEt)。实施例9(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇在-78℃下向2.5ml的二异丙胺溶于20ml无水的四氢呋喃所得到的溶液中加入11ml，1.6M的丁基锂的己烷溶液。将该溶液搅拌20分钟，然后加入1.15g 2-氟吡啶溶于3ml四氢呋喃所得到的溶液。在-78℃下将该溶液搅拌30分钟，接着逐滴加入溶于3ml四氢呋喃的2-甲酰苯甲醛缩二乙醇溶液。将该溶液搅拌1小时，然后温至室温过夜。将反应物倾入5％的碳酸钠溶液并用两部分300ml乙醚萃取。用300ml水，然后用等体积的盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠无水的燥。蒸发溶剂得到(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇，为一种粘性油状物，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ 5.60(CHOEt)。
用一种类似的方式制备下列物质(3-氟吡啶-4-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇，原料为3-氟吡啶；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.58(CHOEt)。
(4-氯吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇，原料为4-氯吡啶；1H-NMR(200MHz，CDCl3) 5.63(CHOEt)。实施例10(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲酮向11.8g代卡利特(dicatite)在100ml无水的二氯甲烷中所得到的搅拌的悬浮液中加入7.38g的三氧化铬。将该悬浮液搅拌30分钟，然后加入(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇溶于100ml二氯甲烷所得到的溶液。将该悬浮液搅拌过夜。将该悬浮液通过代卡利特过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用100ml份的1M氢氧化钠溶液，水和盐水洗涤并蒸发且与甲苯共沸。使用30-50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱的急骤层析法得到(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲酮，为一种树胶；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.60(CHOEt)。
用一种类似的方式制备下列物质(3-氟吡啶-4-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲烷，原料为(3-氟吡啶-4-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.75(CHOEt)；(4-氯吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲烷，原料为(4-氯吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲醇；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.84(CHOEt)。实施例112-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)-苯甲醛向0.49g丙酮肟溶于8ml无水的四氢呋喃所得到的溶液中加入0.75g的叔丁醇钾。将该溶液搅拌15分钟，然后加入1.86g(2-氟吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲酮溶于8ml四氢呋喃所得到的溶液。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过加入25ml的1∶1水饱和的氯化铵溶液使之骤冷。用两部分50ml的乙醚萃取所述的溶液并用盐水洗涤合并的乙醚萃取物且用硫酸钠无水的燥。蒸发得到没有鉴定的中间产物3-[2-(二乙氧基甲基)-苯甲酰基]-2-[[(异亚丙基)氨基]氧基]-吡啶，将其溶于30ml乙醇并加入20ml的2M盐酸且将该溶液回流15分钟。将该溶液冷却至室温并通过过滤来收集结晶2-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)-苯甲醛并在真空中无水的燥，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.26(CHO)。
用一种类似的方式制备下列物质2-(异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-基)-苯甲醛，原料为(3-氯吡啶-4-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲烷；m.p.169-179℃；
2-(异噁唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-苯甲醛，原料为(4-氯吡啶-3-基)-2-(二乙氧基甲基)-苯甲烷；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ10.26(CHO)。实施例123-溴-2-(二乙氧基甲基)-苯并[b]呋喃向2.6g 3-溴-2-苯并[b]呋喃甲醛(参见M.Cugnon de Sevricourt和M.Robba在《法国化学协会简报》(Bull.Chim.Soc.Fr.)1977，142中所述)溶于2.7ml原甲酸三乙酯所得到的溶液中加入33mg的对甲苯磺酸并将该溶液在室温下搅拌过夜。用5％的碳酸钠稀释该溶液并用乙醚萃取。将乙醚萃取物用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到3-溴-2-(二乙氧基甲基)-苯并[b]呋喃，为一种液体，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.76(CHOEt)。
用一种类似的方式制备下列物质3-溴-4-(二乙氧基甲基)-噻吩，原料为4-溴-3-噻吩甲醛(由D.W.Hawkins，B.lddon，D.S.Longthorne和P.J.Rosyk在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1994，2735中所述的方法制备)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.52(CHOEt)。实施例132-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-苯并[b]呋喃在-100℃下和氮气中向3g 3-溴-2-(二乙氧基甲基)-苯并[b]呋喃溶于80ml无水的乙醚所得到的溶液中加入17.4ml，1.4M叔丁基锂的己烷溶液。将该溶液在低温下搅拌2小时，然后加入2.76g N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺溶于20ml无水的乙醚所得到的溶液并在低温下搅拌10分钟。接着使该溶液缓慢温至0℃，加入水并分离有机层，用水洗涤并用硫酸钠无水的燥且蒸发。使用0-50％甲苯的己烷溶液洗脱的重力色谱法得到0.91g的2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-苯并[b]呋喃，为一种油状物，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.76(CHOEt)。
用一种类似的方式制备下列物质
2-(二乙氧基甲基)-5-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，原料为2-溴-5-(二乙氧基甲基)-噻吩(参见D.J.Chadwick，J.Chambers，P.K.Hodgson，G.D.Meakins和R.L.Snowden在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1994，2735中所述)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.75(CHOEt)；2-(二乙氧基甲基)-4-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，原料为3-溴-5-(二乙氧基甲基)-噻吩(参见D.J.Chadwick，J.Chambers，P.K.Hodgson，G.D.Meakins和R.L.Snowden在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1994，2735中所述)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.72(CHOEt)；3-(二乙氧基甲基)-4-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，原料为3-溴-4-(二乙氧基甲基)-噻吩，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.04(CHOEt)；2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，原料为3-溴-2-(二乙氧基甲基)-噻吩(参见D.J.Chadwick，J.Chambers，P.K.Hodgson，G.D.Meakins和R.L.Snowden在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1994，2735中所述)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.13(CHOEt)；2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-呋喃，原料为3-溴-2-(二乙氧基甲基)-呋喃(参见D.J.Chadwick，J.Chambers，P.K.Hodgson，G.D.Meakins和R.L.Snowden在(J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.)1，1994，2735中所述)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.90(CHOEt)。实施例143-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-苯并[b]呋喃甲醛向0.21g丙酮肟溶于10ml无水的四氢呋喃所得到的溶液中加入0.32g的叔丁醇钾并将该悬浮液搅拌1小时。向该悬浮液中加入0.9g2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-苯并[b]呋喃溶于10ml四氢呋喃所得到的溶液。将所得溶液回流4.5小时然后冷却至室温并加入盐水。将所述的混合物用乙醚萃取并用水洗涤所述的有机萃取物且用硫酸钠无水的燥。蒸发得到0.99g未鉴定的粗产物O-[2-[2-(二乙氧基甲基)-3-苯并[b]呋喃酰基]苯基]-肟-2-丙酮，将其溶于10ml乙醇并加入10ml的2M盐酸。将该混合物回流3小时并冷却至室温并收集沉淀且从二氯甲烷-乙醚中重结晶，从而得到0.11g的3-(苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，熔点为173-174℃。
用一种类似的方式制备下列物质5-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，原料为2-(二乙氧基甲基)-5-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，熔点为179-182℃；4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，原料为2-(二乙氧基甲基)-4-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，熔点为152-155℃；4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-3-噻吩甲醛，原料为3-(二乙氧基甲基)-4-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，熔点为150-153℃；3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，原料为2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-噻吩，熔点为154.5-155.5℃；3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-呋喃甲醛，原料为2-(二乙氧基甲基)-3-(2-氟苯甲酰基)-呋喃，熔点为191-192℃。实施例152-(苯并[b]呋喃-2-基)-α-丙烯基-苯甲胺盐酸盐在氮气环境中向0℃下冷却的3.0g 2-(苯并[b]呋喃-2-基)-苯甲醛溶于60ml四氢呋喃所得到的溶液中加入16.2ml，1M双(三甲硅烷基)胺化锂的己烷溶液。在0℃下搅拌20分钟后加入16.2ml，1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液并将所得溶液在0℃下搅拌40分钟，然后将其温至室温1小时以上。加入饱和的氯化铵水溶液并将该混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠无水的燥并在减压条件下蒸发至无水的，从而得到一种棕色油状物。将该化合物用硅胶色谱法纯化，其中使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将纯化合物溶于甲醇并通过加入盐酸的甲醇溶液而转化成其盐酸盐且通过加入乙醚而开始结晶。过滤结晶出的盐而得到2.4g的2-(苯并[b]呋喃-2-基)-α-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，熔点为225-227℃。
用一种类似的方式制备下列物质(1)2-(苯并[b]噻吩-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(苯并[b]噻吩-3-基)-苯甲醛，熔点为185-187℃；(2)2-(萘-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐原料为2-(萘-2-基)-苯甲醛，熔点为182-185℃；(3)2-(苯并[b]呋喃-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(苯并[b]噻吩-3-基)-苯甲醛，熔点为160-165℃；(4)2-苯基-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-苯基苯甲醛，熔点为214-218℃；(5)2-(2-甲氧基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(2-甲氧基苯基)-苯甲醛，熔点为236-240℃；(6)2-(萘-1-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(萘-1-基)-苯甲醛，熔点为102-107℃；(7)2-(噻吩-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(噻吩-3-基)苯甲醛，熔点为196-198℃；(8)2-(噻吩-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(噻吩-2-基)苯甲醛，熔点为196-197℃；(9)2-(4-吡咯啉基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(4-吡咯啉基苯基)-苯甲醛，熔点为213-215℃；(10)2-(4-苯基-3-氟苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(4-苯基-3-氟苯基)苯甲醛，熔点为205-208℃；(11)2-(呋喃-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(呋喃-3-基)苯甲醛，熔点为183-185℃；(12)2-苄基-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-苄基苯甲醛，熔点为181-183℃；(13)2-(2-氯苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(2-氯苯基)苯甲醛，熔点为189-191℃；(14)2-(5-氯噻吩-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(5-氯噻吩-2-基)苯甲醛，熔点为192-199℃；
(15)2-(2-氟-4-甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(2-氟-4-甲基苯基)苯甲醛，熔点为209-211℃；(16)2-(3-氟-4-甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲醛，熔点为194-196℃；(17)2-(3-氟-4-氯苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(3-氟-4-氯苯基)苯甲醛，熔点为192-194℃；(18)2-(3-甲氧基苄基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(3-甲氧基苄基)苯甲醛，熔点为163-165℃；(19)2-(2-甲氧基苄基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(2-甲氧基苄基)苯甲醛，熔点为172-174℃；(20)2-(苯并噁唑-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(苯并噁唑-2-基)苯甲醛，熔点为202-204℃；(21)2-(苯并噻唑-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(苯并噻唑-2-基)苯甲醛，熔点为240-242℃；(22)2-(苯并[b]噻吩-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(苯并[b]噻吩-2-基)苯甲醛，熔点为106-108℃；(23)2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)苯甲醛，熔点为104-106℃；(24)2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸盐，原料为2-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯甲醛，熔点为226-228℃；(25)2-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点为144-145℃；(26)2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-2-噻吩甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为3-(苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，熔点为173-178℃；(27)4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-2-呋喃甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-呋喃甲醛，熔点为158-165℃；
(28)4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-2-噻吩甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，熔点为161-164℃；(29)5-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-2-噻吩甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为5-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-噻吩甲醛，熔点为182-189℃；(30)4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-3-噻吩甲胺(E)-丁烯二酸盐(2∶1盐)，原料为4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-3-噻吩甲醛，熔点为188-190℃；(31)3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-2-苯并[b]呋喃甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-苯并[b]呋喃甲醛，熔点为210-216℃；(32)2-(5-氟-2-甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(5-氟-2-甲基苯基)苯甲醛，熔点为190-192℃；(33)2-(4-甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(4-甲基苯基)苯甲醛，熔点为198-200℃；(34)2-(3-氟甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(3-氟甲基苯基)苯甲醛，熔点为194-196℃；(35)2-(4-氟苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(4-氟苯基)苯甲醛，熔点为201-203℃；(36)2-(2-氟苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(2-氟苯基)苯甲醛，熔点为225-226℃；(37)2-(4-氯-2-氟苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(4-氯-2-氟苯基)苯甲醛，熔点为213-215℃；(38)2-(5-氯-2-氟苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(5-氯-2-氟苯基)苯甲醛，熔点为179-184℃；(39)2-(3-氯-2-甲基苯基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲醛，熔点为192-196℃；(40)2-(5-苯基异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(5-苯基异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点为165-180℃；(41)2-(5-甲基异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点为130-138℃。实施例162-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐向1g 2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲醛和2.4g无水硫酸镁的搅拌的悬浮液中加入0.86ml的二苯基甲胺并持续搅拌过夜。通过代卡利特过滤反应物并将滤液蒸发至得到一种油状物，在添加乙醚并冷却至4℃时该油状物结晶，从而得到1.55g的N-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-亚苄基]-1，1-二苯基甲胺，其熔点为165-167℃。将0.81g N-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-亚苄基]-1，1-二苯基甲胺溶于15ml四氢呋喃所得到的搅拌的溶液冷却至-78℃并逐滴加入6.6ml，1M的溶于四氢呋喃的叔丁醇钾溶液。将该红紫色溶液搅拌15分钟，然后快速加入0.57ml的烯丙基溴并将反应体系缓慢温至室温。用25ml饱和氯化铵水溶液稀释所述的反应混合物并将其萃取入二氯甲烷。将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥，接着蒸发至得到粗产物N-(二苯基亚甲基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺，由于它不稳定，因此没有鉴定。将该粗产物溶于15ml的丙酮并加入5ml，1M的盐酸。将该溶液搅拌过夜，然后通过蒸发除去丙酮并将粗产物重新溶于20ml的二氯甲烷。将该溶液用两部分20ml，2N的盐酸萃取。将合并的酸萃取物用10ml的二氯甲烷洗涤且然后用4N的氢氧化钠溶液碱化。合并碱性萃取物并用三部分20ml的二氯甲烷重新萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到153mg的产物。将该产物溶于1ml的甲醇并加入73mg的富马酸。通过用乙醚研制并冷却至4℃而使产物结晶，从而得到167mg的2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，其熔点为198-200℃。
用一种类似的方式制备下列物质(1)2-(喹啉-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(喹啉-3-基)苯甲醛，熔点为194-197℃；(2)2-(异喹啉-4-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(异喹啉-4-基)苯甲醛，熔点为246-248℃；(3)2-(嘧啶-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(嘧啶-3-基)苯甲醛，熔点为75-77℃；(4)2-(噻唑-2-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(噻唑-2-基)苯甲醛，熔点为156-161℃；(5)2-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)苯甲醛，熔点为187-188℃(有偏差)；(6)2-(异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-基)苯甲醛，熔点为183-188℃；(7)2-(异噁唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(异噁唑并[4，5-c]吡啶-3-基)苯甲醛，熔点为151-153℃；(8)2-(异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，原料为2-(异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点为150-175℃。实施例172-(3-氰基苯基)-α-2-丙炔基-苯甲胺向3.58g 2-(3-氰基苄基)苯甲醛和10.4g无水硫酸镁的搅拌的悬浮液中加入3.6ml的二苯基甲胺并持续搅拌过夜。通过代卡利特过滤反应物并将滤液蒸发至得到一种油状物，在添加乙醚并冷却至4℃时该油状物结晶，从而得到4.11g的N-[2-(3-氰基苄基)-亚苄基]-1，1-二苯基甲胺，其熔点为113-115℃。将1.0g N-[2-(3-氰基苄基)-亚苄基]-1，1-二苯基甲胺溶于15ml四氢呋喃所得到的搅拌的溶液冷却至-78℃并逐滴加入6.7ml，1M的溶于四氢呋喃的叔丁醇钾溶液。将该红紫色溶液搅拌20分钟，然后快速加入0.9ml的炔丙基溴并使反应体系缓慢温至室温。用25ml饱和氯化铵水溶液稀释所述的反应混合物并将其萃取入二氯甲烷。将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥，接着蒸发至得到粗产物N-(二苯基亚甲基)-2-(3-氰基苄基)-α-2-丙炔基-苯甲胺，由于它不稳定，因此没有鉴定。将该粗产物溶于20ml的丙酮并加入5ml，1M的盐酸。将该溶液在室温下搅拌3小时然后冷却至4℃过夜。通过蒸发除去丙酮并将粗产物重新溶于20ml的二氯甲烷。将该溶液用两部分20ml，2N的盐酸萃取。将合并的酸萃取物用10ml的二氯甲烷洗涤且然后用4N的氢氧化钠溶液碱化。合并碱性萃取物并用三部分20ml的二氯甲烷重新萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到120mg的产物。将该产物溶于1ml的甲醇并加入57mg的富马酸。通过用乙醚研制并冷却至4℃而使产物结晶，从而得到120mg的2-(3-氰基苄基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，其熔点为182-184℃。
用一种类似的方式制备下列物质2-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，原料为2-(异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)苯甲醛，熔点为180-185℃(分解)。实施例18[2-(2-二甲氧基乙基)-苯基](2-氟苯基)-甲酮在氮气环境中将10.0g 2-(2-溴苯基)乙醛缩二甲醇(B.Wunsch，《药物学记录》(Arch.Pharm.)(Weinheim)1990，323，493)溶于100ml无水四氢呋喃所得到的搅拌的溶液冷却至-78℃。向这一溶液中加入29.3ml，1.6M正丁基锂的己烷溶液。将该溶液温至30℃ 30分钟，在此过程中形成沉淀。将该悬浮液重新冷却至-78℃并通过套管加入7.46g N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺溶于100ml四氢呋喃所得到的溶液。将该溶液温至室温并搅拌1小时，然后通过加入100ml水使之骤冷并用300ml，然后用200ml二氯甲烷萃取。用硫酸钠无水的燥合并的有机萃取物并蒸发至得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法纯化，其中用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到6.81g的[2-(2-二甲氧基乙基)-苯基](2-氟苯基)-甲酮，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.29(CH3)。实施例19[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]乙醛向1.91g丙酮肟溶于40ml四氢呋喃所得到的溶液中加入2.93g的叔丁醇钾。将该悬浮液搅拌30分钟，然后加入6.81g[2-(2-甲氧基乙基)-苯基](2-氟苯基)甲酮溶于30ml四氢呋喃所得到的溶液并将该溶液加热至回流12小时。将该溶液冷却至室温并用100ml水稀释，然后用200ml，接着用100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用100ml盐水洗涤，然后用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到7.91g的粗产物O-[2-(2-甲氧基乙基)-苯甲酰基]-肟-2-丙酮。将该物质溶于90ml乙醇并加入90ml，2N盐酸。将所得混合物加热至回流3小时。冷却至室温后，通过蒸发除去大部分有机溶剂并用200ml，然后用100ml二氯甲烷萃取残余的水溶液。将合并的有机萃取物用100ml盐水洗涤然后用硫酸钠无水的燥，并蒸发至得到6.9g所需产物及其相应的醛缩二乙醇的混合物。将该物质重新溶于30ml氯仿并冷却至0℃。向该溶液中加入10ml 50％三氟乙酸的水溶液并将所得的混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌12小时。通过加入100ml水使反应体系骤冷并用200ml然后用100ml二氯甲烷萃取所述的水溶液。将合并的有机萃取物用100ml 5％碳酸钠溶液洗涤，接着用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到5.5g的粗产物2-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]乙醛，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.75(CHO)。实施例203-[2-(2-羟基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑在-78℃下和氮气环境中向2g 2-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)苯基]乙醛溶于50ml四氢呋喃所得到的搅拌的溶液中加入10ml，1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液。将该溶液温至室温并进一步搅拌2小时，然后通过加入50ml饱和氯化铵水溶液使之骤冷。将水层用150ml，然后用100ml二氯甲烷萃取并将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到粗产物，将该粗产物通过色谱法纯化，其中使用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到1g的3-[2-(2-羟基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.8(CH＝CH2)。实施例213-[2-(2-叠氮基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑在0℃下向1.0g 3-[2-(2-羟基-4-戊基)苯基]-1，2-苯并异噁唑和1.0g三苯膦溶于20ml四氢呋喃所得到的搅拌的溶液中加入0.56ml偶氮二甲酸二乙酯，随后逐滴加入1.36ml二苯基磷酰基叠氮化物。在0℃下将该溶液搅拌1小时，然后温至室温并进一步搅拌2小时。用50ml水使反应体系骤冷并用100ml，然后用50ml二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥并蒸发至得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法纯化，其中使用7％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到0.65g的3-[2-(2-叠氮-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.68(CH＝CH2)。实施例223-[2-(2-氨基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑(E)-丁烯二酸盐在-40℃下和氮气环境中向631mg 3-[2-(2-叠氮基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑溶于10ml无水四氢呋喃所得到的搅拌的溶液中加入2.07ml，1M氢化铝锂的乙醚溶液。将反应混合物温至室温然后加热至60℃ 1小时。冷却至室温并用4N氢氧化钠小心骤冷后，加入50ml水并用100ml，然后用50ml二氯甲烷萃取产物。将合并的有机萃取物用硫酸钠无水的燥并通过蒸发除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法纯化，其中使用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到315mg 3-[2-(2-氨基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑。将该产物溶于1ml甲醇并加入131mg的富马酸。通过加入乙醚并冷却至4℃而产生313mg的3-[2-(2-氨基-4-戊烯基)苯基]-1，2-苯并异噁唑(E)-丁烯二酸盐的结晶，熔点为170-172℃。
权利要求
1.Ih通道调制剂在制备用于治疗或预防精神障碍的药物中的用途，条件是所述的调制剂不是通式(D)的化合物
其中R1’和R2’可以相同或不同，它们各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中所述的烷基，芳基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷基硫代，氨磺酰，C1-6烷基磺酰基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中所述的烷基，环烷基，环烯基，链烯基，炔基或烷氧基烷基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氨基，卤素，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)或R1’和R2’之一如上文所定义且其中一个是羟基；R3’和R4’可以相同或不同，它们各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中所述的烷基，芳基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷基硫代，氨磺酰，C1-6烷基磺酰基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C2-6链烯基，卤代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中所述的烷基，环烷基，环烯基，链烯基，炔基或烷氧基烷基部分可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氨基，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或R3’和R4’之一与R1’和R2’之一以及与之相连接的N原子一起形成5-或6-节杂环。R5’代表选自卤素，氢，C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个环取代基；且R6’代表下列通式的单环取代基
其中虚线代表任选键；Y是氧或-NR8’(其中R8’是氢或C1-6烷基)且R7’代表一个或多个选自氢，卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的精神障碍是抑郁症，焦虑或精神病。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述Ih通道调制剂在一种Ih通道调制剂的功能性测试中具有的pIC50大于5。
4.根据权利要求3的用途，其中所述的pIC50在6-9的范围。
5.Ih通道调制测试用来鉴定用于治疗或预防精神障碍的化合物的用途。
6.根据权利要求5的测试的用途，所述试验包括下列步骤·取脑切片，或一种经培养的脑切片，或外周神经系统的神经节，或中枢和/或外周神经组织的原代细胞培养物，或表达Ih通道的细胞系；·培养和/或暴露这些细胞和组织到测试化合物；并·测定这些测试化合物是否影响Ih通道的传导性和/或开放的可能性。
7.通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中A是选自(a)，(b)或(c)的基团
其中Y是CH或NX是O，S，CH＝CH或CH＝N；P和S可以相同或不同，它们各自代表氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯，其中苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；或P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，吡啶二基(包括2，3-和3，4-吡啶二基)或1-环己烯-1，2-二基，这些基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基和吡咯，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R1代表选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的一个或多个环取代基，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；B是衍生自芳香基团的二价碳基，所述的芳香基团选自(d)，(e)或(f)
其中Z是O或S；W是O，S或CH＝CH；R1如上文所定义；R2是NH2；R3，R4和R5可以相同或不同，它们各自代表卤素，C1-4烷基或氢；或R3和R4一起形成一种碳-碳键；n是0或1；条件是当A是基团(b)时，其中P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，该基团可以任选地被一个或多个选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的取代基所取代，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R2，R3，R4和R5如上文所定义且n是0；那么B是基团(e)或(f)。
8.根据权利要求7的具有通式(IA)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如权利要求7中所定义且n是0。
9.根据权利要求7的具有通式(IB)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中W，R1，R2，R3，R4和R5如权利要求7中所定义且n是0。
10.根据权利要求7的通式(IC)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物
其中A，R1，R2，R3，R4和R5如权利要求7中所定义且n是0或1；优选n是0；条件是A不是如下定义的基团(b)，其中P和S与和它们结合的乙烯基一起形成1，2-亚苯基，该基团可以任选地被一个或多个选自氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，氰基，卤素，三氟甲基，苯基或吡咯的取代基所取代，其中所述的苯基或吡咯部分可以任选地被卤素或C1-3烷基所取代；R2，R3，R4和R5如权利要求1中所定义且n是1。
11.如权利要求7-10中任一项所定义的通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物，其用于治疗。
12.如权利要求7-10中任一项所定义的通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防精神障碍的药物中的用途。
13.含有如权利要求7-10中任一项所定义的通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物及其药物上可接受的载体的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及I
文档编号A61K31/4418GK1275909SQ98810196
公开日2000年12月6日 申请日期1998年10月14日 优先权日1997年10月14日
发明者F·A·迪杰克, S·J·A·格罗夫, I·C·卡莱尔, S·N·桑恩, D·R·雷, G·S·F·路格特, D·雷森 申请人:阿克佐诺贝尔公司