专利名称：：新的酰胺类衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对人或动物具有生长激素释放活性的合成肽类似物、它们在治疗人由于缺乏生长激素而引起的疾病中的应用、或用于动物加速生长和增进生长程度、或用于增加动物奶或毛产量、或用于治疗动物疾病。
背景技术：
：由垂体分泌的生长激素可以促进身体中有生长能力的所有组织的生长。此外，已知生长激素对身体的代谢过程还具有以下基本的作用1)增加身体细胞中蛋白质合成速度；2)减少身体细胞中碳水化合物利用的速度；3)增加脂肪酸的代谢作用和脂肪酸能量的利用。人工控制生长激素水平已表明具有显著的治疗用途。补充人生长激素已表明可有效的治疗人生长激素缺乏症和与它们有关的疾病如矮个(Robinson和Clark.，GrowthHormoneBasicandClinicalAspect，Isaksspn，Binder，HallandHokfelt编辑，Amsterdam，p109-127(1987)。除了上述应用之外，研究已揭开了生长激素新的和重要的性质，这些性质进一步提供了控制生长激素水平的重要性。例如，近期的临床研究表明，补充生长激素可用于人抗衰老。动物中升高的生长激素水平已表明可导致增加瘦肉。这方面的一个应用是可提供更多的瘦肉产品或更大和/或更强壮的动物。但是正如重组体生长激素情况一样，由于它们的高价格和缺乏口服效果，因此临床和动物方面的应用受到了限制(Low，L.C.K.，Neuroendoclinology，1991，53(Supp.1)，37-40；Thomer，M.O.，ActaPediatr1993，388(Supp)，2-7)。垂体释放生长激素受一种二级蛋白生长激素释放因子(GRF)(在本
技术领域：
通常称为生长介质)、生长激素释放激素(GHRH)生长释放激素(GRH)以及神经递质直接或间接的严格控制。生长激素释放受生长激素释放激素(GHRH)的促进并受生长介质抑制。在二种情况下，激素从下丘脑释放，但是它们的作用主要由位于垂体的特定受体传递。因此，研制合成的生长激素释放药物，以及应用通过在脑中建立的神经传递系统作用的药物以促进生长激素释放，被认为可以替代高花费和缺乏口服疗效的生长激素治疗，恢复血清正常的生长激素水平(Pharm.Rev.，46，1-33(1994))。在1982年发现内源的释放因子GHRH之前(Guillemin，R.等，Science，1982，218585-587)，Bowers及其合作者已报道了从Leu和Met脑啡肽得到的一系列肽，它们是由垂体特别释放的生长激素(Bowers，C.Y.等，MolecularEndoclinology.MaclntyneI(编辑)Elsevier/NorthHollandBiomedicalPress，Amsterdam1977，287-292)。后来发现，这些生长激素释放肽(GHRPs)通过不同的信号传导途径从GHRH直接作用在垂体上。为了释放生长激素，GHRH、GHRPs在垂体上协同作用。GHRPs的下丘脑结合位置已经确定，通过释放内源的GHRH它可以部分地决定在体内生长激素释放(Codd，E.E.等，Neuropharmacology，1989，28，1139-1144；Heward，D.H.等，Science，1996，273，974-976)。Momany和Bowers应用分子模型方法发现生长激素释放六肽GHRP-6，它是人体中非常有效和特殊的生长激素促分泌素。近来发现了更有效的GHRP-6类似物并且目前在进行临床评价(Laron，A.Drugs，1995，50，595-601)。与重组的生长激素或生长激素释放激素相比，虽然GHRP-6是更小的肽，但是它在人体中仍然具有低的口服生物利用度(0.3％)。但是，GHRP-6表明，具有较低价格和口服生物利用度优点的较小分子可能是替代皮下注射重组生长激素的有效替代品(Devita，R.J.等，DrugsoftheFuture，1996，21(3)，273-281)。His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-6Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-1D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-2(KP-102)His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2Hexarelin近年来，为了研制该系列化合物的非肽类似物已经进行了相当大的努力。称为生长激素促分泌素的该类化合物应该具有口服生物利用度、能诱导产生或释放生长激素，并与生长激素释放激素能协同作用。具有代表性的生长激素促分泌素已在下列文献中公开USP3,239,345；USP4,036,979；USP4,411,890；USP5,206,235；USP5,248,841；USP5,310,017；USP5,310,737；USP5,434,261；USP5,552,385；USP5,559,128；EP144,230；EP513,974；WO94/07486；WO94/08583；WO94/11012；WO94/13696；WO95/03290；WO95/09633；WO95/12598；WO95/13069；WO95/14666；WO95/16692；WO95/16675；WO95/17422；WO95/17423；WO95/34311；WO96/02530；WO96/05195；WO96/13265；WO96/15148；WO96/22997；WO96/24587；WO96/35713；WO96/38471；WO97/00894；WO96/24580；WO97/06803；WO97/07117；WO97/11697；WO97/15191；WO97/22620；WO97/23508；WO97/24369和Science，260，1640-1643(1993)，全部收编在本申请中作为参考。USP5,206,235(1993年4月27日颁布)公开了由下列结构式所代表的一系列苯并内酰胺化合物。已表明该类化合物具有升高人生长激素分泌水平的临床作用(B.J.Gertz.，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，77，1393-1397(1993))。WO94/13696、WO96/15148叙述了第二代生长激素促分泌素。该类化合物通常具有下列结构，有报道称许多上述化合物是安全的并且在促进人内源生长激素释放方面是有效的，但是仍然存在口服生物利用度和作用专一性的问题。发明概述本发明涉及某些新的酰胺类化合物，它们具有促进天然或内源的生长激素释放的能力。本发明的另一目的是提供与已有的(尤其是“GHRP-6”、“GHRP-1”、“GHRP-2(KP-102)”、“L-692,429”、“L-692,585”、“MK-0677”和“G07220”)相比较更有效的生长激素促分泌素。本发明的又一目的是提供专一的生长激素释放并且不引起其他激素(尤其是LH、FSH、TSH、ACTH、催乳激素、抗利尿激素、后叶催产激素、胰岛素和可的素)明显释放的生长激素促分泌素。因此，本发明化合物有能力用于治疗需要促进生长激素产生的疾病或用于促进动物的肉、毛和奶生产，这里促进动物生长激素分泌将产生大量的高产出的动物。因此，本发明的一个目的是叙述该类化合物。本发明的又一目的是叙述制备所述化合物和中间体的方法。另一目的是叙述应用所述化合物增加人和动物生长激素的分泌。再一目的是提供用于治疗人和动物以便增加生长激素分泌水平的含有本发明化合物的组合物。本发明的上述和其他目的可以从以下详细说明中明白。先导化合物发现和先导物优化的策略本发明的目的是利用计算机辅助推理的药物设计和发现的方法提供一类新的非肽生长激素促分泌素。下面叙述的计算策略展现了在发现先导化合物中3D基本数据研究的3D药效结构，并且提供了在先导化合物优化中改进基团特性的与位置有关的定量结构活性关系(QSAR)，结果研制出了新的有效的生长激素促分泌素。在本发明中该计算策略通过3个阶段完成(1)设计阶段-3D-药效结构的产生和确认；(2)发现阶段-基本数据研究和化合物修饰；(3)优化阶段-改进的QSAR研究。(1)设计阶段-药效结构研究生长激素释放肽(GHRPs)和非肽衍生物的结构组成对于它们的生长激素释放能力是重要的。因此，在合理设计时，从具有已知活性、类似作用机理和在体内类似性质的许多化合物中，研究3D药效结构是关键的步骤，3D药效结构代表了对活性来说是必不可少的官能团的三维排列。本发明选择作为药效结构研究的7个有效肽包括“GHRP-6”、“[D-Lys6]GHRP-6”、“KP102(GHRP-2)”以及它的4个肽类似物。选择作为药效结构研究的非肽类似物包括“L-692,429”、“L-692,585”、“MK-0677”和“L-164,080”。此外，1个无活性的肽“[Val3]GHRP-6”和1个无活性的非肽“L-692,428”用作为对照。用高(900°K)和低(300°K)温度分子动力学重复循环以及分子结构的能量最小化的方法得到每个所述化合物的构象。该方法的详细情况已由Chew，C.等叙述(Mol.Pharm.，1991，39，502)。用Quanta/CHARMm4.0(MolecularSimulation，Inc.USA)进行计算。寻找其中柔性分子(如与肽结合的受体)形式是复杂的任务，因为许多低能量构象是容易受影响的，并且它们以平衡状态共存。如果包括了几个不同类别的柔性分子，那么复杂性大大地增加了，并且目的是鉴别确定受体认别或活化的通用几何排列的部分，因为每个分子所有低能量的构象均应包括在分析中。为了进行不同化合物中分子构象系统的和自动的比较以确定3D药效结构，研制了新的计算机程序DistComp(Huang，P.等，J.Computer-AidedMolecularDesign.，1997，11，21-28)。DistComp提供了确定所选某组分子中通用的空间排列程序。不需要先假设活性构象。还需要严格的样板。然而，该程序的中心是选择认为对识别或活化是重要的通用官能团部分。然后通过以下步骤评价所选化合物认别或活化位置的正确性选择每组假定的认别和活化部分，该步骤系统地确定在它们之中通用的3D关系是否存在于活性类似物中而不存在于无活性的类似物中。符合上述要求的每组假定的化学部分与确定的主体排列一起构成化合物的3D药效基团。应用程序DistComp成功地研究了所有7个肽和2个非肽(“L-692,429”，“L-692,585”)的称为“药效结构I”的衰减模型。然后用2个新的有效的生长激素促分泌素(“G-7220”、“G-7134”)证实“药效结构I”，在Genentech研究的结果表明这2个化合物完全符合该药效结构。在Merch报道“MK-0677”和“L-164,080”是有效的生长激素促分泌素时，研究了称为“药效结构II”的另一衰减模型。“药效结构II”对所有的7个肽和2个非肽(“MK-0677”和“L-164,080”)均是通用的。药效结构I和II具有通用的特征，但是两者的组成不同。(2)发现阶段-基本数据研究和化合物修饰成功的研究3D药效结构为本发明设计和发现新的生长激素促分泌素提供了合理的范围。应用上述3D药效结构，3D基本数据研究完成了许多基本数据(包括MDDR，Chapman&HallDatabaseofOrganicCompounds，Maybridge，CAS30K和NCIDatabase)。也应用3D刚性和柔性研究方法。当刚性研究与存有基本数据的具有药效结构化合物的3D结构进行固定比较时，柔性研究考虑分子柔韧性。然后用直观的结构和化学知识将从基本数据研究得到的化合物进行筛选和修饰，着重于化合物的骨架要新颖，构象刚性，最少的额外成分以及化学方面的考虑，例如不包括聚合物、笼形物、分子复合物、金属复合物、有毒物或肽类。化合物的修饰主要在具有新颖骨架的化合物上进行。然后用从柔性研究修改或得到的基本数据对化合物进行计算机模拟研究，以便确定它们与药效结构I或II相符的程度。选择已找到的、与药效结构一致并容易合成的候选化合物进行合成和药理学试验。应用以上策略，成功的设计和发现了本发明中最初的先导化合物。(3)优化阶段-改进的QSAR研究该阶段的目的是提高最初先导化合物的活性，通常从微摩尔到毫微摩尔范围。当试验集中在各种先导化合物类似物的SAR研究时，计算机计算的作用主要在于以合适的程序表达与位置有关的QSAR(定量结构活性关系)方法研究，以便改进先导化合物。除了改进化合物之外，就官能团的三维排列/位置来说，该新方法与药效结构更一致。进行的初步研究表明，在生长激素释放肽的整个分子性质与它们的活性之间没有明显的关系。显然，生长激素分泌活性不能用上述分子描述信息简单地叙述。关于这方面情况可能的解释是，全部的分子描述信息明显地由对药物-受体相互作用是不重要的分子区域进行调节的。正如在许多情况中我们已试验过的一样，复杂的药物相互作用不能用分子的全部描述信息简单地描述。因此，研究了新的与位置有关的QSAR方法，以便专门地确定构成3D药效结构的各个药效结构的作用。补充与位置有关特性的要求用作为在3D药效结构基础上进行优化和改进新化合物的依据。该任务最复杂的问题是确定和计算各个药效结构位置相关的特性(即与位置有关的特性)，而不是整个分子的特性。所述特性可以应用于回归分析以确定调节活性的特性。每个位置在特性信息库中可以计算的特性有1)区域的基本原子电荷；2)极化度；3)溶剂化作用的自由能；4)范德瓦耳斯体积；5)疏水性；6)供质子能力；7)接受质子能力；8)分子柔韧性。应用该与位置有关的QSAR方法的前提是确定药效结构位置或含有已确定的3D药效结构的碎片。分子中的药效结构位置定义为由药效结构原子(中心部分)(它是3D药效结构中的成分)与分子或封端原子中直接相邻原子一起组成的碎片。在包括“GHRP-6”、“[D-Lys6]GHRP-6”、“G-7134”、“KP-102”和其4个肽类似物的8个肽上进行了所述与位置有关的QSAR研究。结果清楚地表明，在所述分子中某些特定区域内一些碎片的特性(尤其是疏水性)与其生长激素分泌活性的关系。该结果为修饰特定的药效结构位置使活性增强提供了有用的指导。(4)总结应用本申请所述计算策略对少量已知肽和非肽类似物进行的广泛构象研究和Distcomp分析，导致成功的研究了生长激素促分泌素激动剂的3D药效结构的活化。该活化的3D药效结构为本发明设计和发现新的非肽生长激素促分泌素提供了基本的和启动的基础。应用3D药效结构的基本数据研究以及对化合物筛选与修饰的策略导致发现了最初的先导化合物。碎片特性改进的与位置有关的QSAR研究提供了对先导化合物优化的指导。上述三步药效结构研究导致本发明所述新的有效的生长激素促分泌素的发现、优化和研制。本发明的详细说明本发明提供了以结构式I表示的新的化合物及其药学上适用的盐和各个异构体其中A为包括脂族桥基的亲油基团，和B为亲油基团，和D为具有至少一个氨基或取代氨基的基团，和R为氢、烷基、或环烷基。式I中，A优选为A1-M1-其中A1为可以有至少一个杂原子的脂族或芳族环，和M1为取代或未取代的亚烷基。A1优选为其中A2为单环或稠合环，构成A2的每个环为具有至少一个杂原子的脂族或芳族环，构成A2的每个环可由至少一个选自下述的基团取代卤素、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、氰基、硝基、取代的磺酰基、取代的次磺酰基(sulfenyl)、取代的亚磺酰基、巯基、取代的羰基、氨基、取代的氨基、芳基和取代的芳基，和M1为可以由卤素、羟基、(C1-C5)烷基、和/或(C1-C5)烷氧基取代的亚烷基。A1更优选为其中A3是可以含有至少一个杂原子的五、六或七元芳环，该芳环可由选自以下的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、取代的磺酰基、取代的次磺酰基、取代的亚磺酰基、巯基、氨基、取代的氨基、取代的羰基、苯基和/或取代的苯基，和A3可以与至少有一个杂原子的五～八元脂族或芳族环稠合，和l为0，1或2，和X为-CH2-、-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-或-NR4-，和R4为氢、(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、酰基、或烷氧基羰基，和m为0，1或2，和Y为-C(O)-、-C(S)-、或由(C1-C5)烷基取代的(C1-C5)亚烷基，p为0，1或2，和Z为取代的或未取代的(C1-C5)亚烷基、-NR4-或下式基团其中A4为可以含有至少一个杂原子的五或六元芳环，和A4可由选自下述的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基和/或取代的苯基，或下式基团其中G1和G2独立地为碳或氮，和当G1和G2或者G2和G3是碳时，中之一可为双键，和G3，G4和G5独立地为-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-NR4-或(C1-C5)亚烷基，r为0，1或2，和n为0或1。A1较好的实例包括10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-11-酮，3，4-二氢-2H-喹啉，2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因，2，3-二氧-2，3-二氢-吲哚，2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉，3-氧-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二吖庚因，2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-5，11(10H，11aH)-二酮，3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪，6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因，2-氧-2，3，4，5-四氢苯并[b]吖庚因，1，1，4-三氧-2，3-二氢-苯并[1，5]硫杂吖庚因，4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因，5，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因，5H-二苯并[b，e]吖庚因-6，11-二酮，5H-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮，10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，5-氧-5，10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，5，5-二氧-5，10H-二苯并-[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因，6，2-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因，2-氧-2H-环庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯，可取代的吩噻嗪，式I中B为下述基团较好B为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或为在芳环上可被取代的芳基、芳烷基或芳基烷氧基烷基。B为下述基团更好B为取代或未取代的(C6-C20)烷基、苯基烷基、萘基烷基、5，6，7，8-四氢-萘基烷基、吲哚基烷基、喹啉基烷基、或苯基烷氧基烷基，其可被选自下述的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基或取代的苯基。式I中，D为下式较好，其中R1为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基，和R2和R3独立地为氢、烷基、取代的烷基、酰基、脒基、烷氧基羰基，或R2或R3中之一可与R1一起形成亚烷基，以及R2和R3可以一起形成亚烷基，或杂环，和M2为其中x，y和z独立地为整数0～4，和R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、烷基、取代的烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NHC(O)R9、-OCOR9、-C(O)OR9、-OC(O)OR9、-CONR9R10、或可与R1或R2一起形成亚烷基或杂环，R9和R10独立地为氢、烷基、取代的烷基，和R9可与1R或R2一起形成亚烷基，R5和R7或R6和R8可一起形成亚烷基或杂环，或R5和R6或R7和R8可与R5和R6或R7和R8分别连接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基或亚氨基，和E为氧原子或硫原子。较好的组合为R1为氢、(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C5)羟烷基、或(C1-C5)氨基烷基，以及R2和R3独立地为氢、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、(C1-C6)酰基、或(C1-C6)烷氧基羰基，以及R1和R2或R2和R3可一起形成亚烷基，R5，R6，R7和R8独立地为氢、卤素、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-OC(O)OR9、-NHC(O)R9、-C(O)OR9，以及R5与R1或R2一起形成亚烷基，R9和R10独立地为氢、(C1-C5)烷基，以及R9与R1或R2一起形成亚烷基。有关D的实例包括式I化合物较好的实例包括N-(2-氨基乙基)-3-苯基-2(R)-[2-(1，1，4-三氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)乙酰基氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；3-(3-乙酰氨基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)-N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(4-氨基-丁基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[2-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)乙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氢-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氢苯并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-氧-2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[(3-氨基丙基)-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[二-(3-氨基丙基)-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，1，4-三氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-2(R)-[3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)-丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，4-二氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并氧杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氟-4-氧-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氢-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]二吖庚因-10基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-7-三氟甲基-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-2(R)-[3-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]-硫杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，11-二氧-5，11-二氢二苯并-[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，5，11-三氧-5，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氯-5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(9-氟-2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]-硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(S)-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(R)-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基[-4-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(1，1，4-三氧-苯并-[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-3，4-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氰基-5-异丙基-2-氧-2H-环庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺和N-[1(R)-[2-羟基-3-(2(R)-羟丙基氨基)丙基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺。本发明化合物至少有如结构式Ia中以星号表示的1个不对称中心。根据分子中不同取代基的情况可能存在另外的不对称中心。由于所述手性中心的存在，因此本发明化合物可以有外消旋物、对映体混合物或各个对映体，以及非对映体和非对映体混合物。每个所述不对称中心产生2个旋光异构体，所有的旋光异构体(当进行分离时得到纯的或部分纯的旋光异构体)，或旋光异构体的混合物均包括在本发明的范围内。这里所用的术语“R”和“S”在有机化学中经常应用，它表示手性中心的具体构型。术语“R”(拉丁字rectus缩写，意为“右”)是指当沿着键对着最低排列顺序的基团进行观察时，基团优先顺序排列为顺时针方向排列(最高→最低)的手性中心的构型。术语“S”(拉丁字Sinsister缩写，意为“左”)是指当沿着键对着最低排列顺序的基团进行观察时，基团优先顺序排列为逆时针方向排列(最高→最低)的手性中心的构型。基团的优先顺序是根据它们的原子序数进行排列的(以由大到小的顺序排列)。在以式Ia中星号表示的不对称中心的情况下，我们发现其中B取代基处于该结构平面下方(参见式Ia)的化合物更有效，因此与其中B取代基处于该结构平面上方的化合物相比，它是更优选的。本发明包括式I所述化合物的药学上适用的盐。本发明化合物可以具有充分的酸性、充分的碱性或酸性和碱性二者基团，因此可以与多种任一有机酸或无机酸、有机碱或无机碱反应，生成药学上适用的盐。这里应用的术语“药学上适用的盐”是指对活的有机体实质上无毒的上述式I化合物的盐。药学上适用的盐通常包括由本发明化合物与药学上适用的无机酸或有机酸或者有机碱或无机碱反应制得的盐。所述盐是酸加成盐或碱加成盐。本发明化合物通常以其药学上适用的酸加成盐(如应用无机酸或有机酸得到的盐)的形式进行分离。所述无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。所述有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的药学上适用的酸加成盐为与无机酸(如盐酸和氢溴酸)以及与有机酸(如甲磺酸、三氟乙酸、马来酸)形成的盐。本发明化合物通常也以其药学上适用的碱加成盐(如应用无机碱或有机碱得到的盐)的形式进行分离。用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙等。尤其优选钠盐和钾盐。应该明白，形成本发明任何盐部分的具体抗衡离子通常不是决定性的，只要该盐作为一个整体是药学上适用的和只要该抗衡离子对作为一个整体的盐不提供不希望的性质。本发明还包括式I化合物的药学上适用的溶剂合物。大多数式I化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合，形成药学上适用的溶剂合物如相应的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。本发明应用的缩写具有以下的意思BOC叔丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻CBZ苄氧羰基DCC二环己基碳化二亚胺DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐FAB-MASSFAB质谱Fmoc9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羟基苯并三唑MHz兆赫NMMN-甲基吗啡NMR核磁共振谱Ser丝氨酸Nal萘基丙氨酸TFA三氟乙酸本发明式I化合物的制备可以按所示顺序或会集的合成路线进行。按所示顺序制备式I化合物的合成方法见下面合成路线1、2或3。从下述中间体(如1)制备式I化合物典型的中间体3可以按合成路线1合成。在一些情况下酯衍生物2是市场上可以买得到的，或者可以按本
技术领域：
熟知的多种方法制备。按一般的肽偶合反应条件，用酸活化剂如EDC、DCC和BOP，在惰性溶剂如二氯甲烷或DMF中，在有或没有催化剂(如HOBt)的存在下进行中间体1和酯衍生物2的偶合。进行该反应和纯化反应产物所需要的技术对本
技术领域：
专业人员来说是已知的。纯化的方法包括结晶和/或层析。合成路线1按反应路线2所示，通过多种已知方法可以将典型的中间体3转变为中间体酸4，例如甲酯和乙酯可以用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在质子活泼的溶剂(例如含水甲醇、乙醇、二噁烷)中进行水解。此外，通过多种还原方法，包括在钯催化剂存在下在质子活泼的溶剂如甲醇中进行氢化，可以脱去苄基酯。用四-三苯基膦钯催化剂在2-乙基己酸存在下，于多种溶剂(包括乙酸乙酯和二氯甲烷)中可以将烯丙基酯裂解。用酸如氯化氢、TFA在多种溶剂(包括二噁烷和二氯甲烷)中可以脱去叔丁基酯。合成路线2二氨基衍生物5，6或者是市场上可以买得到的，或者可以按一般的方法合成。式I化合物和中间体7可以按下述合成路线3合成。用酸活化剂如EDC、DCC和BOP在溶剂如二氯甲烷或DMF中，在没有或有例如HOBt存在下使羧酸4与胺5或6进行偶合。合成路线3生成的反应产物的纯化方法对本
技术领域：
专业人员是已知的。纯化的方法包括结晶和/或用如硅胶作为载体进行层析。制备式I化合物和中间体7的方法还可以按会集的合成路线4、5、6、7所示进行。受保护的氨基酸衍生物8有些是市场上可以买得到的，这里保护基L1为例如BOG或CBZ或Fmoc基团。其他受保护的氨基酸衍生物8可以按文献中已知的多种方法制备。中间体9或10是由受保护的氨基酸衍生物8与二氨基衍生物5或6偶合制得的。合成路线4按合成路线5所示脱去保护基L1(CBZ、BOC、Fmoc、甲酰基、邻苯二甲酰基等)，可以将化合物9、10转变为中间体11、12。CBZ和BOC广泛地用于合成中，并且脱去它们的条件是本
技术领域：
专业人员熟知的。例如，脱去CBZ基团可以按本
技术领域：
已知的多种方法进行，如在贵金属或它的氧化物如钯/炭存在下，于活泼质子溶剂如乙醇中，用氢进行催化氢化。在由于存在其他可能活泼的官能团因而催化氢化受禁忌的情况下，脱去CBZ保护基也可以通过用溴化氢的乙酸溶液进行处理，或用TFA和二甲硫的混合物进行处理来完成。脱去BOC保护基可在溶剂(如乙酸乙酯或二噁烷或二氯甲烷或甲醇)中用强酸(如TFA或盐酸或氯化氢气体等)来完成。脱去Fmoc保护基可用有机碱(如二甲胺或哌啶)来完成。脱去甲酰基可在溶剂(如水或甲醇)中用酸(如盐酸或肼-乙酸)来完成。脱去邻苯二甲酰基可在溶剂(如甲醇或乙醇或二噁烷)中用肼来完成。需脱去其他可能存在的保护基的条件见Green，T和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，NY1991。应该明白，L不同于L1，并且L对L1的脱去条件是稳定的。例如，当L1为CBZ或Fmoc时，优选BOC作为L。合成路线5本发明式I化合物和中间体7可以按合成路线6所示合成。应用上述条件，使羧酸1和胺11或12进行偶合。合成路线6转变中间体7为式I化合物可以按反应路线7所示进行。可以按上述不同条件脱去保护基L。合成路线7释放生长激素的式I化合物可用作为推断在体外如何调节垂体生长激素分泌的独特工具。这包括用于评价设想的或已知的影响生长激素分泌的许多因素，如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸以及禁食和非禁食状态。此外，本发明化合物还可用于评价其他激素如何改变生长激素释放活性。例如，现已确定生长抑制因子可抑制生长激素释放，生长激素释放因子(GRF)可促进生长激素释放。就对生长激素释放的影响而论，重要的和需要研究的其他激素包括性激素如睾丸激素、雌二醇和孕酮；肾上腺激素如皮质甾醇和其他类皮质激素如肾上腺素和去甲肾上腺素；胰激素和胃肠道激素如胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、分泌素；血管活性肽如蛙皮素、神经激肽；以及甲状腺激素如甲状腺素和三碘甲状腺素。式I化合物也可用于研究某些垂体激素(如生长激素和内啡肽)对改变生长激素释放的垂体可能的负反馈作用和正反馈作用。特别重要的一项是应用所述化合物解释传递生长激素释放的亚细胞的机制。可以给动物(包括人)服用式I化合物以便在体内释放生长激素。例如可以将所述化合物给商业上重要的动物如猪、羊、牛等服用，以便加速和增加这些动物生长的速度和程度、提高饲料效率和增加牛奶产量。此外，所述化合物可以给人体内服用作为直接确定下丘脑垂体系统是否能释放生长激素的诊断工具。例如式I化合物可以给人服用。采集服用前后的血清标本进行生长激素的测定。比较所述每一标本中生长激素的量，是直接确定人的下丘脑-垂体系统释放生长激素能力的方法。因此，本发明的范围包括含有作为有效成分的至少1个式I化合物以及药学上适用载体或稀释剂的药用组合物。除了含有至少1个式I化合物之外，所述组合物的有效成分还可以任选包括同化剂或具有不同作用的其他成分、antibioticgrowthpermittant、或治疗骨质疏松剂，或与皮质类甾醇并用，以便使分解代谢的副作用减至最小，或与其他药学上有效的物质并用，这里并用可以提高效果并且使副作用减至最小。生长促进剂和同化剂包括(但不限于)THR、己烯雌酚、氨基酸、雌激素、β-激动剂、茶碱、同化甾类、脑啡呔、E系列前列腺素、维生素A酸、在US专利No.3,239,345中公开的化合物(如zeranol)、在US专利No.4,036,979中公开的化合物(如sulbenox)或在US专利No.4,411,890中公开的肽。本发明化合物的另一用途是与其他生长激素促分泌素如在US专利No.4,411,890和WO89/07110、WO89/07111中所述生长激素释放肽例如GHRP-6、GHRP-1，在WO93/04081中所述B-HT920以及hexarelin和GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH也称为GRF)及其类似物、或生长激素及其类似物、或生长激素调节因子(包括IGF-1和IGF-2)、或α-肾上腺素能激动剂如可乐定、或5-羟色胺5HTID激动剂如sumitriptan、或抑制生长抑制因子或其释放物如毒扁豆碱和吡啶斯的明一起并用。尤其是，本发明化合物可以用于与生长激素释放因子、生长激素释放因子的类似物、IGF-1或IGF-2一起并用。例如本发明化合物可以用于与IGF-1并用治疗或预防肥胖。此外，本发明化合物还可以用于与维生素A酸一起并用以改善由于内源剂而产生的肌肉系统和皮肤疾病。本发明还涉及促进人或动物中生长激素释放的药物的制备方法，该方法包括将本发明化合物与药学上适用的载体或稀释剂组合在一起。如本
技术领域：
专业人员所熟知，生长激素已知的和可能的用途是不同的，并且是非常多的。因此，对于促进内源生长激素来说，服用本发明化合物具有与生长激素本身相同的作用或用途。所述各种各样的用途可以归纳如下促进老年人的生长激素释放；治疗成年人的生长激素缺乏；预防糖皮质激素的分解代谢副作用；治疗骨质疏松、促进免疫系统、加速伤口愈合；加速骨折修复；治疗生长迟缓；治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全；治疗生理个矮，包括生长激素缺乏的儿童；治疗与慢性疾病有关的个矮；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓；治疗与Prader-Willi综合征和特纳综合征有关的发育迟缓；加速烧伤病人或较大外科手术如胃肠外科手术病人的恢复和减少住院期；治疗子宫内生长迟缓和骨骼发育异常；治疗肾上腺皮质机能亢进和库欣综合征；治疗外周神经炎；替代受压抑病人的生长激素；治疗骨软骨营养不良、Noonans综合征、睡眠疾病、精神分裂症、抑郁症、阿耳茨海默氏病、延迟的伤口愈合和社交心理丧失、治疗肺机能异常和通风器依赖；在较大手术之后减弱蛋白质分解代谢的反应；治疗吸收障碍综合征；减少由于慢性疾病如癌或AIDS所引起的恶病质和蛋白质损失；加速体重增加和病人中TPN(全胃肠外营养)的蛋白质增积；治疗血胰岛素过多，包括胰岛细胞增殖症；诱发排卵的辅助治疗和预防与治疗胃和十二指肠溃疡；促进胸腺发育和预防与年龄有关的胸腺功能下降；慢性血液透析病人的辅助治疗；治疗免疫受抑制的病人和注射疫苗后增加抗体反应；增加人总的淋巴细胞数量，尤其是增加由于例如感染如细菌或病毒(特别是人免疫缺陷病毒)感染所引起的受抑制的人T4/T8细胞比率；治疗由非促恢复的睡眠和肌肉骨骼疼痛所显示的综合征，包括纤维疼痛综合征或慢性疲劳综合征；改进虚弱老年人中的肌肉强度、可动性、保持皮肤厚度、代谢的体内平衡；促进成骨细胞、骨骼改型和软骨生长；治疗男性和女性不孕；促进同伴动物免疫系统和治疗同伴动物老化疾病；促进家畜的生长；以及促进羊的羊毛生长。此外，本发明化合物还可用于提高饲料效率、促进生长、增加奶产量和改进家畜的躯体品级。同样，本发明化合物也可用于治疗疾病或病症的方法，该方法包括服用本发明化合物而产生的得益于增加生长激素水平的同化作用。尤其是，本发明化合物可用于预防或治疗选自以下一组的疾病骨质疏松症；分解代谢疾病；免疫缺陷，包括受抑制的T4/T8细胞比率；髋部骨折；老年人的肌肉骨骼损伤；成年人和儿童的生长激素缺乏；肥胖症；睡眠疾病；由于慢性疾病如AIDS或癌所引起的恶病质和蛋白质损失；较大外科手术、创作或烧伤的患者的恢复。此外，本发明化合物还可用于治疗由促皮质素释放因子所引起或促使的疾病或与压抑和焦虑有关的病症，包括压抑引起的抑郁症、头疼、腹部肠综合征、免疫抑制、HIV感染、阿耳茨海默氏疾病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏、出血的应激反应、药物或酒精脱瘾症状、药瘾和生育问题。熟悉本
技术领域：
的专业人员明白，现在有许多化合物可用于治疗上述疾病或治疗适应症。将上面提到的一些药物与本发明的生长激素促分泌素合并应用可产生另外的互补作用和协同作用，以提高上述各种治疗药物的生长促进、同化和所需的性质。在所述合并应用中，治疗药物和本发明的生长激素促分泌素可以独立地存在，其剂量范围可以为当这些化合物和促分泌素单独应用时剂量的1/100～1倍。抑制骨骼重吸收、预防骨质疏松和提高骨骼折断愈合的合并治疗可以通过合并应用二磷酸盐和本发明生长激素促分泌素来说明。作为该用途的二磷酸盐的应用已由Hamdy，N.A.T.综述(“RoleofBisphosphonatesinMetabolicBoneDiseases”，TrendsinEndocrinol.Metab.，4，19-25(1993))。应用的二磷酸盐包括alendronate、tiludronate、二乙基-APD、risedronate、羟乙二磷酸盐、YM-175、氯甲双磷酸盐、pamidronate和BM-210995。按照它们的效果，为了获得骨质疏松的治疗效果，给患者服用该二磷酸盐每天的口服剂量为0.1mg～5g，本发明生长激素促分泌素每天剂量为0.01mg/kg体重～20mg/kg体重。为了有效的治疗骨质疏松，在alendronate情况下，将每天口服剂量0.1mg～50mg的alendronate与0.01mg/kg体重～20mg/kg体重本发明的生长激素促分泌素合并应用。提高骨折、创伤和烧伤愈合的合并治疗可以通过合并应用生长因子[尤其是bFGF(基本成纤维细胞生长因子)]与本发明生长激素促分泌素来说明(Canalis，E.Clin.Orthop.，1985，193，246-263；Kawaguchi，H.Endocrinology，1994，135，774-781；Nakamura，T.等，Endocrinology，1995，136，1276-1284；Shida，J.等，JournalofOrthopaedicResearch，1996，14，265-272)。提高骨折、创伤和烧伤愈合的合并治疗也可以通过合并应用生长因子[尤其是PDGF(血小板衍生生长因子)]与本发明生长激素促分泌素来说明(Stile，C.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979，76，1279-1283；Chen，Y.等，J.CellPhysol.，1989，140，59-67)。骨质疏松和其他的骨疾病也可以合并应用本发明化合物与降钙素、雌激素、雷洛昔芬和钙补充剂如柠檬酸钙或碳酸钙进行治疗。尤其是在治疗老年男性病人中的同化作用可以通过合并应用本发明化合物和同化激素如羟甲烯龙、甲睾酮、氟甲睾酮和司坦唑得到。从以下参考文献可以了解本发明化合物的其他用途Amato等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism77(6)1671-1676(1993)，Bengtsson等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(2)309-317(1993)，Binnerts等人，ClinicalEndocrinology3779-87(1992)，Bowers等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(4)817-823(1993)，Cuneo等人，JournalofAppliedPhysiology70(2)688-694(1991)，Cuneo等人，JournalofAppliedPhysiology70(2)695-700(1991)，Degerblad等人，ActaEndocrinologica126387-393(1992)，Eden等人，ArteriosclerosisandThrombosis13829296-301(1993)，Hartman等人，HormResearch4037-47(1993)，Ho等人，HormResearch4080-86(1993)，Jogensen等人，ActaEndocrinologica125449-453(1991)，Jogensen等人，TheLancetJune31221-1224(1989)，Lambert等人，ClinicalEndocrinology37111-115(1992)，McGauley等人，HormResearch3352-54(1990)，Moller等人，ClinicalEndocrinology39403-408(1993)，O′Halloran等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(5)1344-1348(1993)，Orme等人，ClinicalEndocrinology37453-459(1992)，Rodriguez-Amao等人，HormResearch3987-88(1993)，Rosen等人，ClinicalEndocrinology40111-116(1994)，Rosen等人，ActaEndocrinologica129195-200(1993)，Rudman等人，TheNewEnglandJournalofMedicine323(1)1-6(1990)，Salmon等人，TheNewEnglandJournalofMedicine321(26)1797-1803(1989)，Shibasaki等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism58(1)212-214(1984)，Sonksen等人，ActaPaediatrScand[Suppl]379139-146(1991)，Tauber等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(5)1135-1139(1993)，Vandeweghe等人，ClinicalEndocrinology39409-415(1993)，Whitehead等人，ClinicalEndocrinology3645-52(1992)，Bercu等人，U.S.patentNo.5,246,920。此外，本发明大多数有效的化合物可以用作为GH拮抗剂。已知为优良激动剂的丘脑激素也可以用作为拮抗剂。例如，促性腺激素释放激素(GnRH)的优良激动剂(例如促性腺激素释放因子和Leuprolide)，根据给药方法，它们或者可以作为激动剂，或者可以作为拮抗剂。GnRH优良激动剂的作用总结在GoodmanandGilmans，ThePharmacologicalBasisofTherapertics，第8版，McGrawHillInc.，p1353(1993)中。同样，据信连续地服用本发明式I化合物将会导致向下调节生长反应。因此，所述分子可用作为垂体GH分泌的功能性拮抗剂，拮抗GH或ICF-1。所述GH分泌拮抗剂的应用包括(但不限于)治疗肢端肥大症或巨人症中过量GH分泌；用于乳房癌、结肠癌和前列腺癌；用于治疗糖尿病，尤其是I型青少年患者消解初期现象；用于I型和II型患者以便直接控制血糖和控制糖尿病的长期影响(例如视网膜病)。本发明化合物可以口服，非经胃肠道给药(如肌内、腹内、静脉或皮下注射或输注，或植入)、经鼻、肺、阴道、直肠、舌下给药、或局部给药，并且可以配制成适合各种给药途径的剂型。因此，本发明范围包括含有作为有效成分的至少1个式I化合物以及药学上适用载体的药用组合物。除了含有至少1个式I化合物以外，所述药用组合物的有效成分可以任选包括固化剂或具有不同作用的其他成分，如antibioticgrowthpermittant或治疗骨质疏松症，或与皮质类甾醇并用以便使分解代谢副作用减至最小，或与生长因子如bFGF(基本成纤维细胞生长因子)并用，促使较大的外科手术、骨折裂、创伤、烧伤病人的恢复，或与其他药学上有效的物质并用，这里并用可以提高效果并使副作用减至最小。本发明化合物可以口服，非经胃肠道给药(如腹内、肌内、静脉或皮下注射，或植入)，经鼻、阴道、直肠、舌下给药、或其他局部途径给药，并且可以与药学上适用的载体一起配制，以便提供适合各种途径的剂型。口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、小丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将有效化合物与至少1种惰性的药学上适用的载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合。所述剂型还可以含有除该惰性稀释剂以外的其他物质如润滑剂例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和小丸剂的情况下，所述剂型还可以含有缓冲剂。此外，片剂和小丸剂也可以制成肠包衣。口服给药的液体剂型包括药学上适用的乳剂、溶剂剂、混悬液剂、糖浆剂、酏剂、它们通常含有本
技术领域：
中常用的稀释剂如水。除了所述惰性稀释剂之外，组合物还可以含有辅助剂如湿润剂、乳化剂和分散剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。本发明的非肠道给药的制剂包括无菌的水溶液剂或非水溶液剂、混悬液剂或乳剂。非水溶剂或载体的实例为丙二醇。经鼻或舌下给药的组合物也可以用本
技术领域：
熟知的一般赋形剂进行制备。本发明组合物中有效成分的剂量是可以改变的，但是有效成分的量必须是这样的，以致于最终得到合适的剂型。所选择的剂量取决于所需的治疗效果、给药途径、治疗的时间。例如为了得到GH有效的释放，每天给患者和动物服用的剂量通常为0.0001～100mg/kg体重。优选的剂量范围为每天0.01-10.0mg/kg体重。实施例[实施例1](顺序方法)N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺盐酸盐步骤1[3-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯在冰-水冷却下向CBZ-D-Nal-OH(1.1g)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg)的DMF(15ml)溶液中加入HOBt(530mg)，EDC(720mg)，然后于室温下连续搅拌过夜。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(150ml)中，过滤收集生成的沉淀，然后干燥得到白色粉末(1.43g)。于35℃，4.3atm下将所得白色粉末(1.43g)在DMF(15ml)中用10％Pd-C(400mg)氢化4天。滤除催化剂后，滤液蒸发至干，然后用正己烷∶乙酸乙酯结晶。收集结晶，然后干燥，得到640mg产物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(2H，s)，1.43(9H，s)，1.59(2H，m)，2.90(1H，dd)，3.05(2H，q)，3.32(2H，q)，3.41(1H，dd)，3.70(1H，bs)，5.02(1H，bs)，7.38(1H，d)，4.40-7.55(3H，m)，7.66(1H，s)，7.75-7.85(3H，m)FAB-MSSm/z370(M+H)+步骤2N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺盐酸盐在冰-水冷却下向3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)-丙酸(100mg)和[3-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(134mg)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(90mg)和HOBt(66mg)，然后于室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，过滤收集生成的沉淀，然后干燥，得到白色粉末(217mg)。在冰-水冷却下将所得白色粉末(80mg)溶于乙酸乙酯(2ml)后，加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液，然后于室温下继续搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。向油状残余物中加入乙醚。过滤收集固化的油状残余物，然后干燥，得到69mg产物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.65(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.00-3.60(6H，m)，3.98(1H，bs)，4.51(1H，m)，7.25(1H，t)，7.35-7.65(6H，m)，7.66-8.05(6H，m)，8.17(1H，d)，8.25(1H，t)FAB-MSSm/z505(M+H)+实施例2～147，164～166，169，171，174，175，177，179，187～190，193～196，199～273的化合物用实施例1类似的方法合成。实施例34～37，40～45，102～103，112，136～137，177的化合物为游离碱，并在CDCl3中测定NMR谱。实施例2～33，38～39，46～101，104～111，113～135，138～147，164，176，179，187～190，193～196，199～273的化合物为盐酸盐，并在DMSO-d6中测定NMR谱。[实施例148](会聚方法)N-[1(R)-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-2-苄氧基乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺盐酸盐步骤13-苄氧基-2-[3-(4-氧-2，3-二氢-1，5-硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酸甲酯在冰-水冷却下向D-Ser(Bzl)-OMe盐酸盐(141mg)和3-(4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-5-基)-丙酸(138mg)的DMF(2ml)溶液中加入N-甲基吗啉(61mg)、HOBt(92mg)和EDC(125mg)，然后于室温下继续搅拌过夜。反应后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。用硅胶色谱(CHCl3∶MeOH＝100∶1)分离出标题化合物(270mg)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.35-2.60(3H，m)，2.65-2.80(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.45-3.90(3H，m)，3.71(3H，s)，4.49(3H，m)，4.64(1H，d)，6.56(1H，d)，7.15-7.50(8H，m)，7.59(1H，d)FAB-MSSm/z443(M+H)+步骤2N-[1(R)-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-2-苄氧基乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺盐酸盐在冰-水冷却下向3-苄氧基-2-[3-(4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酸甲基酯(260mg)的甲醇溶液(5ml)中加入1N氢氧化钠溶液(0.62ml)，继续搅拌3小时。用1N盐酸将反应混合物调至pH2，然后蒸发至干。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后经无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯得到油状残余物(210mg)。在冰-水冷却下向上述油状残余物和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(79mg)的DMF溶液中加入HOBt(92mg)和EDC(120mg)，然后于室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)中，过滤收集生成的沉淀，然后溶于乙酸乙酯中，并经无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯后，白色粉末(180mg)用硅胶色谱(CHCl3∶MeOH＝100∶1)进行分离。按以下方法制备所需产物的盐酸盐在冰-水冷却下向所得白色粉末(70mg)的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml)，然后于室温下继续搅拌3小时。蒸除溶剂后，向油状残余物中加入乙醚。过滤收集固化的油状残余物，然后干燥得到48mg产物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.20-2.65(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.20-3.75(7H，m)，4.15-4.55(4H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.50-7.75(3H，m)，7.95(2H，bs)，8.10-8.25(2H，m)FAB-MSSm/z471(M+H)+实施例149～163，167，168，170，172，173，176，178，180～186，191，192，197，198的化合物用实施例148类似的方法合成。实施例168，180的化合物为游离碱，并在CDCl3中测定NMR谱。实施例149～163，167，170，172，173，176，178，181～186，191，192，197，198的化合物为盐酸盐，并在DMSO-d6中测定NMR谱。[试验实施例]用大鼠的垂体前叶细胞评价式I化合物体外对释放生长激素(GH)的效果和能力。基本上按照以前所述方法(Chen等，Endocrinology，1989，124，2791～2798和Chen等，Endocrinology，1991，129，3337～3342)制备大鼠垂体前叶细胞。简单地说，将大鼠断头处死。迅速地取出垂体。垂体前叶用0.2％胶原蛋白酶、0.2％透明质酸酶、和200U/mlDNaseI的汉格氏平衡的盐溶液浸提。将细胞再次混悬在含有7.5％马血清、5.0％小牛血清、1％非必需氨基酸、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco氏改良的伊格氏培养基中，并调节至1.0×105细胞/ml。将0.5ml该混悬液置于48孔盘中的每一孔内，并在进行释放试验之前放置3天。试验当天将细胞用上述含有20mMHEPES，pH7.4的培养基洗涤2次。通过加入含有20mMHEPES的培养基和试验化合物启动生长激素释放。于37℃保温15分钟。保温之后用标准的放射免疫测定(RIA)法测定释放到培养基中的GH。实施例1、9、10、14、15、19、64、68、79、94、96、107、112、115、121、126、129、134、135、140、144、145、159、160、164、165、181、182、200、205、206、212、216、236、241、242、244、249、252、253、254、255、257、258、259、262、263、264化合物在低于10-8M时已具有生长激素(GH)释放活性。大鼠经口服给药释放GH的作用评价如下。雄性Sprague-Dawley大鼠(4周龄，每组6只)禁食过夜，经口给予试验化合物(10mg/kg)。在给药后30分钟大鼠断头处死，将动脉血液收集在含有肝素的试管内。离心后，在按上述RIA方法测定GH之前将血浆于-20℃贮存。将测得的血浆GH值转换成对数并进行方差分析(ANOVA)。用LSD方法测试差别的显著性。实施例165、206、253、257、259、262、264化合物具有的血浆GH值为10ng/ml以上。</tables></tables><</tables></tables>权利要求1.式I化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中A为包括脂族桥基的亲油基团，和B为亲油基团，和D为具有至少一个氨基或取代氨基的基团，和R为氢、烷基、或环烷基。2.权利要求1所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，这里A为A1-M1-其中A1为可以有至少一个杂原子的脂族或芳族环，和M1为取代或未取代的亚烷基。3.权利要求2所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，这里A1为其中A2为单环或稠合环，构成A2的每个环为具有至少一个杂原子的脂族或芳族环，构成A2的每个环可由至少一个选自下述的基团取代卤素、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、氰基、硝基、取代的磺酰基、取代的次磺酰基(sulfenyl)、取代的亚磺酰基、巯基、取代的羰基、氨基、取代的氨基、芳基和取代的芳基，和M1为可以由卤素、羟基、(C1-C5)烷基、和/或(C1-C5)烷氧基取代的亚烷基。4.权利要求3所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，这里A1为其中A3是可以含有至少一个杂原子的五、六或七元芳环，该芳环可由选自以下的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、取代的磺酰基、取代的次磺酰基、取代的亚磺酰基、巯基、氨基、取代的氨基、取代的羰基、苯基和/或取代的苯基，和A3可以与至少有一个杂原子的五～八元脂族或芳族环稠合，和l为0，1或2，和X为-CH2-、-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-或-NR4-，和R4为氢、(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、酰基、或烷氧基羰基，和m为0，1或2，和Y为-C(O)-、-C(S)-、或由(C1-C5)烷基取代的(C1-C5)亚烷基，p为0，1或2，和Z为取代的或未取代的(C1-C5)亚烷基、-NR4-或下式基团其中A4为可以含有至少一个杂原子的五或六元芳环，和A4可由选自下述的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基和/或取代的苯基，或下式基团其中G1和G2独立地为碳或氮，和当G1和G2或者G2和G3是碳时，中之一可为双键，和G3，G4和G5独立地为-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-NR4-或(C1-C5)亚烷基，r为0，1或2，和n为0或1。5.权利要求4所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中A1系选自10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-11-酮，3，4-二氢-2H-喹啉，2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因，2，3-二氧-2，3-二氢-吲哚，2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉，3-氧-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二吖庚因，2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-5，11(10H，11aH)-二酮，3-氧-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪，6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因，2-氧-2，3，4，5-四氢苯并[b]吖庚因，1，1，4-三氧-2，3-二氢-苯并[1，5]硫杂吖庚因，4-氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因，5，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因，5H-二苯并[b，e]吖庚因-6，11-二酮，5H-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮，10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，5-氧-5，10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，5，5-二氧-5，10H-二苯并-[b，f][1，4]硫杂吖庚因-11-酮，4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因，6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因，2-氧-2H-环庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯，和吩噻嗪，它们中的每一个均可以被取代。6.权利要求1所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或为在芳环上可取代的芳基、芳烷基或芳基烷氧基烷基。7.权利要求6所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B为取代或未取代的(C6-C20)烷基、苯基烷基、萘基烷基、5，6，7，8-四氢-萘基烷基、吲哚基烷基、喹啉基烷基、或苯基烷氧基烷基，其可被选自下述的基团取代卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基或取代的苯基。8.权利要求1所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，这里D为其中R1为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基，和R2和R3独立地为氢、烷基、取代的烷基、酰基、脒基、烷氧基羰基，或R2或R3中之一可与R1一起形成亚烷基，以及R2和R3可以一起形成亚烷基，或杂环，和M2为其中x，y和z独立地为整数0～4，和R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、烷基、取代的烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NHC(O)R9、-C(O)OR9、-OCOR9、-OC(O)OR9、-CONR9R10、或可与R1或R2一起形成亚烷基或杂环，R9和R10独立地为氢、烷基、取代的烷基，和R9可与1R或R2一起形成亚烷基，R5和R7或R6和R8可一起形成亚烷基或杂环，或R5和R6或R7和R8可与R5和R6或R7和R8分别连接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基或亚氨基，和E为氧原子或硫原子。9.权利要求8所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，这里D为R1为氢、(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C5)羟烷基、或(C1-C5)氨基烷基，以及R2和R3独立地为氢、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、(C1-C6)酰基、或(C1-C6)烷氧基羰基，以及R1和R2或R2和R3可一起形成亚烷基，R5，R6，R7和R8独立地为氢、卤素、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-OC(O)OR9、-NHC(O)R9、-C(O)OR9，以及R5与R1或R2一起形成亚烷基，R9和R10独立地为氢、(C1-C5)烷基，以及R9与R1或R2一起形成亚烷基。10.权利要求9所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中D系选自11.权利要求2所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B同权利要求6中定义，D同权利要求8中定义。12.权利要求2所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B同权利要求7中定义，D同权利要求10中定义。13.权利要求4所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B同权利要求7中定义，D同权利要求8中定义。14.权利要求5所述化合物及其药学上适用的盐和各个异构体，其中B同权利要求6中定义，D同权利要求10中定义。15.权利要求2所述化合物，该化合物系选自N-(2-氨基乙基)-3-苯基-2(R)-[2-(1，1，4-三氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)乙酰基氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；3-(3-乙酰氨基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)-N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(4-氨基-丁基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[2-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)乙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氢-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氢苯并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-氧-2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[(3-氨基丙基)-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[二-(3-氨基丙基)-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，1，4-三氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氢-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-2(R)-[3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)-丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，4-二氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]-苯并氧杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氟-4-氧-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氢-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]二吖庚因-10基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-7-三氟甲基-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并氧杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羟丙基)-2(R)-[3-(8-氟-4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]-硫杂吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，11-二氧-5，11-二氢二苯并-[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，5，11-三氧-5，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]硫杂吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氯-5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(9-氟-2-氧-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]-硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(S)-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(R)-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]-苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(1，1，4-三氧-苯并-[1，5]硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-3，4-二氢[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氰基-5-异丙基-2-氧-2H-环庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羟基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺和N-[1(R)-[2-羟基-3-(2(R)-羟丙基氨基)丙基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氢-[1，5]苯并硫杂吖庚因-5-基)丁酰胺。16.用于提高人或动物生长激素水平的组合物，该组合物含有惰性载体和有效量的权利要求1～15中任何一项所述化合物。17.用于提高人或动物生长激素水平的组合物，该组合物含有惰性载体和有效量的权利要求1～15中任何一项所述化合物以及选自以下的生长激素促分泌素KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、L-692,429、L-692,585、MK-0677、G-7220或生长激素释放因子(GRF)、IGF-1、IGF-2或B-HT920或所述生长激素。18.提高人或动物内源生长激素的方法，该方法包括给所述人或动物服用有效剂量的权利要求1～15中任何一项所述化合物。19.治疗或预防可以用生长激素治疗或预防的疾病或病症的方法，该方法包括给需要治疗和预防的人或动物服用促进所述生长激素释放有效量的权利要求1～15中任何一项所述的化合物。20.权利要求19所述方法，其中所述疾病或病症系选自以下一组骨质疏松；分解代谢疾病、免疫缺陷，包括具有受抑制的T4/T8细胞比率的病人；髋部骨折；老年人中肌肉骨骼损伤；成年人或儿童中生长激素缺乏；肥胖；由于慢性疾病如AISD或癌症引起的恶病质或蛋白质损失；较大外科手术、创伤或烧伤的恢复。21.提高人或动物中生长激素水平的方法，该方法包括给患者合并应用权利要求1～15中任何一项所述化合物和选自以下一组另外的生长激素促分泌素KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、生长激素释放因子(GRF)、IGF-1、IGF-2、B-HT920或所述生长激素。22.治疗骨质疏松的方法，该方法包括给骨质疏松病人合并应用二磷酸盐化合物如alendronate和权利要求1～15中任何一项所述化合物。23.治疗骨折、创伤或烧伤的方法，该方法包括给骨折、创伤或烧伤的病人合并应用生长因子如FGF(成纤维细胞生长因子)、PDBF(血小板衍生的生长因子)和权利要求1～15中任何一项所述化合物。24.提高动物生长速度和程度、增加奶或毛产量的方法，或治疗病痛的方法，该方法包括给需要的对象服用有效剂量的权利要求1～15中任何一项所述化合物。25.制备下式化合物的方法，其中A、R、B和D同权利要求1中定义，该方法包括使式A-CO-R11化合物与下式化合物反应，其中R11为离去基团，A同权利要求1中定义，其中R、B和D同权利要求1中定义。26.制备下式化合物的方法，其中R和B同权利要求1中定义，A1和M1同权利要求2中定义，R1、R2、R3和M2同权利要求8中定义，该方法包括使式A1-M1-CO-R11化合物与下式化合物于惰性溶剂中反应，其中A1和M1定义同上，R11同权利要求25中定义，其中L为氨基酸的保护基，B、M2、R、R1、R2和R3定义同上。27.制备下式化合物的方法，其中A、B、D和R定义同上，该方法包括使下式化合物与式H-D化合物于惰性溶剂中反应，其中D定义同上，其中R12为离去基团，A、B和R定义同上。28.制备下式化合物的方法，其中B和R同权利要求1中定义，A1和M1同权利要求2中定义，R1、R2、R3和M2同权利要求8中定义，该方法包括使下式化合物与式IV或式V化合物于惰性溶剂中反应，并包括脱去保护基L，其中A1、M1、B和R定义同上，R12同权利要求27中定义，其中R1、R2、R3、M2和L定义同上。29.具有下式的化合物其中A1、M1同权利要求2中定义，R同权利要求1中定义，R12同权利要求27中定义。30.权利要求29所述化合物，其中A1同权利要求4中定义。31.具有下式的化合物，其中R、B同权利要求1中定义，R1、R2、R3和M2同权利要求8中定义。32.权利要求31所述化合物，其中B同权利要求6中定义，R1、R2、R3和M2中的R5、R6、R7和R8同权利要求9中定义。全文摘要本申请公开了以结构式(Ⅰ)表示的新的化合物及其药学上适用的盐和各个异构体,在人或动物中它们具有释放生长激素作用,其中A为包括脂族桥基的亲油基团,B为亲油基团,D为具有至少一个氨基或取代氨基的基团,R为氢、烷基或环烷基。文档编号A61K31/538GK1275912SQ98810134公开日2000年12月6日申请日期1998年8月20日优先权日1997年8月22日发明者船水英典,石山信雄,池上悟,奥野正,井口洁,P·黄,G·H·洛申请人:科研制药株式会社,分子研究所