本发明涉及一种抗生素药物，具体涉及一种阿奇霉素掩味微球的制备方法。
背景技术：
：许多药物具有一定的异味，如苦、特殊气味、麻味等。通常对这些具有令人难以接受的味道的药物做成整体吞服的固体制剂，如包衣片、胶囊剂。然而，整体吞服的制剂对于儿童或者吞服有困难的患者也不适用，必须使用可在水中溶解或者分散成细小颗粒的混悬剂，如可溶片剂、颗粒剂、溶液剂或者混悬剂。但这种剂型中的药物由于暴露在外，在服用时不可避免地要与口腔上的味蕾直接接触，因此在服用时常常能感受到药物的不良气味或口味。现有技术方法中，对于具有异味的药物采用的掩味技术常常是将药物进行包衣或者制成微丸。如中国专利cn106511317a，通过将克拉霉素与饱和脂肪酸进行加热制粒，降低克拉霉素在水中的溶解度来掩盖克拉霉素的苦味，然后筛选合适粒径的颗粒在流化床或无孔包衣锅中使用不溶性或肠溶包衣材料进行包衣，该专利的颗粒优选范围为40目到80目。中国专利cn107625754a中，将头孢泊污酯制成包衣微丸，包衣微丸由内至外具有载药丸、隔离层和顺滑层三层结构。以上方法均可有效减少药物在口腔释放，减轻不良口味。但限于工艺因素，常规制颗粒或者微丸最终粒子粒径较大，如中国专利cn106511317a颗粒优选范围为40目到80目。通常不溶性微粒，粒径小于150μm，即相当于过100目筛时，服用者不会感觉到砂砾感。粒径越小，砂砾感越少。但粒径和掩味又是一个两难问题，通常药物粒子越小，就越容易从制剂中溶出，服用者就能感受到药物的不良口味，也就是掩味越差；相反，粒子粒径越大，药物从制剂中溶出越慢，服用者就不会感受到药物的不良口味，也就是掩味较好。阿奇霉素为半合成的十五元环大环内酯类抗生素。白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；微有引湿性。本品在甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇或稀盐酸中易溶，在水中几乎不溶，是一种常用抗生素。技术实现要素：本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种阿奇霉素掩味微球的制备方法，通过热熔、冷冻喷雾制粒制备掩味微球，具有操作过程简单，辅料使用较少，便于生产操作的特点，不仅微球粒径小，而且掩味效果好。为实现上述目的，本发明提出了一种阿奇霉素掩味微球的制备方法，包括以下步骤：a、加热熔化将阿奇霉素粉末与加热熔化的不溶于水但可溶蚀的辅料混合，在惰性气体保护下，在70～100℃下搅拌，使阿奇霉素在辅料中均匀分散。所述的不溶于水但可溶蚀的辅料包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇，这些辅料可以单独也可以混合应用，阿奇霉素与辅料的重量比例范围为1:1到1:10。b、冷冻喷雾将上述药物与辅料的熔融物在保温下进行冷冻喷雾，即将熔融物喷在冷气流中。气流速度要足够大，以保持在喷雾气流出口处空气温度不超过40℃，所得微球经进行气固分离，收集得到掩味微球。气固分离通常采用旋风分离器加过滤袋相结合的方式。所得微球经筛分，除去粘结成块的大颗粒。上述步骤a中，加热熔化所选辅料优选巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八醇。阿奇霉素与辅料的重量比例范围为1:1到1:10，优选的是1:2到1:5，最优比例为1:2到1:3.5。保护的惰性气体可以为二氧化碳、氮气。上述步骤b中，喷雾气流速度要足够大，温度也需要足够低，以保证所喷出的微球能迅速凝固，防止微球黏连，气流速度和温度可根据所选辅料的熔点和喷雾速度进行调整。通常要保持在喷雾气流出口处空气温度不超过40℃，优选不超过30℃，更优的是不超过20℃。所得微球经进行气固分离，收集得到掩味微球。气固分离通常采用旋风分离器加过滤袋相结合的方式。所得微球经筛分，除去粘结成块的大颗粒。筛分筛孔应小于40目，优选为小于80目。所得微球可进一步加入矫味剂，如香精、甜味剂、增稠剂、色素、润滑剂、助流剂、稀释剂、抗粘结剂等，以进一步制成颗粒剂或者口崩片等直接服用制剂。【有益效果】本发明通过将阿奇霉素与辅料进行加热熔化后，再冷冻喷雾，所得微球较普通湿法制粒或者热熔挤出制粒所得的粒径更小，制成微球在水中短时间内溶出少，掩味效果好，此外由于粒径更小，粒子圆滑，口服时在口中无砂砾感，便于吞服，患者容易接受，此外该生产过程也较简单，便于生产。【具体实施方式】以下实施例中阿奇霉素原料药均过100目筛。实施例1：将2份单硬脂酸甘油酯加热90℃熔化，再将1份阿奇霉素粉末混合，在氮气保护下，保持温度在85～95℃，充分搅拌，使阿奇霉素在单硬脂酸甘油酯均匀分散；将上述药物与辅料的熔融物在保温下进行冷冻喷雾，喷雾气流进风温度为20℃，出风处空气温度约为30～36℃，收集得到微球。微球经用40目筛筛去粘结大块，得粉末状掩味微球。实施例2：将3.5份巴西棕榈蜡加热100℃熔化，再将1份阿奇霉素粉末混合，在氮气保护下，保持温度在90～100℃，充分搅拌，使阿奇霉素在巴西棕榈蜡均匀分散；将上述药物与辅料的熔融物在保温下进行冷冻喷雾，喷雾气流进风温度为25℃，出风处空气温度约为32～40℃，收集得到微球。微球经用60目筛筛去粘结大块，得粉末状掩味微球。实施例3：将10份十八醇加热70℃熔化，再将1份阿奇霉素粉末混合，在氮气保护下，保持温度在70～80℃，充分搅拌，使阿奇霉素在十八醇均匀分散；将上述药物与辅料的熔融物在保温下进行冷冻喷雾，喷雾气流进风温度为15℃，出风处空气温度约为22～28℃，收集得到微球。微球经用80目筛筛去粘结大块，得粉末状掩味微球。实施例4：将5份十六醇加热70℃熔化，再将1份阿奇霉素粉末混合，在氮气保护下，保持温度在70～80℃，充分搅拌，使阿奇霉素在十六醇均匀分散；将上述药物与辅料的熔融物在保温下进行冷冻喷雾，喷雾气流进风温度为10℃，出风处空气温度约为14～20℃，收集得到微球。微球经用80目筛筛去粘结大块，得粉末状掩味微球。实施例5将3.5份巴西棕榈蜡加热100℃熔化，再将1份阿奇霉素粉末混合，加5％乙基纤维素乙醇溶液适量，经24目筛制成软材，40℃低温干燥4小时，经24目筛整粒，得普通颗粒。将本例和实施例2所得微球同法经lt3600激光粒度仪测定粒径，所得粒径分布d90分别为610μm和195μm。经喷雾冷冻所得微球粒径明显小于普通方法所得颗粒粒径。实施例6将实施例1～5所得样品、阿奇霉素原料药、阿奇霉素干混悬剂(诺捷康，黑龙江诺捷制药有限责任公司生产)各适量，均含阿奇霉素约100mg，分别放入100ml纯净水中，同法搅拌约30秒，使各样品均匀分散，同时分配给7名志愿者各10ml放入口中尝试味道，每种样品在口中停留约20秒，随后吐出，用纯净水漱口至少5次，再隔约5分钟尝试下一种样品。分别将苦味分成4各级别，以原料药分数定义为4分，其余为3、2、1分，分数越低苦味越淡，以7人平均分为个人感受得分，分数越低掩味效果越优。结果见表1。表1口感实验样品名例1例2例3例4例5诺捷康原料药个人感受2.41.91.41.92.72.74.0砂砾感无无无无有无无实验结果表明：普通方法所得颗粒其粒径偏大有砂砾感，而且其掩味效果也不好；另外，阿奇霉素干混悬剂(诺捷康)虽然粒径小无砂砾感，但是其掩味效果不理想；而本发明的经热熔-冷冻喷雾所得微球，不仅颗粒小无砂砾感，而且掩味效果好。当前第1页12