一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法与流程

本发明涉及医药
技术领域：
具体涉及一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法。
背景技术：
：苯磺顺阿曲库铵的原研公司为艾伯维公司，其公布的产品说明书，其处方成分为每ml含顺阿曲库铵2mg，苯磺酸调节药液的ph为3.0～3.8。但未公开苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法。专利cn1070499364公开了一种苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，其制备过程如下：取取注射用水，向其充氮气保持水中溶氧低于1ppm，然后使用苯磺酸溶液将所述注射用水的ph值调节至3.9-4.1，加入苯磺顺阿曲库铵和苯甲醇，混合至溶液澄清；使用苯磺酸溶液将澄清溶液的ph值调节至3.0-3.6，用注射用水定容，完成配制；药液配制完成后进行无菌过滤后灌装，并保持注射液的顶空残氧量小于1.0％，即得。但是，苯磺顺阿曲库铵注射液在储存运输的过程中，受限于霍夫曼降解的原因，顺式酸、r-劳丹碱、顺式羟基化合物和顺式丙烯酸混合物含量会随时间的推移而增加，容易产生杂质。技术实现要素：发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法。技术方案：一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：2g～10g苯磺顺阿曲库铵，适量的苯磺酸，制备方法包括以下步骤：a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，用苯磺酸溶液i调节ph至3.4～3.6，2℃～8℃保温，加入苯磺顺阿曲库铵，搅拌至溶液澄清；b.使用苯磺酸溶液ⅱ将步骤一得到的澄清溶液的ph值调节至3.0～3.6，用注射用水定容，完成配制；c.药液配制完成后进行无菌过滤后罐装，送至冻干机箱内，2℃～8℃保温，抽真空，充氮，压塞，即得最终产品。作为优化：制备过程中控制溶液的温度为2℃～8℃。作为优化：制备过程中苯磺酸溶液ⅰ浓度为5％～10％。作为优化：制备过程中苯磺酸溶液ⅰ浓度为0.5％～1％。作为优化：灌装后，置冻干机箱内，低温抽真空，充氮，压塞，最终控制溶液中的残留氧浓度≤5.0％。有益效果：本发明在苯磺顺阿曲库铵注射液的制备过程中尽可能控制制备过程中温度对产品质量的影响，保证了苯磺顺阿曲库铵注射液在有效期内杂质不超标。附图说明图1是本发明的工艺流程示意图。具体实施方式下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例经过研究发现：(1)苯磺顺阿曲库铵的主要降解杂质是顺式酸、r-劳丹碱、顺式羟基化合物和顺式丙烯酸混合物，苯磺顺阿曲库铵在高温条件下不稳定，60℃处理8h，顺式酸、r-劳丹碱、顺式羟基化合物和顺式丙烯酸混合物分别增加1.11％、5.15％、1.40％和4.65％。(2)苯磺顺阿曲库铵在酸性条件下不稳定，0.1mol/l的盐酸处理后，r-劳丹碱含量升至16.2％，而在碱性条件下极不稳定，立即中和，r-劳丹碱增加8.87％，顺式丙烯酸混合物含量为6.03％，选择合适的ph有利于保证苯磺顺阿曲库铵注射液的稳定性。(3)苯磺顺阿曲库铵在氧化条件下比较稳定，30％h2o2条件下，顺式酸和顺式丙烯酸混合物略有增加。因此，如图1所示，本发明提供了一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：2g～10g苯磺顺阿曲库铵，适量的苯磺酸，制备方法包括以下步骤：a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，用苯磺酸溶液i调节ph至3.4～3.6，2℃～8℃保温，加入苯磺顺阿曲库铵，搅拌至溶液澄清；b.使用苯磺酸溶液ⅱ将步骤一得到的澄清溶液的ph值调节至3.0～3.6，用注射用水定容，完成配制；c.药液配制完成后进行无菌过滤后罐装，送至冻干机箱内，2℃～8℃保温，抽真空，充氮，压塞，即得最终产品。制备过程中控制溶液的温度为2℃～8℃；苯磺酸溶液ⅰ浓度为5％～10％，或者，苯磺酸溶液ⅰ浓度为0.5％～1％；灌装后，置冻干机箱内，低温抽真空，充氮，压塞，最终控制溶液中的残留氧浓度≤5.0％。具体实施例1成分用量苯磺顺阿曲库铵2.5苯磺酸适量注射用水适量总量1000.0制备方法为：量取注射用用水约850g，用苯磺酸溶液ⅰ调节ph至3.4～3.6，2℃～8℃保温，得到溶液a，将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入a溶液，搅拌溶解，得到溶液b，用苯磺酸溶液ⅱ调节溶液b的ph至3.0～3.6，补加注射用水至1000.0g，得到溶液c；将溶液c过0.22μm的聚醚砜膜后，灌装5ml，至冻干箱，2℃～8℃抽真空，充氮，压塞，轧盖。具体实施例2成分用量苯磺顺阿曲库铵5苯磺酸适量注射用水适量总量1000.0制备方法为：量取注射用用水约850g，用苯磺酸溶液ⅰ调节ph至3.4～3.6，2℃～8℃保温，得到溶液a，将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入a溶液，搅拌溶解，得到溶液b，用苯磺酸溶液ⅱ调节溶液b的ph至3.0～3.6，补加注射用水至1000.0g，得到溶液c；将溶液c过0.22μm的聚醚砜膜后，灌装5ml，至冻干箱，2℃～8℃抽真空，充氮，压塞，轧盖。具体实施例3成分用量苯磺顺阿曲库铵10.0苯磺酸适量注射用水适量总量1000.0制备方法为：量取注射用用水约850g，用苯磺酸溶液ⅰ调节ph至3.4～3.6，2℃～8℃保温，得到溶液a，将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入a溶液，搅拌溶解，得到溶液b，用苯磺酸溶液ⅱ调节溶液b的ph至3.0～3.6，补加注射用水至1000.0g，得到溶液c；将溶液c过0.22μm的聚醚砜膜后，灌装5ml，至冻干箱，2℃～8℃抽真空，充氮，压塞，轧盖。本发明在苯磺顺阿曲库铵注射液的制备过程中尽可能控制制备过程中温度对产品质量的影响，保证了苯磺顺阿曲库铵注射液在有效期内杂质不超标。当前第1页12