一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺的制作方法

本发明属于兽药技术领域，尤其是一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺。

背景技术：

子宫内膜炎是由多种病原菌(如链球菌、大肠杆菌和葡萄球菌等)侵入子宫引起的一种子宫内膜的粘液性或脓性炎症，是猪生殖系统的常见病和多发病。由于子宫炎症所产生的有毒物质可致死精子和胚胎，故子宫内膜炎是造成猪不孕的主要原因之一，有时还会继发其它生殖系统疾病造成终生不育，严重的急性病例还会因败血症而引起死亡，对养猪业危害严重，造成的经济损失巨大。

子宫内膜炎的治疗方法主要有局部疗法和全身疗法两种。全身疗法通常是用抗菌药物肌内注射，但由于子宫的特殊结构，药物很难到达患部，故疗效很不理想。局部疗法多是用抗菌药或消毒剂溶液冲洗子宫，一是产生局部杀灭病原菌作用，二是清除积留在子宫内的炎性分泌物。但局部疗法目前有2个突出问题：一是随着抗菌药的广泛使用，耐药菌株越来越多，疗效日趋下降；二是溶液一次冲洗后维持杀菌时间短，需反复冲洗才能取得较好的效果，无疑增加了工人的劳动强度。

噻唑啉酮类化合物具有抗菌能力强、应用剂量小、相容性好、药效持续时间长、对环境安全以及抗菌谱宽广等优良性能，一直受到业界的高度关注，在工业、农业、医药等行业得到了广泛应用。苯并异噻唑啉酮bit是该类化合物中抗菌作用强、毒性低的优秀新品种之一，其具有优良的抗菌、抗真菌、防腐性能，杀菌效率高、杀菌谱广，对抑制细菌、霉菌、藻类等微生物在有机介质中滋生具有突出作用。除了优异的杀菌性，绿色环保是bit的另一大特性。毒理和皮肤刺激性试验均表明，bit毒性小、无刺激。其大白鼠急性经口ld50为1400mg/kg，毒性分级属低毒性，亚急性、慢性毒性研究也未发现其具有致癌、致畸、致突变性。因此bit可被认为对人体、动物基本无伤害，是安全、无害的绿色环保产品之一。我们的试验表明：bit对猪子宫分离的链球菌和葡萄球菌其最小抑菌浓度为1.95-7.8mg/l，对大肠杆菌的最小抑菌浓度为3.9-15.6mg/l，最重要的是对氟苯尼考、恩诺沙星、头孢噻呋等敏感或耐药的菌株，其最小抑菌浓度基本相同，显示出治疗子宫炎的良好前景。但目前仅有苯并异噻唑啉酮bit粉或溶液供工业或农业上使用，尚无合适剂型用于动物方面。苯并异噻唑啉酮类化合物的特点使其适合于用于动物体表或黏膜、腔道局部细菌感染的治疗。经查询，国内外尚无异噻唑啉酮类化合物可溶性粉剂的研究及专利报道。

鉴于上述原因，本发明研发出一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺，开拓了适合猪子宫注入用的苯并异噻唑啉酮新剂型，填补了一项市场空白。

技术实现要素：

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺，在室温下为自由流动的液体，可以很方便的注入到子宫，在子宫内当药物接近体温32-35℃时发生相转变，变成半固体凝胶，药物在子宫内随着凝胶基质被吸收而缓慢释放药物，维持较长时间的疗效，具有给药方便、给药次数少、缓释长效的特点。本发明制剂安全性高，皮肤斑贴试验、眼结膜刺激试验证明，该制剂刺激性很小，能有效治疗猪子宫内膜炎，尤其对常规抗菌药耐药的细菌感染所引起的子宫炎，有很好疗效。

本发明为了实现上述目的，采用如下技术方案：一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺，所述的一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制备合成：主药：苯并异噻唑啉酮0.05％～1.5％克，辅料：助溶剂0.04％～1％克，凝胶基质12％～25％克，抗氧化剂0.1％～1％克，加水后主药、辅料与水的混合物1000毫升，以上组份与辅料混合后的总量为百分之百。

所述主药为0.08％～1.3％克的苯并异噻唑啉酮bit。

所述助溶剂是选自乙二胺、或乙醇胺、或三乙醇胺、或醋酸钠、或醋酸钾、或苯甲酸钠、或苯甲酸钾、或山梨酸钾、或枸橼酸钠、或枸橼酸钾、或碳酸钠、或碳酸钾、或碳酸氢钠，其中的一种或两种以上的组合。

所述凝胶基质由12％-23％克凝胶基质a与0.1％-2％克凝胶基质b组成。

所述凝胶基质a为泊洛沙姆407、或泊罗沙姆188、或卡波姆947p其中的一种。

所述凝胶基质b为hpmc、或pvpk30、或hpmc、或peg6000、或cmc-na其中的一种。

所述抗氧化剂为亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠、或焦亚硫酸钠其中的一种。

所述的一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺，具体步骤如下：

第一步，取苯并异噻唑啉酮0.5～15克，倒入100毫升纯化水中，缓慢加热至80℃，加助溶剂0.4～10克搅拌到完全溶解，保温搅拌30分钟～1小时，加水至200毫升搅匀作为主药溶液，备用；

第二步，分别精密称取120～230克凝胶基质a、1～20克凝胶基质b，溶于600毫升的蒸馏水中，搅拌分散均匀，再放入4℃冰箱放置24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液作为凝胶基质，备用；

第三步，将抗氧化剂加入到100毫升纯化水中搅拌溶解，得到抗氧溶液，备用；

第四步，将抗氧溶液加到主药溶液中搅匀，再缓慢加入凝胶基质中，加水到1l，搅拌混合均匀制得混合溶液，备用；

第五步，将制得的混合溶液过滤，充氮气灌封于50～500毫升棕色瓶中，即制得成品。

本发明的有益效果是：从图1中可以清楚看出：苯并异噻唑啉酮在6h的体外释放度仅为43.3％，24h后，苯并异噻唑啉酮原位凝胶的累积体外释放度在92.7％,表明苯并异噻唑啉酮原位凝胶药物在体内停留的时间可达24h以上，与普通的药物制剂比较，其释药时间明显延长，表明该温度敏感型原位凝胶有缓释的作用。

临床疗效观察

近3年来，选取80头屡配不孕、阴阜有白色分泌物、计划淘汰的母猪80头，随机分为原位凝胶试验组(每头50毫升，用药1次)和露它净溶液对照组(每头50毫升，用药2次，即第1次用药后第3天再用1次)两组，用药5天后的试验结果见下表：

表1.苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶对猪子宫炎的治疗效果

用本发明制剂治疗子宫炎病猪45例，治愈(分泌物消失，及时发情)41例，治愈率显著高于对照组的治愈率(p<0.05),4例未治愈病例症状亦显著减轻，病情明显改善(虽未发情，但分泌物显著减少)，其有效率高达100％，显著高于对照组(p<0.05)，未观察到明显的毒副作用。表明其对猪子宫炎有优异的疗效。

本发明充分利用温敏型原位凝胶的特点，在室温下为自由流动的液体，可以很方便的注入到子宫，在子宫内当药物接近体温32-35℃时发生相转变，变成半固体凝胶，药物在子宫内随着凝胶基质被吸收而缓慢释放药物，维持较长时间的疗效，具有给药方便、给药次数少、缓释长效的特点。本发明制剂安全性高，皮肤斑贴试验、眼结膜刺激试验证明，该制剂刺激性很小，能有效治疗猪子宫内膜炎，尤其对常规抗菌药耐药的细菌感染所引起的子宫炎，有很好疗效。

本发明开拓了适合猪子宫炎治疗苯并异噻唑啉酮新剂型，也开拓了苯并异噻唑啉酮在动物上治疗局部感染的新用途。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步说明：

图1原位凝胶的体外释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例与具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

实施例1

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制备合成：主药：苯并异噻唑啉酮0.05％～1.5％克，辅料：助溶剂0.04％～1％克，凝胶基质12％～25％克，抗氧化剂0.1％～1％克，加水后主药、辅料与水的混合物1000毫升，以上组份与辅料混合后的总量为百分之百。

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶的制备工艺，第一步，取苯并异噻唑啉酮0.5～15克，倒入100毫升纯化水中，缓慢加热至80℃，加助溶剂0.4～10克搅拌到完全溶解，保温搅拌30分钟～1小时，加水至200毫升搅匀作为主药溶液，备用；

第二步，分别精密称取120～230克凝胶基质a、1～20克凝胶基质b，溶于600毫升的蒸馏水中，搅拌分散均匀，再放入4℃冰箱放置24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液作为凝胶基质，备用；

第三步，将抗氧化剂加入到100毫升纯化水中搅拌溶解，得到抗氧溶液，备用；

第四步，将抗氧溶液加到主药溶液中搅匀，再缓慢加入凝胶基质中，加水到1l，搅拌混合均匀制得混合溶液，备用；

第五步，将制得的混合溶液过滤，充氮气灌封于50～500毫升棕色瓶中，即制得成品。

实施例2

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.2kg，辅料：碳酸钠0.13kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，hpmc为0.1kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.3kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例3

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.3kg，辅料：碳酸钠0.2kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，hpmc为0.1kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.3kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例4

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，hpmc为0.2kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例5

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为19kg，pvp为k30为0.1kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例6

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，pvp为k30为0.1kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例7

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，cmc-na为0.3kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例8

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，cmc-na为0.2kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。

实施例9

一种猪子宫用苯并异噻唑啉酮温敏型原位凝胶，由以下组份制成：主药：苯并异噻唑啉酮0.1kg，辅料：碳酸钠0.067kg，凝胶基质：泊洛沙姆407为17kg，cmc-na为0.1kg，抗氧化剂亚硫酸钠0.2kg，水加到100kg，以上组份与辅料混合后的总量为100kg。