本发明涉及奥拉西坦口服制剂，具体涉及一种奥拉西坦肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
：奥拉西坦(casno.：62613-82-5)，又名奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(gaba)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。临床上奥拉西坦制剂主要有注射剂和胶囊剂。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。目前市面上的奥拉西坦胶囊剂，活性成分大多在胃中溶出，随着滞留时间的延长，奥拉西坦分子内中的酰胺键被胃酸破坏，从而大大降低了药理学活性，同时还增加了安全性风险。此外，目前上市的奥拉西坦口服制剂产品受原料自身、制剂工艺、保存条件等多方面因素的影响，存在产品稳定性较差、药理效应不稳定，临床应用存在突释风险，患者用药顺应性差等一系列的问题。因而，急需开发生产成本低、产品安全有效、质量稳定的奥拉西坦新制剂。技术实现要素：本发明人在反复研究如何减少奥拉西坦制剂在胃中溶出率的过程中，在保证制备的制剂主要在肠液中释放的基础上，通过改善辅料的种类与配比，制备得到了一种奥拉西坦肠溶制剂；而且惊喜的发现，减少胃中活性成分溶出率的同时，该肠溶制剂还具有良好缓控释性能和储存稳定性。发明概述本发明第一方面提供了一种奥拉西坦肠溶制剂，该肠溶制剂在胃中溶出少，主要在肠液中释放，同时具有良好缓控释性能和储存稳定性。本发明第二方面提供了上述奥拉西坦肠溶制剂的制备方法，该方法制备工艺简单，适合工业化生产。术语定义术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。发明详述本发明提供了一种奥拉西坦肠溶制剂，该奥拉西坦肠溶制剂包括奥拉西坦肠溶颗粒。在一些实施方案中，本发明奥拉西坦肠溶颗粒包括奥拉西坦、载体材料和肠溶包衣材料。具体的，本发明奥拉西坦肠溶颗粒使用结晶形式奥拉西坦为活性成分，将结晶形式奥拉西坦用质量比为1-3:1的聚氧乙烯peo与羟丙基甲基纤维素(或聚乙烯吡咯烷酮)形成的混合载体材料分散，再用肠溶包衣材料包裹，从而得到特定的奥拉西坦肠溶颗粒。本发明结晶形式奥拉西坦在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。在一些实施方案中，本发明奥拉西坦肠溶颗粒的活性成分结晶形式奥拉西坦用量，按照重量百分数计算，占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的45-78％；载体材料用量，按照重量百分数计算，占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的10-32％；肠溶包衣材料用量，按照重量百分数计算，占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的5-25％。上述肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。在一些实施方案中，本发明聚氧乙烯peo优选为聚氧乙烯wsrn10、聚氧乙烯wsrn80、聚氧乙烯wsrn750、聚氧乙烯wsrn205、聚氧乙烯wsrn1105、聚氧乙烯wsrn12k、聚氧乙烯wsr60k的一种或多种的混合物。为了进一步控制本发明活性成分奥拉西坦在肠液中的溶出速度，本发明所述肠溶包衣材料包括聚丙烯酸树脂和乙基纤维素，其中聚丙烯酸树脂和乙基纤维素的质量比为1～2：1；或者本发明肠溶包衣材料包括聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为1～2：1。为了增加物料的流动性，本发明奥拉西坦肠溶制剂还包括占总颗粒物料量(活性成分和辅料总量，不含水)重量的0.1-5％的润滑剂，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯醇中的一种或几种，按照重量百分数计算。本发明还提供了一种上述奥拉西坦肠溶制剂的制备方法，该方法工艺简单，适合大规模生产。在一些实施方案中，本发明奥拉西坦肠溶颗粒按照以下步骤制备：(1)配料：将奥拉西坦、载体材料、肠溶包衣材料以及润滑剂(如果有)分别过100目筛，备用；(2)制备干颗粒：将载体材料混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶解，配制成质量分数为5-30％的载体材料乙醇溶液；然后在奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为30-60℃，干燥时间为10-60min，制得干颗粒；(3)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将肠溶包衣材料和润滑剂(如果有)混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为8-20％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将步骤(2)制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣结束后，干燥；整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。在一些实施方案中，本发明奥拉西坦肠溶制剂可以为胶囊剂、片剂、口服粉状制剂等适合临床使用的剂型。在一些实施方案中，将上述奥拉西坦肠溶缓释颗粒填充于预先制备好的胶囊壳中制得本发明奥拉西坦肠溶胶囊。具体的说，本发明奥拉西坦(羟氧吡醋胺)肠溶胶囊由奥拉西坦肠溶缓释颗粒填充于预先制备好的胶囊壳中；所述奥拉西坦肠溶缓释颗粒包括奥拉西坦、载体材料和肠溶包衣材料，其中奥拉西坦45-78％，载体材料10-32％，肠溶包衣材料5-25％，润滑剂0.1-4％，以质量百分比计；所述载体材料包括聚氧乙烯peo和羟丙基甲基纤维素，其中聚氧乙烯peo和羟丙基甲基纤维素质量比为1-3:1；所述聚氧乙烯peo为聚氧乙烯wsrn10、聚氧乙烯wsrn80、聚氧乙烯wsrn750、聚氧乙烯wsrn205、聚氧乙烯wsrn1105、聚氧乙烯wsrn12k、聚氧乙烯wsr60k的一种或多种的混合物；所述肠溶包衣材料包括聚丙烯酸树脂和乙基纤维素，其中聚丙烯酸树脂和乙基纤维素的质量比为1～2：1；所述聚丙烯酸树脂为eudragitl30d、eudragitl100或eudragits100；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组成；所述奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。在一些实施方案中，上述奥拉西坦肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦颗粒采用以下步骤制备：(1)配料：将奥拉西坦、载体材料、肠溶包衣材料以及润滑剂分别过100目筛，备用；(2)制备干颗粒：将载体材料混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶解，配制成质量分数为5-30％的载体材料乙醇溶液；然后在奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为30-60℃，干燥时间为10-60min，制得干颗粒；(3)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将肠溶包衣材料和润滑剂混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为8-20％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将步骤(2)制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量85-120l/min，雾化气压力0.3-0.5mpa，包衣液流量80-120ml/min，流化温度50-65℃，时间为15-30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为10-30min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。在另一些实施方案中，将上述奥拉西坦肠溶缓释颗粒、填充剂和矫味剂混合制得本发明奥拉西坦(奥拉酰胺)口服粉状制剂。本发明所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、微晶纤维素、西黄芪胶、羧甲基纤维素钠，卡波姆、阿拉伯胶中的一种或几种组合；所述矫味剂选自糖精钠、阿斯巴甜、甜菊素、三氯蔗糖中的一种或几种组合。具体的说，本发明奥拉西坦口服粉状制剂，包括30-65份奥拉西坦肠溶颗粒、5-55份填充剂、6-20份矫味剂；所述奥拉西坦肠溶颗粒包括奥拉西坦、载体材料、肠溶包衣材料和润滑剂，其中奥拉西坦45-78％，载体材料10-30％，润滑剂1-5％，肠溶包衣材料5-20％，以质量百分比计；所述载体材料包括聚氧乙烯peo和聚乙烯吡咯烷酮，其中聚氧乙烯peo和聚乙烯吡咯烷酮质量比为1-3:1；所述聚氧乙烯peo为聚氧乙烯wsrn10、聚氧乙烯wsrn80、聚氧乙烯wsrn750、聚氧乙烯wsrn205、聚氧乙烯wsrn1105、聚氧乙烯wsrn12k、聚氧乙烯wsr60k的一种或多种的混合物；所述肠溶包衣材料包括聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为1～2：1；所述聚丙烯酸树脂为eudragitl30d、eudragitl100或eudragits100；所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、微晶纤维素、西黄芪胶、羧甲基纤维素钠，卡波姆、阿拉伯胶中的一种或几种组合；所述矫味剂选自糖精钠、阿斯巴甜、甜菊素、三氯蔗糖中的一种或几种组合；所述奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。在一些实施方案中，上述奥拉西坦口服粉状制剂的制备方法，包括制备奥拉西坦肠溶颗粒步骤和将奥拉西坦肠溶颗粒过80目筛，然后与填充剂、矫味剂混合均匀后分装步骤。本发明所述奥拉西坦肠溶颗粒采用以下步骤制得：将载体材料混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶解，配制成质量分数为5-30％的载体材料乙醇溶液；然后在奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为30-60℃，干燥时间为10-60min，制得干颗粒；将肠溶包衣材料和润滑剂混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为5-20％的包衣液；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，控制进风温度28-52℃，排风温度18-32℃，物料温度20-30℃，进风量为0.7-1.8m3/min，雾化压力1.5-2.3bar，包衣液流量80-120ml/min，时间为15-30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为10-30min，整粒，即得奥拉西坦肠溶颗粒。在另一些实施方案中，将奥拉西坦肠溶缓释颗粒和赋形剂经压片制得本发明奥拉西坦肠溶片；所述赋形剂包括润滑剂和矫味剂；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。在一些实施方案中，本发明所述赋形剂还可包括0-8份的崩解剂或/和0-15份的填充剂；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述填充剂选自甘露醇、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合。在具体的实施方案中，本发明所述奥拉西坦缓释片由奥拉西坦肠溶缓释颗粒和赋形剂经压片制得；所述奥拉西坦肠溶缓释颗粒包括奥拉西坦、载体材料和肠溶包衣材料，其中奥拉西坦30-70份，载体材料10-30份，肠溶包衣材料5-20份；所述赋形剂包括0-8份的崩解剂，0-15份的填充剂，1-5份的润滑剂，1-3份的矫味剂；所述载体材料包括聚氧乙烯peo和聚乙烯吡咯烷酮，其中聚氧乙烯peo和聚乙烯吡咯烷酮质量比为1-3:1；所述聚氧乙烯peo为聚氧乙烯wsrn10、聚氧乙烯wsrn80、聚氧乙烯wsrn750、聚氧乙烯wsrn205、聚氧乙烯wsrn1105、聚氧乙烯wsrn12k、聚氧乙烯wsr60k的一种或多种的混合物；所述肠溶包衣材料包括聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素，其中聚丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量比为1～2：1；所述聚丙烯酸树脂为eudragitl30d、eudragitl100或eudragits100；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述填充剂选自甘露醇、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。在一些实施方案中，上述奥拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦颗粒按照以下步骤制备：(2)配料：将奥拉西坦、载体材料、肠溶包衣材料过100目筛，备用；将崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂过80目筛，备用；(2)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将载体材料混合均匀，用质量分数为50-90％的乙醇溶解，配制成质量分数为5-30％的载体材料乙醇溶液；然后在奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为30-60℃，干燥时间为10-60min，制得干颗粒；将肠溶包衣材料用质量分数为50-90％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为8-20％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量85-120l/min，雾化气压力0.3-0.5mpa，包衣液流量80-120ml/min，流化温度45-65℃，时间为10-30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为10-30min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒；(3)压片：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶缓释颗粒与崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。有益效果：本发明提供了一种奥拉西坦肠溶胶囊，使用特定结晶形式奥拉西坦(在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰)为活性成分，精心选择聚氧乙烯peo和羟丙基甲基纤维素(或聚乙烯吡咯烷酮)质量比为1-3:1的复合载体，制备的奥拉西坦肠溶制剂在减少胃中活性成分溶出率的同时，还具有良好缓控释性能和储存稳定性。本发明奥拉西坦肠溶颗粒的奥拉西坦分散在载体材料中，在肠液中使奥拉西坦形成亲水凝胶，同时释放过程中奥拉西坦与肠黏膜接触浓度小，且药物释放速度平缓持久，从而显著提高了药物疗效和生物利用度，且达到了一定程度控释的效果。本发明制备的奥拉西坦肠溶颗粒在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，长期实验24个月后，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性好，保质期长。本发明制备方法简单，所用物料、设备均为药物制剂领域常规设备，同时未使用毒性较大的物料，经济环保，适合大规模推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明结晶形式奥拉西坦(在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰)，采用中国专利cn102249977a公开的方法制备。胃中溶出度的评判标准为：根据2015版药典的“溶出度与释放度测定法”中第二法(浆法)作为指导方法，模拟人工胃液生理条件，进行实验设计，最后通过肉眼观察。肠中溶出度的评判标准为：根据2015版药典的“溶出度与释放度测定法”中第二法(浆法)作为指导方法，模拟人工肠液生理条件，进行实验设计，最后通过肉眼观察。本发明所述原料及试剂均为市售产品。实施例1制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn10、羟丙基甲基纤维素、eudragitl100、乙基纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；(2)制备干颗粒：将羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯wsrn10混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为20％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为55℃，干燥时间为20min，制得干颗粒；(3)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚丙烯酸树脂eudragitl100、乙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为12％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将步骤(2)制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量102l/min，雾化气压力0.4mpa，包衣液流量100ml/min，流化温度58℃，时间为22min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为15min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。溶出度与释放度测定法实验中，实施例1制备的奥拉西坦肠溶颗粒，在人工胃液中120min内溶出率低于10％；在人工肠液中的释药情况见下表。奥拉西坦肠溶颗粒在肠液中的释放情况10min30min60min120min180min240min实施例117.58％32.56％54.90％75.82％96.22％99.99％。从模拟肠液释药情况来看，实施例1制备的奥拉西坦肠溶颗粒60min以内释药量50％左右，120min释药量70％左右，180min释药量90％左右，240min基本释药完全。实施例2制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn10、羟丙基甲基纤维素、eudragitl100、乙基纤维素、微粉硅胶分别过100目筛，备用；(2)制备干颗粒：将羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯wsrn10混合均匀，用适量浓度为70％的乙醇溶解，配制成质量分数为25％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为30min，制得干颗粒；(3)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚丙烯酸树脂eudragitl100、乙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为15％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将步骤(2)制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量110l/min，雾化气压力0.3mpa，包衣液流量120ml/min，流化温度60℃，时间为20min，包衣结束后，干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为20min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。实施例3制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsr60k、羟丙基甲基纤维素、eudragitl100、邻苯二甲酸醋酸纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；(2)制备干颗粒：将羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯wsr60k混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为20％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为55℃，干燥时间为20min，制得干颗粒；(3)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚丙烯酸树脂eudragitl100、邻苯二甲酸醋酸纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为12％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将步骤(2)制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量102l/min，雾化气压力0.4mpa，包衣液流量100ml/min，流化温度58℃，时间为22min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为15min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。参照实施例1考察实施例2-3制备的奥拉西坦肠溶颗粒的溶出度与释放度，实验显示在人工胃液中120min内溶出率低于10％；在人工肠液中实施例2-3制备的奥拉西坦肠溶颗粒60min以内释药量50％左右，120min释药量超过70％，180min释药量超过90％，240min基本释药完全。实施例4处方：结晶形式奥拉西坦41g，聚氧乙烯wsrn75015g，聚乙烯吡咯烷酮k305g，硬脂酸镁4g，eudragits10010g，邻苯二甲酸醋酸纤维素5g，羧甲基纤维素钠28g，卡波姆19g，阿斯巴甜9g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn750、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragits100、硬脂酸镁、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将羧甲基纤维素钠、卡波姆、阿斯巴甜分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn750混合均匀，用适量浓度为60％的乙醇溶解，配制成质量分数为15％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为15min，制得干颗粒；将聚丙烯酸树脂eudragits100、硬脂酸镁和邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为10％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，控制进风温度42℃，排风温度28℃，物料温度22℃，进风量为1.2m3/min，雾化压力2.0bar，包衣液流量80ml/min，时间为40min，包衣结束后，干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为30min，整粒，即得奥拉西坦肠溶颗粒。(3)混合后分装：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶颗粒过80目筛，然后与羧甲基纤维素钠、卡波姆、阿斯巴甜混合均匀后分装即可。实施例5处方：结晶形式奥拉西坦78g，聚氧乙烯wsrn2055g，聚乙烯吡咯烷酮k305g，微粉硅胶1g，eudragitl30d6g，邻苯二甲酸醋酸纤维素5g，微晶纤维素84g，阿斯巴甜30g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn205、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragitl30d、微粉硅胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将微晶纤维素、阿斯巴甜分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn205混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为12％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为52℃，干燥时间为40min，制得干颗粒；将聚丙烯酸树脂eudragitl30d、微粉硅胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为82％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为13％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，控制进风温度28℃，排风温度18℃，物料温度20℃，进风量为0.7m3/min，雾化压力1.5bar，包衣液流量100ml/min，时间为30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为20min，整粒，即得奥拉西坦肠溶颗粒。(3)混合后分装：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶颗粒过80目筛，然后与微晶纤维素、阿斯巴甜混合均匀后分装即可。实施例6处方：结晶形式奥拉西坦45g，聚氧乙烯wsrn110515g，聚乙烯吡咯烷酮k3015g，硬脂酸镁5g，eudragitl10010g，邻苯二甲酸醋酸纤维素10g，羧甲基纤维素钠17g，三氯蔗糖20g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn1105、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragitl100、硬脂酸镁、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn1105混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为18％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为40min，制得干颗粒；将聚丙烯酸树脂eudragitl100、硬脂酸镁和邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为85％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为12％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，控制进风温度52℃，排风温度32℃，物料温度30℃，进风量为1.8m3/min，雾化压力2.3bar，包衣液流量120ml/min，时间为30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为10min，整粒，即得奥拉西坦肠溶颗粒。(3)混合后分装：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶颗粒过80目筛，然后与羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖混合均匀后分装即可。实施例7处方：结晶形式奥拉西坦55g，聚氧乙烯wsrn1010g，聚乙烯吡咯烷酮k305g，eudragitl1008g，邻苯二甲酸醋酸纤维素8g，低取代羟丙基纤维素5g，甘露醇6g，硬脂酸镁2g，木糖醇1g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn10、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragitl100、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将低取代羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、木糖醇分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn10混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为20％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为40min，制得干颗粒；将丙烯酸树脂eudragitl100和邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为12％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量100l/min，雾化气压力0.4mpa，包衣液流量100ml/min，流化温度55℃，时间为20min，包衣结束后，干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为20min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。(3)压片：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶缓释颗粒与低取代羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、木糖醇混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。实施例8处方：结晶形式奥拉西坦70g，聚氧乙烯wsrn806g，聚乙烯吡咯烷酮k306g，eudragitl30d8g，邻苯二甲酸醋酸纤维素8g，滑石粉2g，阿斯巴甜1g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn80、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragitl30d、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将滑石粉、阿斯巴甜分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn80混合均匀，用适量浓度为70％的乙醇溶解，配制成质量分数为10％的载体材料乙醇溶液；然后在结晶形式奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为10min，制得干颗粒；将丙烯酸树脂eudragitl30d、邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为80％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为12％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量120l/min，雾化气压力0.5mpa，包衣液流量120ml/min，流化温度45℃，时间为30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为10min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。(3)压片：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶缓释颗粒与低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、木糖醇混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40n，充填深度为20mm。实施例9处方：结晶形式奥拉西坦30g，聚氧乙烯wsrn1015g，聚乙烯吡咯烷酮k3015g，eudragitl10010g，邻苯二甲酸醋酸纤维素10g，羧甲基淀粉钠8g，药用碳酸钙9g，硬脂酸镁2g，木糖醇1g。制备方法：(1)配料：将结晶形式奥拉西坦、聚氧乙烯wsrn10、聚乙烯吡咯烷酮k30、eudragitl100、邻苯二甲酸醋酸纤维素分别过100目筛，备用；将羧甲基淀粉钠、药用碳酸钙、硬脂酸镁、木糖醇分别过80目筛，备用。(2)制备奥拉西坦肠溶缓释颗粒：将聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯wsrn10混合均匀，用适量浓度为50％的乙醇溶解，配制成质量分数为20％的载体材料乙醇溶液；然后在奥拉西坦中加入载体材料乙醇溶液制软材，软材过筛网制湿颗粒，干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为20min，制得干颗粒；将丙烯酸树脂eudragitl100、邻苯二甲酸醋酸纤维素混合均匀，用质量分数为75％的乙醇溶液溶解，配制成质量分数为15％的包衣液，过胶体磨研磨；然后将制备的干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液流化床包衣，包衣机设定鼓风流量110l/min，雾化气压力0.3mpa，包衣液流量100ml/min，流化温度55℃，时间为25min，包衣结束后，干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为15min，整粒，即得奥拉西坦肠溶缓释颗粒。(3)压片：将步骤(2)制备的奥拉西坦肠溶缓释颗粒与低取代羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、木糖醇混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为20mm。参照实施例1考察实施例4-9制备的奥拉西坦口服粉状制剂或片剂的溶出度与释放度，实验显示在人工胃液中120min内溶出率低于10％；在人工肠液中60min以内释药量超过50％，120min释药量超过70％，240min基本释药完全。实施例10本发明奥拉西坦肠溶制剂稳定性考察将实施例1-9制备的奥拉西坦肠溶制剂样品按上市包装，按照2015年版《中国药典》所规定的方法，分别进行加速试验(温度40℃，相对湿度75％)、长期实验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)条件下，检测产品质量、有关物质(总杂质和最大单杂奥拉酸)情况，具体见下表。实施例1-9制备的粉状制剂加速试验及长期实验稳定性情况加速试验及长期实验显示，实施例1-9制备的奥拉西坦肠溶制剂稳定性良好，有关物质与含量均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。当前第1页12