本发明涉及右旋羟氧吡醋胺制剂，具体涉及一种右旋羟氧吡醋胺肠溶片及其制备方法。
背景技术：
：癫痫是急性脑功能失常的综合征，是由大脑神经元异常同步化的放电导致的。癫痫对患者的神经功能影响极其严重，对于生长发育早期的婴幼儿甚至是灾难性的。在人出生后的3年里是人类神经系统发育的黄金时期，在这个时期里，神经系统要逐步形成正常的神经网络以逐步实现例如：运动、言语、记忆、理解力等功能，而由于癫痫的反复发作，导致患儿的神经系统无法建立正常的联系，继而出现神经运动功能发育迟滞，严重影响患儿的预后，及未来的生活。而对于成年人，癫痫对神经功能的影响也是不可小视的，由于反复的癫痫发作，导致患者出现记忆力下降，认知能力下降，精神障碍等，患者无法正常工作、生活、学习，给患者造成了非常严重的精神负担。因此，无论对于患者，还是对于家人来说，癫痫均已成为一种严重的经济及社会负担。过去已有抗癫痫药(aeds)如苯妥英卡马西平，氯硝西泮，乙琥胺，丙戊酸和巴比妥类药物被广泛使用，但这些药物存在一系列的副作用。世界上有五千万人患有癫痫症，并有每年每10万人中就有16至51例新发癫痫病例。而且，有研究表明，有将近20-30％的患者对目前可用的治疗药剂有抵抗力。法国南部的社区研究估计，高达22.5％的癫痫患者具有耐药性癫痫。耐药性癫痫患者过早死亡，受伤，心理社会功能障碍以及生活质量下降的风险增加。研究发现，右旋羟氧吡醋胺(cas号为68252-28-8)在抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。中国专利cn101766596a公开了一种以右旋羟氧吡醋胺为活性成分的固体制剂，其包含右旋羟氧吡醋胺及药学上可接受的辅料，该方法有效降低了右旋羟氧吡醋胺的毒副作用。经研究分析后发现，上述公开的右旋羟氧吡醋胺固体制剂产品活性成分主要在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长，受胃酸影响而导致药物分解，从而药物活性降低，且不利于保证临床用药安全。技术实现要素：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种右旋羟氧吡醋胺肠溶片。发明人在反复研究如何减少右旋羟氧吡醋胺在胃中溶出率的过程中，在保证制备的制剂主要在肠液中释放的基础上，通过改善辅料的种类与配比，制备得到了一种右旋羟氧吡醋胺肠溶片；而且惊喜的发现，减少胃中活性成分溶出率的同时，该肠溶片还具有良好缓控释性能和储存稳定性。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。本发明所述的右旋羟氧吡醋胺肠溶片中包含50～75％的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～15％微晶纤维素、5-10％麦芽糊精、5-20％崩解剂、2-15％粘合剂、1-5％润滑剂，5-12％的肠溶材料，以质量百分比计。本发明所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用cu-kα辐射，得到的x-射线粉末衍射谱在反射角2θ为13.15±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°、36.19±0.2°有衍射峰。优选的，本发明所述的右旋羟氧吡醋胺肠溶片中包含60～70％的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～15％微晶纤维素、5-10％麦芽糊精、5-15％崩解剂、5-12％粘合剂、1-3％润滑剂，5-12％的肠溶材料，以质量百分比计。本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中至少一种；优选低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中至少一种。本发明所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素中的至少一种；优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素中的至少一种。本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种；所述肠溶包衣材料选自醋酸纤维酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的至少一种。本发明所述微晶纤维素与麦芽糊精的质量比为1～3：1。本发明所述的右旋羟氧吡醋胺肠溶片中包含60～70％的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～15％微晶纤维素、5-10％麦芽糊精、5-15％低取代羟丙纤维素、5-12％聚维酮、1-3％硬脂酸镁，5-12％的醋酸纤维酞酸酯，以质量百分比计；所述微晶纤维素与麦芽糊精的质量比为1～3：1。本发明所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下方法制得：将右旋羟氧吡醋胺溶于体积比为1:1～1:3的异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，其中右旋羟氧吡醋胺与混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1:1～1:6，过滤，将滤液加盖密封，以150～250r/min的速度搅拌10～15h，再次过滤，过滤后滤液静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为60-80％的条件下干燥3-6h，既得右旋羟氧吡醋胺晶型。本发明所述右旋羟氧吡醋胺肠溶片的制备方法，由湿法制粒压片制得片芯，然后片芯肠溶包衣制得肠溶片，其特征在于：所述片芯由以下步骤制得：将结晶形式右旋羟氧吡醋胺、微晶纤维素、麦芽糊精和崩解剂过筛，加入湿法制粒机中，控制湿法制粒机的搅拌转速为170-220rpm、切刀的转速为800-1200rpm，混合搅拌，加入粘合剂，制颗粒，流化床干燥；整粒，加入润滑剂混匀，压片制得片芯；然后将片芯置于包衣锅中，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷浓度为75～85％的肠溶包衣材料乙醇溶液，同时吹热风，包衣锅的转速10-15rpm，进风温度为30～40℃，当增重8～12％时，停止包衣，干燥得到本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片。本发明所述右旋羟氧吡醋胺肠溶片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备结晶形式右旋羟氧吡醋胺：将右旋羟氧吡醋胺溶于体积比为1:1～1:3的异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，其中右旋羟氧吡醋胺与混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1:1～1:6，过滤，将滤液加盖密封，以150～250r/min的速度搅拌10～15h，再次过滤，过滤后滤液静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为60-80％的条件下干燥3-6h，既得结晶形式右旋羟氧吡醋胺；(2)湿法制粒制备片芯：将结晶形式右旋羟氧吡醋胺、微晶纤维素、麦芽糊精和崩解剂过筛，加入湿法制粒机中，控制湿法制粒机的搅拌转速为170-220rpm、切刀的转速为800-1200rpm，混合搅拌，加入粘合剂，制颗粒，流化床干燥；整粒，加入润滑剂混匀，压片制得片芯；(3)肠溶包衣：然后将片芯置于包衣锅中，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷浓度为75～85％的肠溶包衣材料乙醇溶液，同时吹热风，包衣锅的转速10-15rpm，进风温度为30～40℃，当增重8～12％时，停止包衣，干燥得到本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片。有益效果：本发明提供了一种右旋羟氧吡醋胺肠溶片，该肠溶片以特定结晶形式的右旋羟氧吡醋胺为活性成分，与特定的辅料经湿法制粒，然后肠溶包衣制得，活性成分分散在载体材料中，释放过程中活性成分右旋羟氧吡醋胺与肠黏膜接触浓度小，且药物释放速度平缓持久，从而显著提高了药物疗效和生物利用度，达到了一定程度控释的效果。本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片提高了生物利用度和单位剂量的使用效率，为医院药品择优以及临床用药提供了好的选择，具有很高的经济以及社会意义。本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片在减少胃中活性成分溶出率的同时，该肠溶片还具有良好缓控释性能，其在人工胃液中2h溶出率低于10％，在人工肠液中60min以内释药量60％左右，120min释药量80％左右，240min基本释药完全。本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片在温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，含量、最大单杂右旋奥拉酸以及总杂变化不明显，可见本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片储存稳定性好。本发明制备方法简单，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。本发明晶型的制备过程中，过滤为本领域所熟知的常规固液分离方式。实施例1将2g右旋羟氧吡醋胺溶解在10ml的混合溶剂中(异丙醇5ml，乙酸乙酯5ml)溶液中，35℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以180r/min左右的速度搅拌12h左右，再次过滤，过滤后滤液静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在30℃，相对湿度为70％的条件下干燥5h左右，得到无色沙粒状晶体。将得到的右旋羟氧吡醋胺晶体进行粉末衍射实验：测试仪器条件：使用brukerd2phaser粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以cuka为光源，电压30kv，电流10ma，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺晶体，在衍射角度2θ为13.15±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°、36.19±0.2°有衍射峰。实施例2将1g右旋羟氧吡醋胺溶解在4ml的混合溶剂中(异丙醇1ml，乙酸乙酯3ml)溶液中，30℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以150r/min左右的速度搅拌10h左右，再次过滤，过滤后滤液静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20℃，相对湿度为60％的条件下干燥3h左右，得到晶体。用实施例1的方法鉴定，实施例2制备的晶体与实施例1制备的晶型为相同晶型。实施例3将1g右旋羟氧吡醋胺溶解在6ml的混合溶剂中(异丙醇2ml，乙酸乙酯4ml)溶液中，35℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以250r/min左右的速度搅拌15h左右，再次过滤，过滤后滤液静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在35℃，相对湿度为80％的条件下干燥6h左右，得到晶体。用实施例1的方法鉴定，实施例3制备的晶体与实施例1制备的晶型为相同晶型。实施例4处方：参照实施例1方法制备的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺65g、微晶纤维素6g、麦芽糊精6g、低取代羟丙纤维素10g、聚维酮5g、硬脂酸镁1g、醋酸纤维酞酸酯7g。采用如下步骤：将结晶形式右旋羟氧吡醋胺和其他辅料过筛，加入湿法制粒机中，控制湿法制粒机的搅拌转速为200rpm、切刀的转速为1000rpm，混合搅拌，加入粘合剂，制颗粒，流化床干燥；整粒，加入润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压片制得片芯，转台转速35r/min，填充压力为35n，充填深度为20mm；然后将片芯置于包衣锅中，预热25分钟后开始向包衣锅内喷浓度为78％的肠溶包衣材料乙醇溶液，同时吹热风，包衣锅的转速12rpm，进风温度为35℃，当增重10％时，停止包衣，干燥得到本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片。实施例5对实施例4制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片进行溶出度考察。胃中溶出度的评判标准为：根据2015版药典的“溶出度与释放度测定法”中第二法(浆法)作为指导方法，模拟人工胃液生理条件，进行实验设计，最后通过肉眼观察。结果显示：实施例4制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片，在人工胃液中120min内溶出率低于10％。肠中溶出度的评判标准为：根据2015版药典的“溶出度与释放度测定法”中第二法(浆法)作为指导方法，模拟人工肠液生理条件，进行实验设计，最后通过肉眼观察。结果显示，实施例4制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片在人工肠液中60min以内释药量60％左右，120min释药量80％左右，240min基本释药完全。实施例4制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片在人工肠液中的具体释药情况见下表1。表1右旋羟氧吡醋胺肠溶片在肠液中的释放情况10min30min60min120min180min240min实施例118.03％35.22％60.14％80.16％98.07％99.99％实施例6处方：参照实施例2方法制备的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺60g、微晶纤维素10g、麦芽糊精5g、低取代羟丙纤维素5g、聚维酮5g、硬脂酸镁3g、醋酸纤维酞酸酯12g。采用如下步骤：将结晶形式右旋羟氧吡醋胺和其他辅料过筛，加入湿法制粒机中，控制湿法制粒机的搅拌转速为170rpm、切刀的转速为800rpm，混合搅拌，加入粘合剂，制颗粒，流化床干燥；整粒，加入润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压片制得片芯，转台转速35r/min，填充压力为35n，充填深度为20mm；然后将片芯置于包衣锅中，预热15分钟后开始向包衣锅内喷浓度为75％的肠溶包衣材料乙醇溶液，同时吹热风，包衣锅的转速10rpm，进风温度为30℃，当增重8％时，停止包衣，干燥得到本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片。实施例7处方：参照实施例3方法制备的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺70g、微晶纤维素5g、麦芽糊精5g、羧甲基淀粉钠5g、羟丙甲基纤维素9g、微粉硅胶1g、羟丙基纤维素酞酸酯5g。采用如下步骤：将结晶形式右旋羟氧吡醋胺和其他辅料过筛，加入湿法制粒机中，控制湿法制粒机的搅拌转速为220rpm、切刀的转速为1200rpm，混合搅拌，加入粘合剂，制颗粒，流化床干燥；整粒，加入润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压片制得片芯，转台转速35r/min，填充压力为35n，充填深度为20mm；然后将片芯置于包衣锅中，预热30分钟后开始向包衣锅内喷浓度为85％的肠溶包衣材料乙醇溶液，同时吹热风，包衣锅的转速15rpm，进风温度为40℃，当增重12％时，停止包衣，干燥得到本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片。参照实施例5的肠溶片溶出度考察方法，考察实施例6-7制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片的溶出情况。结果显示：实施例6-7制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片，在人工胃液中120min内溶出率低于10％；在人工肠液中60min以内释药量超过60％，120min释药量80％左右，240min基本释药完全。实施例8发明人对本发明实施例4、6-7制备的右旋羟氧吡醋胺肠溶片进行了稳定性验证实验。实验条件为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月；检测仪器为waters2695型高效液相色谱仪，结果见下表2。表2右旋羟氧吡醋胺肠溶片稳定性实验结果显示，本发明右旋羟氧吡醋胺肠溶片具有良好的稳定性。当前第1页12