一种治疗关节挛缩的中药复方制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种治疗关节挛缩的中药复方制剂及其制备方法，属于中医药及民族医药技术领域。

背景技术：

骨折后关节僵硬或老年人骨关节活动受限是骨伤科临床十分常见的关节僵硬并发症。常表现为关节周围的肌肉出现挛缩，肌腱韧带与关节囊发生挛缩与粘连，或关节内外部存在纤维性的粘连，加重了关节的僵硬，形成恶性循环。治疗困难，疗程长。最终导致患者表现出关节屈伸不利以及出现关节僵直的情况，如果情况严重，会导致患者的关节功能最终丧失，从而对患者造成的危害不容忽视。

随着全球老龄化进程的不断推进，老龄化这一世界性的现象给我们带来了现实挑战：高龄、失能老人不断增加使得老年人的康复护理和医疗保健等需求日益凸显。预计到2020年，老年人口将达到2.48亿，老龄化水平将达到17.17％，其中80岁及以上的将占到老年人口总数的12.37％。60岁以上老年人慢性病患病率是普通人群的3.2倍，60％-70％有慢性病史，而且人均患有2-3种疾病，因疾病导致长期卧床并发肌肉萎缩和关节挛缩等废用综合征导致身体健康状况下降是危害老年人生活质量的重要因素之一。

废用综合征是指卧床较久或长期被压迫采取坐位，不活动和很少活动，就会出现以生理功能衰弱为主要特征的症候群。废用综合征涉及肌肉纤维体积的丧失、钙的吸收或膜结合位点数量的改变等多种现象，主要表现为下肢关节僵硬、肌肉萎缩、肌力丧失、足下垂、dvt及废用性骨质疏松等。关节挛缩(contractureofjoints)是发生频率较高的废用综合征的继发并发症，是骨关节与肌肉伤病后关节内外或周围的纤维组织紧缩和缩短所引起的该关节的活动范围受限。关节挛缩会引起患者日常生活活动能力(adl)和运动能力的下降，关节功能受损，故防止关节挛缩的治疗和康复是改善关节活动度重要指标之一。关节活动障碍(jointmotiondisorder)是骨关节与肌肉伤病后关节内外或周围的纤维组织紧缩和缩短所引起的该关节的活动范围受限，也影响血流动力，与血流动力间相关性基础研究尚不多。国内外治疗关节挛缩或老年膝关节晨僵主要采用运动疗法、物理治疗、药物治疗，矫形器等综合康复治疗法,以上疗法在改善患者日常生活自理能力(adl)、降低致残率、缓解症状等方面体现出重要的独特优势和临床价值。

中医药在预防和治疗骨关节疾病方面具有特殊功效，中医药治疗除了传统的手工复位外，还有一批特色药物配比治疗方法，这些药物以活血化瘀、软坚散结为主，具有很大治疗优势与潜力。维吾尔医药作为中医药的组成部分，针对骨关节炎治疗特别有效，照维吾尔医配伍方法制成软膏，可改善关节周围肌肉的紧张及痉挛，增强关节韧带的柔韧度，降低关节骨摩擦感，改善关节活动。它具有消炎退肿、软肌松肌、润肤防腐和化脓愈伤的功能。治疗各种炎肿，肌抽紧等。主要活性成分以蛋白、多糖、油脂等。外用药物及相关方疗可减少异位性骨化生成，从而可以降低肘关节挛缩的发生率。骨髓是一种副产物，一直得不到有效开发利用，且区内有丰富的中药原料，有充足的物质基础资源且佐药骨髓。因此，制备该复方是从我国的中草药及民族药中开发具有治疗关节挛缩的药物具有重要的社会意义和经济价值，尤其是副产物骨髓的开发利用带来新的途径。

技术实现要素：

本发明的目的在于，提供一种治疗关节挛缩的中药复方制剂及其制备方法，该复方制剂是由原料药亚麻籽、没药、穆库没药、葫芦巴、羊乳香、秋水仙、药蜀葵子、洋甘菊，萨尔玛伊和马骨髓，加入医学上可接受的辅料，按常规方法制成乳膏剂、酊剂、凝胶剂或擦剂。该复方制剂疗效确切，经化学成分分析表明，该复方制剂具有脂肪、多糖、蛋白、矿物质等成分。经药效学结果表明：对治疗关节挛缩引起的僵硬、骨关节活动强度、股动脉收缩期峰值血流速度和舒张末期血流速度均有统计学差异，可治疗关节挛缩病状。

本发明所述的一种治疗关节挛缩的中药复方制剂，该复方制剂是由原料药亚麻籽50-5份，没药5-50份、穆库没药5-70、葫芦巴70-5份、羊乳香5-70份、秋水仙5-50份、药蜀葵子5-50份、洋甘菊5-50份，萨尔玛伊1-30份和马骨髓1-30份，加入医学上可接受的辅料，按常规方法制成乳膏剂、酊剂、凝胶剂或擦剂。

所述一种治疗关节挛缩的中药复方制剂的制备方法，按下列步骤进行：

a、将经筛选好的原料药亚麻籽50-5份，没药5-50份、穆库没药5-70份、葫芦巴70-5份、羊乳香5-70份、秋水仙5-50份、药蜀葵子5-50份、洋甘菊5-50份、萨尔玛伊1-30份和马骨髓1-30份，用5-10倍量水提取，温度为90℃，提取1-3次，每次4-8个小时，滤过，合并滤液，减压回收水，得流浸膏或减压浓缩干燥得浸膏粉，粉碎，得到提取物细粉，备用；

b、将步骤a中得到的流浸膏加十八醇，三乙醇胺，海藻酸钠，加蒸馏水1000ml，按常规方法制成乳膏剂；

或将步骤a中得到的流浸膏加乙醇，按常规方法制成酊剂，使酊剂含有乙醇的浓度为50-70％；

或将步骤a提取物细粉1％-3％，加入辅料卡波姆，丙二醇，苯甲酸钠、海藻酸钠，防腐剂山梨酸，余量为水，按常规方法制成凝胶剂；

或将步骤a提取物细粉加入浓度为60％或75％乙醇，按常规方法制成擦剂。

本发明所述一种治疗关节挛缩的中药复方制剂及其制备方法，其各中药功能特性为：

亚麻籽：维吾尔药物名孜合尔欧日合，一级干热。本品为亚麻科植物亚麻linumusitatissimuml.的干燥种子。生干生热，驱寒平喘，解毒消炎，燥湿褪肿，除脓愈创。主治湿寒性或黏液质性疾病，关节炎，坐骨神经痛，小关节疼痛，风湿性关节炎、膀胱炎及各种脓疮。现代药理学表明其具有润滑、缓和刺激的作用，可用于治疗局部的炎症。

没药：维吾尔药物名木尔买克，二级干热。本品为橄榄科植物没药树commiphoramyrrhaengl.干皮部渗出的油胶树脂。具有生干生热，驱湿寒止痛，燥湿化痰，防腐生肌，痛经，利尿。主治湿寒性或粘液性疾病，如湿寒性关节疼痛，坐骨神经痛，口腔疼痛等。现代药理学表明收剑，抗炎，镇痛与退热作用。

葫芦巴：维吾尔药名哈帕克欧如合,二级干热。本品为葫芦巴属葫芦巴trigonellafoenumgracuml.的种子。具有温肾壮阳、祛寒除湿等功效；用于治疗寒疝、腹胁胀满、寒湿脚气、肾虚腰酸等。现代药理学研究表明，其具有抗炎，抗肿瘤等作用。

羊乳香:维吾尔药名买斯提克。本品为漆树科植物黏胶乳香树pistacialentiscusl.的树脂。生干生热、驱寒燥湿，滋补支配器官，散气出胀，增强消化。主治湿寒性或粘液质性疾病。收敛生肌，消炎褪肿。现代药理学表明，其具有活血行气，痛经止痛，抗炎等作用。

药蜀葵子：维吾尔药名阿克来里欧如合。本品为锦葵科植物蜀葵althaearosea(l.)cavan.的果种子，干寒。生湿生寒，成熟异常胆液质，清热止痛，利尿排石。主治干热性或胆液质性疾病，如热性坐骨神经痛、关节痛等。现代药理学表明消肿透疹，抗菌等作用。

洋甘菊：维吾尔药名巴不乃(babuna),二级干热。本品为菊科植物洋甘菊matricariachamonilaal.的花或全草。具有散气消炎，祛风止痛，开通阻塞，利尿痛经。主治炎肿、关节肿痛等。现代药理学表明具有解痉，抗菌消炎作用。

本发明所述的一种治疗关节挛缩的中药复方制剂及其制备方法，与现在医药市场上治疗关节挛缩的药物比较，有以下特点：

(1)处方中的每味药材，结合本地著名中医药和民族医药专家的临床论证后精选，有机地组合了两种传统医学中用于治疗关节挛缩功能障碍的天然药物，发挥中医药组合效应，疗效确切，见效快，安全，可靠。

(2)本发明与治疗关节挛缩的西药比较，无副作用，无耐药性及身体依赖性。

(3)制备工艺简单，成本低，具有一定的市场竞争力。

(4)药材来源丰富，可保证质量，适合工业化大生产。

附图说明

图1为本发明建立新西兰大白兔关节挛缩模型，测量提取物对各组白兔关节活动度，其中a：模型组；b：正常对照组；c：运动组；d：用药组；e：用药+运动；f：阳性对照组。

具体实施方式

为了便于本领域技术人员的理解，下面按实施例对本发明作进一步描述。

实施例1(以制备1000g为基数，制备乳膏剂)

表1

a、按表1中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加10倍水进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，得到水提液；

b、将步骤a水提液，过滤分离药渣与药液，减压回收水，将药液合并，滤液在温度40℃下减压浓缩相对密度1.8-1.3的得浸膏；

c、将步骤b中的浸膏，加十二烷基硫酸铵1份，十八醇3份，羟苯乙酯，加蒸馏水1000ml,60℃加热10min,分装每瓶20g,2*20g,3**20g，按常规方法制成乳膏剂。

实施例2(以制备1000g为基数，制备乳膏剂)

a、按表1中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加10倍水进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，得到水提液；

b、将步骤a水提液，过滤分离药渣与药液，减压回收水，将药液合并，滤液在温度40℃下减压浓缩相对密度1.8-1.3的得浸膏；

c、将步骤b中的浸膏，加十八醇1份，三乙醇胺2份，海藻酸钠1份，加蒸馏水1000ml,60℃加热10min,分装每瓶50g,2*50g,3**50g，按常规方法制成乳膏剂。

b、将步骤a中得到的流浸膏加十八醇，三乙醇胺，海藻酸钠，加蒸馏水1000ml，按常规方法制成乳膏；

实施例3(以制备1000为基数，制备酊剂)

表2

a、按表2中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加20倍95％乙醇进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得流浸膏，备用；

b、将步骤a流浸膏加乙醇，制成70％酊剂(每100ml相当于原饮片的15-30g),余量为水，分装50ml,150ml,250ml制成酊剂。

实施例4(以制备1000为基数，制备酊剂)

a、按表2中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加20倍95％乙醇进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得流浸膏，备用；

b、将步骤a流浸膏加乙醇，制成50％酊剂(每100ml相当于原饮片的15-30g),余量为水，分装50ml,150ml,250ml制成酊剂。

实施例5(以制备1000为基数，制备酊剂)

a、按表2中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加20倍75％乙醇进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得流浸膏，备用；

b、将步骤a流浸膏加乙醇，制成30％酊剂(每100ml相当于原饮片的15-30g),余量为水，分装50ml,150ml,250ml制成酊剂。

实施例6(以制备1000g为基数，制备凝胶剂)

a、按表1中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加20倍95％乙醇进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得浸膏，用液氮粉碎，得到提取物细粉；

b、称取步骤a的提取物细粉按1.5％，卡波姆9401份，丙二醇1份，苯甲酸钠0.1份，余量为水，按常规方法制成凝胶剂。

实施例7(以制备1000g为基数，制备凝胶剂)

a、按表2中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加20倍95％乙醇进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得浸膏，用液氮粉碎，得到提取物细粉；

b、称取步骤a的提取物细分3％，海藻酸钠12份、黄原胶8份，吐温8015份、山梨酸钾1份，按常规方法制成凝胶剂。

实施例8(以制备1000ml为基数，制备擦剂)

a、按表2中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，浸泡12小时后，50℃煎煮3次，每次煎液均滤过,合并滤液，其与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加10倍50％乙醇再进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为2小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得浸膏，用液氮粉碎，得到提取物细粉；

b、称取步骤a的提取物细粉按1:8比例加入75％乙醇，适量苯甲酸钠，50℃加热溶解。过滤，分装每瓶250ml、500ml，，按常规方法制成擦剂。

实施例9(以制备1000ml为基数，制备擦剂)

a、按表1中的比例将筛选好的药材亚麻籽、药蜀葵、秋水仙、葫芦巴分别粉碎至40-60目，浸泡24小时后，50℃条件下煎煮4次，每次煎液均过滤,合并滤液，其与没药、穆库没药混合，用萨尔玛伊和马骨髓加10倍50％乙醇再进行提取，温度50℃，提取3次，每次提取时间为4小时，除杂，合并提取液，减压回收乙醇，得浸膏，用液氮粉碎，得到提取物细粉；

b、称取步骤a的提取物细粉按1:8比例加入60％乙醇，适量苯甲酸钠，薄荷脑，50℃加热溶解。过滤，分装每瓶250ml、500ml，按常规方法制成擦剂。

实施例15

本发明所述的治疗关节挛缩的中药复方在制备治疗关节挛缩中药效评价：

1.实验目的：本研究拟利用现代医学研究理论，通过对具有活血化瘀、祛风止痛的(删除的)作用的多种单味中草药(亚麻籽，没药、穆库没药、葫芦巴、羊乳香、秋水仙、药蜀葵子、洋甘菊，萨尔玛伊和马骨髓)和其复方药材提取物为了验证马骨髓复方治疗关节挛缩的药效，本节通过建立新西兰大白兔关节挛缩模型，测量提取物对各组白兔关节活动度(rangeofmotion，rom)值，同时使用多普勒彩超测量相关血流动力学指标，包括股动脉收缩期峰值血流速度(peaksystolicbloodflowvelocity，ps)和舒张末期血流速度(enddiastolicbloodflowvelocity，ed)作用及其作用机制，从而为制备一种新的治疗关节挛缩的中药复方制剂奠定基础；

2.实验材料：

2.1药品，试剂：

75％消毒酒精(规格：500ml)，医用碘伏消毒液(规格：500ml)，0.9％氯化钠注射液(规格：100ml:0.9g)，戊巴比妥钠(美国默克公司)，石蜡，5％硝酸脱钙液，100％、95％、85％、70％酒精，苏木素，伊红，载玻片等。4％多聚甲醛(不含depc)，进口脱钙液，冻存管4.5ml内旋星形脚。兽药舒泰、速新眠ⅱ；阳性对医照药克罗地，新疆维吾尔自治区维吾尔医医院，批号：20171015xp，复方药提取物，淡黄色粉末(自制)；医用1.5mm克氏针为上海浦东金环医疗用品股份有限公司生产；亿健i9100云款跑步机(定制改装)；医用双臂式量角器；宠物用电动剃毛刀；

2.2仪器：

离心机(tm25r)美国beckmancoulter公司，等离子发射光谱仪(vista-pro)美国varian公司，微波消解仪(mars5)美国cem公司，x光机(kp-65)toshiba公司。电泳仪(165-8001)上海伯乐生命医学产品有限公司，冷冻干燥机(fdu-2100)北京泰亚赛福科技公司；

3.实验方法：

3.1药理实验：

药理实验分为正常对照组，模型组，阳性对照组，干预组1，干预组2，干预组3等六组；

1)新西兰白兔膝关节挛缩模型及分组：

48只新西兰白兔普通饲料正常饲养一周，按照数字随机法分为每组8只，造模前一晚开始禁食，禁水并脱毛，造模当天，用舒泰和速新眠(0.1ml/kg混合)肌肉注射麻醉，用hildebrand法将5组新西兰白兔的左膝关节固定4周建立关节挛缩模型；4周后拔除克氏针，随机分为模型组、阳性对照组(原药)、马骨髓复方组(干预组1)、复方+运动组(干预组2)和运动组(干预组3)；干预前后分别测量关节活动度(rangeofmotion，rom)和股动脉血流指标，包括股动脉收缩期峰值血流速度(peaksystolicbloodflowvelocity，ps)和舒张末期血流速度(enddiastolicbloodflowvelocity，ed)，干预方法如下：

(1)马骨髓复方组：将动物的造模侧肢体剃毛，裸露膝关节周围皮肤，涂抹复方软膏，药物在肢体上停留24h。每日进行一次，一周五次；

(2)阳性对照组：涂抹原药，方法同复方组；

(3)马骨髓复方+运动组：将动物置于改装后的跑步机上，速度设定在1-1.5km/h，时间为10min。完成规定的运动量后予以复方软膏涂抹，方法同复方组，每日进行一次，一周五次；

(4)运动组：将动物置于跑步机上，跑步机为两个跑道，可以同时干预两只兔子。将兔子置于改装后的跑步机跑道上，速度设定在1-1.5km/h，时间设定为15分钟，启动跑步机，迫使运动，完毕后，将动物放回笼中。每日进行一次，一周7次；

干预注意事项：每周(或按照实际需要)给兔子剃除被毛，以免被毛生长而影响药物与皮肤的直接接触，不利于药物的吸收；

2)新西兰白兔关节活动度测定方法：

拆除固定后腹腔注射3％的戊巴比妥钠(30g/kg)麻醉，对每只兔子进行x-光检测，测量左膝关节活动度。rom的测量方法如下：麻醉后关节置于水平位，弹簧90度垂直固定在膝关节，称兔子踝关节处垂直胫骨，约0.45n的力予于关节伸展，保持30秒，以股骨纵轴向远端的延长线为0度来测量关节活动度；

3)股动脉血流指标的检测：

将m9vet携式彩色多普勒超声探头置于沿膝关节上端3-4cm处，于造模前后做彩色多普勒超声检测、分别测定ps和ed；

4实验结果：

4.1抗氧化活性测定：测定了热水回流提取所得的原药和马骨髓复方提取物对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(dpph)自由基的清除能力。阳性对照和马骨髓复方均对dpph自由基有较强的的清除能力，且呈现一定的剂量依赖关系，随着浓度的升高，清除能力逐渐增强；当最高浓度为1mg/ml时，原药和马骨髓复方对dpph自由基的清除率分别为66.85％和87.90％，两者ic50值分别为643μg/ml和285μg/ml，表明马骨髓复方抗氧化能力比阳性对照强；

表3对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(dpph)自由基清除率结果

4.2药理实验结果：

1)rom变化范围测定结果：对每只新西兰白兔进行x光检测，测量其左膝关节的关节活动强度rom值；

如表4所示，根据t检验结果，模型组动物的rom值比正常对照组小，说明模型组动物关节活动受限。与正常对照组相比，模型组具有显著性统计学差异(p<0.001)；

表4正常对照组和模型组rom比较

如表5所示，干预4周后，根据t检验结果得出：与模型组相比，阳性对照组、给药组和给药组+运动组均有统计学差异(p<0.05)；与阳性对照组相比，给药组和给药组+运动组有统计学差异(p<0.05)；运动组和模型组相比，有略微的提高，但无显著差异；阳性对照组、给药组和给药组+运动组干预前后的rom值均具有统计学差异(p<0.05)。综上，表明马骨髓复方对挛缩模型改善效果比原药好；

表5各组干预前后rom值比较

注：*与模型对照组比较，p<0.05；#与运动组比较，p<0.05；

2)实施干预前各组实验动物股动脉收缩期峰值血流速度ps、舒张末期血流速度ed的变化结果：

如表6和表7所示，根据t检验结果得出：模型组的ps、ed值与正常对照组相比具有显著性统计学差异(p<0.001)；

表6各组ps的比较

表7各组ed的比较

3)实施干预后各组ed的比较：

干预4周后，与模型组相比，阳性对照组、运动组、给药组和给药组+运动组ed值均有统计学差异(p<0.05)；与阳性对照组相比，给药组和给药组+运动组ed值有统计学差异(p<0.05)；与运动组相比，给药组和给药组+运动组ed值有统计学差异(p<0.05)；阳性对照组、运动组、给药组和给药组+运动组干预前后ed值均具有统计学差异(p<0.05)；因此，运动干预、用药干预和综合康复护理干预均对收缩峰值血流速度ed有所改善作用，马骨髓复方改善效果比原药好；

表8各组ed的比

注：*与模型对照组比较，p<0.05；#与运动组比较，p<0.05；

4)实施干预后各组ps的比较

干预4周后，与模型组相比，阳性对照组三个干预组ps值均有统计学差异(p<0.05)；与运动组比较，运动+用药组ps值有统计学差异(p<0.05)；因此，运动干预、用药干预和综合康复护理干预组均对舒张末期血流速度有改善作用。马骨髓复方改善效果比原药好；

表9各组ps的比较

注：*与模型对照组比较，p<0.05；#与运动组比较，p<0.05。

通过本次实验表明：本发明所述的一种治疗关节挛缩的复方中药制剂具有提高关节活动度作用，可治疗骨关节挛缩引起的僵硬。