本发明属于中药领域，涉及一种治疗糖尿病的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
糖尿病，是一种由于机体胰岛素分泌绝对或相对不足而引起高血糖的代谢性疾病，可引发一系列以血管病变和神经病变为基础的多个系统的慢性并发症，导致患者残疾或死亡。糖尿病在临床上主要分为1型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)，其中2型糖尿病占了90％以上，其原因主要是胰岛素抵抗(insulinresistance，ir)，即由于机体的胰岛素靶组织(如脂肪、肌肉、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，组织细胞缺少由胰岛素介导的葡萄糖利用，从而导致高血糖并由此引发一系列糖尿病症状和并发症。
据统计，2014年全球成年人的糖尿病患者人数已达触目惊心的4.22亿，其中中国、印度、美国、巴西和印度尼西亚分列前五位，且占比1/2以上，中国患者从1980年持续增加(ncdriskfactorcollaboration(ncd-risc).worldwidetrendsindiabetessince1980:apooledanalysisof751population-basedstudieswith4.4millionparticipants.lancet2016；387:1513-1530.)。目前，市场上已有多种类型的抗2型糖尿病化学药物用于临床治疗，主要有：磺酰胺类、格列奈类、噻唑烷二酮类(tzds)ppars激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等等，然而现有的药物在临床上已发现有诸多毒副作用，如骨质疏松(loke,y.k.；singh,s；furberg,c.d.long-termuseofthiazolidinedionesandfracturesintype2diabetes:ameta-analysis.canadianmedicalassociationjournal.2009,18(1),32-39.)、高血压、炎症、心衰、水肿、肥胖(willson,t.m；brown,p.j.；sternbach,d.d.；henke,b.r.theppars:fromorphanreceptorstodrugdiscovery.journalofmedicinalchemistry.2000,43(4),527-550.；bloomgarden,z.t.thiazolidinediones.diabetescare.2005,28(2),488-493)、甚至致癌风险等等(handelsman,y.；leroith,d.；bloomgarden,z.t.；dagogo-jack,s.；einhorn,d.；garber,a.j.；grunberger,g.；harrell,r.m.；gagel,r.f.；lebovitz,h.e.；mcgill,j.b.；hennekens,c.h.diabetesandcancer-anaace/aceconsensusstatement.endocrinepractice.2013,19(4),675-693.)。化学药物的继发失效也同样使糖尿病患者痛苦不堪。相比之下，中药具有毒副作用小、从整体上改善糖尿病各种症状、作用温和持久等特点(方朝晖；陆瑞敏；周金桥；倪英群；刘剑。历代消渴名方治疗糖尿病概述，中医药临床杂志2010，22(8)，684-687。)。中药治疗糖尿病(消渴症)历史悠久，早在《黄帝内经》中祖国医学就有关于糖尿病的论述，中医称为“消渴症”，消渴病即消瘦烦渴之意，消渴症的成病机理主要是素体阴虚，五脏柔弱，复因饮食不节，过食肥甘，情志失调，劳欲过度，而导致肾阴亏虚，肺胃燥热；病机重点为阴虚燥热，而以阴虚为本，燥热为标；病延日久，阴损及阳，阴阳俱虚；阴虚燥热，耗津灼液使血液粘滞，血行涩滞而成瘀。结合辩证施治，中药治疗糖尿病的原则以滋阴清热、补肾健脾、开郁活血、益气养阴为主。根据糖尿病的中医发病规律，结合现代中药的研究成果，研发一种防治糖尿病的中药复方制剂，具有重要的科学意义和社会价值。
技术实现要素：
本发明的目的是针对糖尿病高发病率及化学药物治疗的毒性和局限性，提供一种治疗糖尿病的中药复方制剂，由白术、郁金、当归、石菖蒲、葛根五味原料药材组成，上述组合物中，所述原料药材的重量份为：白术5-60份、郁金5-60份、当归1-40份、石菖蒲1-40份、葛根1-40份。
优选的方案：白术9-40份、郁金9-40份、当归6-30份、石菖蒲6-30份、葛根6-30份。
更优选的方案：白术12-30份、郁金12-30份、当归9-20份、石菖蒲9-20份、葛根6-20份。
本发明的另一目的是提供所述治疗糖尿病的中药复方制剂的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)水提法：将白术、郁金、当归、石菖蒲、葛根按照重量份称取原料药材，加入原料总量8～20倍的水，煎煮2～3次，每次1～3小时，过滤煎煮液后合并，减压浓缩得浸膏，备用；
(2)醇提法：将白术、郁金、当归、石菖蒲、葛根按照重量份称取原料药材，加入原料总重量6～12倍的20％～95％乙醇，回流提取2～3次，每次1～3小时，过滤煎煮液后合并，减压浓缩得浸膏，备用
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的浓缩液和药学上可接受的载体制备成口服液、颗粒剂、胶囊、丸剂和片剂等口服剂型的药物。
在步骤(1)中，优选地，加入12倍量的水煎煮2次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时。
在步骤(2)中，优选地，加入8倍量70％的乙醇回流提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时。
本发明的在一个目的是提供所述的一种治疗糖尿病的中药组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，尤其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。
本发明以白术、郁金为主药，辅以当归、石菖蒲、葛根。方中白术健脾理气，补中燥湿，生津止渴；郁金行气化瘀，清心解郁；当归补血活血，祛瘀止痛；石菖蒲化痰开窍，化湿行气；葛根味甘性凉，生津消渴，升阳止泻。诸药合用，既可益气温阳，又可养阴祛浊，活血化瘀贯穿始终，在改善多饮、多尿症状的同时，可有效调节血糖，标本兼治，可显著提高2型糖尿病的临床治疗效果。
本发明充分利用中药方剂组方理论，所选药物滋阴益气，活血祛瘀，阴阳双补，相辅相成。充分体现了中药组方的整体观、协调观，经临床验证效果显著，长期服用对改善糖尿病导致的多种症状效果明显。
本发明提供的中药复方组方精炼，采用中医药辩证论治的理论进行组方筛选，中药组分配比科学合理，实验结果表明，该复方提取物对2型糖尿病小鼠模型具有较显著的降血糖作用，且提取物能方便地与药学载体制备出多种剂型，便于临床患者的使用；本发明提供的中药复方制剂的制备工艺简单、稳定，可操作性强，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步说明。
实施例1：口服液的制备
按照重量计称取原料药物：白术60kg、郁金60kg、当归40kg、石菖蒲40kg、葛根40kg，以水煎煮2次，第一次加16倍量水，第二次加10倍量水，合并煎煮液后过滤，浓缩至适当体积，加入防腐剂、调味剂适量，分装成口服液。
实施例2：丸剂的制备
按照重量计称取原料药物：白术5kg、郁金5kg、当归1kg、石菖蒲1kg、葛根1kg，以20％乙醇回流提取2次，第一次加12倍量溶剂，第二次加8倍量溶剂，合并提取液后过滤，浓缩至浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入适量的黏合剂、润湿剂、崩解剂等混匀，水泛成丸，包衣、干燥即得。
实施例3：片剂的制备
按照重量计称取原料药物：白术10kg、郁金30kg、当归8kg、石菖蒲5kg、葛根9kg，以95％乙醇回流提取2次，每次加10倍量溶剂，合并提取液后过滤，浓缩至浸膏，加入适量的填充剂、黏合剂、崩解剂，混匀后制粒，再加入润滑剂，压制成片，即得。
实施例4：颗粒剂的制备
按照重量计称取原料药物：白术10kg、郁金30kg、当归8kg、石菖蒲5kg、葛根9kg，以50％乙醇回流提取2次，每次加10倍量溶剂，合并提取液后过滤，减压浓缩至相对密度为1.15～1.40(40-65℃)的浓溶液，在流化床内加入适量的填充剂、黏合剂、崩解剂等原辅料作为底粉，采用一步制粒法将浓缩液按照一定速度均匀喷出，与流化床内的辅料混合均匀、干燥制粒，即得颗粒剂。
实施例5：胶囊剂的制备
按照重量计称取原料药物：白术15kg、郁金15kg、当归9kg、石菖蒲9kg、葛根6kg，以70％乙醇回流提取2次，每次加10倍量溶剂，合并提取液后过滤，浓缩至浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入适量的黏合剂、润湿剂、崩解剂等混匀，用14目筛制粒后，置60℃～70℃干燥后于12目筛整粒，套入1号空心胶囊中即得。
实施例6：体外活性筛选
hit-t15细胞接种于50ml培养瓶，用含10％小牛血清的高糖型dmem培养基于37℃、5％co2细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液，2～3天传代1次。将hit-t15细胞接种于96孔板，待细胞长至覆盖孔底面积约50％，更换新鲜培养液，药物组浓度设50,100,200μg/ml，同时设格列齐特10μmol/l阳性对照组和dmso对照组。24h后收集培养液进行胰岛素含量测定，结果见表1。
表1基于胰岛素促分泌作用的体外筛选
由以上结果可知，该复方可明显增加hit-t15细胞24h累积胰岛素分泌量(分别为p<0.05、p<0.01和p<0.01)，阳性对照药格列齐特10μmol/l也可明显增加24h胰岛素分泌量(p<0.05)。
实施例7：药效学动物实验
选取空腹血糖值接近的9-11周龄db/db小鼠，根据空腹血糖值和体重分为4组，每组5只，组间血糖值和体重无显著性差异。阴性对照组给予0.5％cmc-na，阳性对照组给予那格列奈10mg/kg，药物组给予复方200mg/kg，复方+那格列奈合用组给予那格列奈5mg/kg和复方200mg/kg。每天记录进食量和进水量。给药后每周于末次给药后禁食5～6小时，尾静脉取血，3000rpm×10min，分离血清，测定血糖(glucose)值；共测3次，结果见表2。
表2.药品对db/db糖尿病小鼠空腹血糖水平的影响
灌胃给药1周时，与阴性对照组比较，各给药组血糖值均有所降低，那格列奈10mg/kg组、复方200mg/kg以及那格列奈5mg/kg与复方200mg/kg合用组血糖值与阴性对照组比较分别下降了22.8％、16.5％和19.3％，但合用组的作用无统计学意义(p>0.05)，那格列奈10mg/kg组血糖值明显降低(p<0.05)。给药2周时那格列奈、复方以及合用组血糖值与阴性对照组比较分别下降了36.2％、29.6％和42.8％(p<0.01)；3周时，那格列奈、复方以及合用组血糖值与阴性对照组比较分别下降了67.5％、48.2％和72.9％；各给药组血糖值均比阴性对照组显著降低(p<0.001；p<0.01；p<0.001)。结果表明，本品有明显的降血糖作用，且可与化学药物合用，在不降低药效的情况下，还可显著降低化学药物的用量，降低其毒性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。但在本发明的构思和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。