甲床的与其它难以接触的感染的治疗的制作方法

本专利申请要求2017年12月8日递交的、名称为“treatmentofnailbedandotherhard-to-accessinfections”的美国临时专利申请no.62/596,347的优先权，该申请的公开内容通过引用整体并入本文。

公开的实施方式提供了一种用于治疗甲床的与患者体内的其它难以接触(hard-to-access)的感染的工具。

背景技术：

甲床的慢性感染、特别是由真菌引起的慢性感染(例如甲癣)经常是难以治疗的。这种感染很普遍，影响美国人口的约10％。局部用药物经常不成功，甚至口服药物最多有76％的效用，且病症复发很常见。

技术实现要素：

为了提供对本发明各种实施方式的一些方面的基本理解，以下呈现简化的概述。该概述不是对本发明的广泛综述。它既不旨在标识本发明的关键或重要要素，也不旨在描绘本发明的范围。以下的概述仅以简化的形式呈现本发明的一些概念，作为下面更详细的描述的前奏。

所公开的实施方式提供了一种用于治疗甲床的与患者体内的其它难以接触的感染的工具。

所公开的实施方式提供了一种机构，所述机构用于将多个磁性粒子递送和操纵至患者体内的一个或多个难以接触的感染部位。

根据所公开的实施方式，位于患者身体附近的至少一个图像引导部件可用于引导、传输、集中和/或聚焦患者体内的一个或多个身体位置内的一个或多个粒子。

概念1、一种用于将一个或多个磁性粒子递送至患者的身体部位以治疗所述患者的甲床中的一种或多种感染的装置，所述装置包括：

磁场发生器，所述磁场发生器包括设置在所述患者的身体部位外部且在所述患者的身体部位附近的一个或多个线圈、以及联接至所述一个或多个线圈并配置成控制所述一个或多个线圈产生振荡磁场的控制器；

至少一个图像引导部件，所述至少一个图像引导部件位于所述患者的身体部位附近；以及

施加器，所述施加器用于使用由所述磁场发生器产生的所述振荡磁场来操纵所述一个或多个磁性粒子进入所述患者的身体部位以及操纵在所述患者的身体部位内的所述一个或多个磁性粒子，

其中，所述至少一个图像引导部件提供能够将所述一个或多个磁性粒子递送和操纵至所述患者的身体部位的成像数据。

概念2、如概念1所述的装置，还包括多个磁性粒子，所述多个磁性粒子包括所述一个或多个磁性粒子。

概念3、如概念2所述的装置，其中，所述多个磁性粒子包含或涂覆有一种或多种抗菌物质。

概念4、如概念1所述的装置，其中，所述一个或多个粒子的操纵是在成像引导下进行的，以破坏所述患者的身体部位内的一个或多个生物膜。

概念5、如概念1所述的装置，其中，所述至少一个图像引导部件执行对所述一个或多个磁性粒子的跟踪。

概念6、如概念5所述的装置，其中，所述跟踪是光学跟踪。

概念7、如概念5所述的装置，其中，所述跟踪是磁成像跟踪。

概念8、如概念1所述的装置，其中，所述患者的身体部位是甲床。

概念9、如概念1所述的装置，其中，所述感染至少部分来自真菌生物。

概念10、如概念1所述的装置，其中，所述至少一个图像引导部件包括磁共振成像系统，所述磁共振成像系统包括所述至少一个磁线圈。

概念11、如概念10所述的装置，其中，所述磁共振成像系统产生脉冲序列，其中，所述磁共振成像具有上升时间、下降时间或持续时间小于10微秒长的脉冲序列。

概念12、如概念10所述的装置，其中，所述磁共振成像系统包括至少一个磁线圈，所述至少一个磁线圈产生在如此短的时间内上升或下降的磁场，从而不引起所述患者的神经刺激。

概念13、一种用于将一个或多个磁性粒子递送至患者的身体部位以治疗所述患者的甲床中的一种或多种感染的方法，所述方法包括：

使用磁场发生器产生振荡磁场，所述磁场发生器包括：设置在所述患者的身体部位外部且在所述患者的身体部位附近的一个或多个线圈、以及联接至所述一个或多个线圈并且配置成控制所述一个或多个线圈产生所述振荡磁场的控制器；

使用位于所述患者的身体部位附近的至少一个图像引导部件对所述患者的身体部位进行成像；以及

使用施加器操纵所述一个或多个磁性粒子，以使用由所述磁场发生器产生的所述振荡磁场来操纵所述一个或多个磁性粒子进入所述患者的身体部位并操纵在所述患者的身体部位内的所述一个或多个磁性粒子，

其中，所述至少一个图像引导部件提供能够将所述一个或多个磁性粒子递送和操纵至所述患者的身体部位的成像数据。

概念14、如概念13所述的方法，其中，所述一个或多个磁性粒子包含在由所述方法递送和操纵的多个磁性粒子中。

概念15、如概念14所述的方法，其中，所述多个磁性粒子包含或涂覆有一种或多种抗菌物质。

概念16、如概念13所述的方法，其中，所述一个或多个粒子的操纵是在成像引导下进行的，以破坏所述患者的身体部位内的一个或多个生物膜。

概念17、如概念13所述的方法，其中，所述至少一个图像引导部件执行对所述一个或多个磁性粒子的跟踪。

概念18、如概念17所述的方法，其中，所述跟踪是光学跟踪。

概念19、如概念17所述的方法，其中，所述跟踪是磁成像跟踪。

概念20、如概念13所述的方法，其中，所述患者的身体部位是甲床。

概念21、如概念13的方法，其中，所述感染至少部分地来自真菌生物。

概念22、如概念13所述的方法，其中，所述至少一个图像引导部件包括磁共振成像系统，所述磁共振成像系统包括所述至少一个磁线圈。

概念23、如概念22所述的方法，其中，所述磁共振成像系统产生脉冲序列，其中，所述磁共振成像具有上升时间、下降时间或持续时间小于10微秒长的脉冲序列。

概念24、如概念22所述的方法，其中，所述磁共振成像系统包括至少一个磁线圈，所述至少一个磁线圈产生在如此短的时间内上升或下降的磁场，从而不引起所述患者的神经刺激。

附图说明

使用本发明所公开的实施方式的其它优势、特征和可能性从以下结合附图的描述中显现。

图1示出了治疗甲床的和患者体内的其它难以接触的感染的困难的示例。

图2示出了所公开的用于治疗甲床的或其它难以接触的感染的实施方式的示例。

具体实施方式

具体实施方式的描述不旨在限制本发明。相反，本领域技术人员应该理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以采用许多变型和等同物。这些等同物和变型旨在包含在本发明中。

在以下对本发明各种实施方式的描述中，参考附图，该附图形成了本发明的一部分，并且其中通过图示的方式示出了可以实践本发明的各种实施方式。应当理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以利用其它实施方式并且可以进行结构修改和功能修改。

在2017年匹兹堡的关于磁学和磁性材料的年度会议(2017annualconferenceonmagnetismandmagneticmaterials(mmm))上由sjafari提出的、名称为“magneticallytargeteddeliverythroughcartilage”(通过引用整体并入本文)的报告和发表物(美国物理学会前进期刊(aipadvancesjournal))中提供了磁性粒子的磁性操纵可以增加对组织的渗透的证据。

出于本发明的目的，与将药物引入甲床的其它方法相比，要求在应用于甲床的过程中粒子的操纵将减少与施用相关的疼痛和不适。例如，如使用由l.o.mair在2016年六月在加拿大温哥华的磁性载体的科学应用和临床应用会议(scientificandclinicalapplicationsofmagneticcarriersmeeting,june2016,vancouver,canada)中的名称为“doingthetwist:nanorodswithorthogonallymagnetizedsegmentstwisttheirwaythroughviscoelasticmedia”(通过引用整体并入本文)的报告中所描述的粒子的特征，以及在名称为“methodandapparatusfornon-contactaxialpropulsionanddecoupledparticlepropulsion”的美国专利申请2016/0125994(通过引用整体并入本文)中所描述的粒子的特征，可以在插入期间和/或在生物膜破裂过程中旋转粒子。

图1示出了治疗甲床的和患者体内的其它难以接触的感染的困难的示例。在图1中，人或动物患者的身体部位(身体部位显示为具有脚趾甲120的脚趾110)包含微生物(例如真菌)130。插图140显示了真菌150的放大视图，真菌150缠结成生物膜。

图2示出了所公开的用于治疗甲床的或其它难以接触的感染的实施方式的示例。图2再次示出了具有脚趾甲220的脚趾210的解剖结构，脚趾甲220同样具有感染230，该感染230在插图中示出为包含真菌250。在图2中，如在所公开的装置中的粒子300已被引入至患者体内。根据所公开的实施方式，使用施加器260将粒子300插入患者的脚趾甲甲床中。

因此，如图2所示，提供了一种用于提高对脚趾甲220之下的甲床的感染的治疗效果的装置。该装置包括用于将磁性粒子300局部施用至甲床中的施加器260，以及用于操纵磁性粒子300的磁场发生器270(包括线圈和/或永磁体280和290)。该装置还可包括用于对甲床和粒子300成像的机构310，该机构是光学的或其它形式(例如，磁共振成像，缩写为mri)。如图2所示，插图240示出了目前伴随着引入的磁性粒子300的微生物250，其中粒子300响应于由磁场发生器270产生的磁场而移动。

示出了光学物镜310，该光学物镜310表示监控粒子的插入和粒子的运动的一个或多个部件。因此，应当理解，光学物镜可由另一成像装置(例如，小型的单侧mri系统)代替或增强。出于所公开的实施方式的目的，术语“成像”包括利用部件来使用磁共振或磁性粒子成像而形成图像的成像技术。应当理解，这些部件包括使一个或多个待成像结构中的质子或其它原子核或电子极化的线圈或磁体(或电永磁体)，其中，可以使用梯度和/或射频线圈形成结构的图像。因此，尽管本文没有详细示出，但是应当理解，所公开的实施方式可以与支撑结构结合使用，该支撑结构可以保持成像系统并且可以包含操作或移动成像系统所需的其它部件，例如轮子和/或电池。此外，应当理解，未示出相关的显示系统，但应当理解为存在相关的显示系统，以便观看由成像系统产生的图像。

可以操作所公开的实施方式的装置以提供破坏微生物150的生物膜的方法，从而增加给予患者的对抗感染230的局部用抗菌药物和/或全身性抗菌药物的功效。出于本发明的目的，生物膜可以被定义为比非集合的微生物更难以处理的微生物集合。非集合的微生物有时被描述为“浮游生物”。

因此，根据所公开的实施方式，磁性粒子300被引入患者的身体部位内并且响应于由磁场发生器270产生的磁场而移动。应当理解，术语“磁场发生器”可以包括用于产生电磁场、电场或磁场的线圈或永磁铁或可磁化材料或磁电材料。这些场可用于收集图像(例如通过mri或磁性粒子成像(mpi))和/或操纵引入患者体内的粒子。

所公开的实施方式的两个重要方面包括：(a)由发生器270产生的磁场可以增进粒子300进入甲床内的传输；以及(b)在发生器270的影响下，粒子300的运动可以破坏微生物生物膜从而提高给予患者的药物的功效。这种运动可以包括旋转、平移、振动或摆动，或这些运动或其它运动的组合。

应当理解，磁场发生器270可以包括与图2中所示取向不同取向的线圈280和290，并且能够使粒子以各种方式移动。例如，由l.o.mair等人在磁学和磁性材料杂志中发表的名称为“biofilmdisruptionwithrotatingmicrorodsenhancesantimicrobialefficiency”(通过引用整体并入本文)的科技论文(并在名称为“methodandapparatusformanipulatingelectropermanentmagnetsformagneticresonanceimagingandimage-guidedtherapy”的美国专利申请no.20170227617(通过引用整体并入本文)中公开)，提供了移动磁性粒子可以增加抗真菌剂的功效的已公开的证据。

应当理解，粒子的施用和生物膜的破坏可以通过光学引导来完成，如图2所示，其中，光学物镜310可以是较大的光学显微镜或成像设备的一部分。

可选地，粒子300可以包含或涂覆有将杀死或弱化微生物250的药物。因此，根据所公开的实施方式，可以使用用于推进患者体内的载药或非载药的磁性粒子到达难以接触的身体部位的装置和方法。

根据所公开的至少一个实施方式，磁场发生器270可以构成用于成像的mri系统，如irvingweinberg的名称为“equipmentandmethodologiesformagnetically-assisteddeliveryoftherapeuticagentsthroughbarriers”的美国专利申请13/761200(通过引用整体并入本文)中、以及irvingweinberg的申请15/427426：“methodandapparatusformanipulatingelectropermanentmagnetsformagneticresonanceimagingandimageguidedtherapy”(通过引用整体并入本文)中所示。

根据至少一些实施方式，mri可以是单侧的(即，设置在身体部位的一侧)或者可以是多于一侧(例如双侧)的。可替选地，磁场发生器270可以构成“磁性粒子成像”系统，以检测粒子300并将这些粒子图像叠加在甲床的光学图像上。出于本发明的目的，将检测和可视化粒子的各种方法描述为“跟踪粒子的磁性手段”。

所公开的实施方式的技术效果提供了通过进一步使药物能够递送以及通过操纵粒子改变感染所扩散的环境来破坏生物膜形成或以其它方式治疗感染的生物膜以改善药物在改变例如甲癣的自然过程中的功效的能力，以便增强给予患者的局部用抗菌药物和/或全身性抗菌药物在对抗感染中的效果。因此，使用该装置的有益效果是使用实时成形的动态磁场将具有或不具有药物的磁性粒子递送至患者身体的难以接触的位置。

因此，根据各种实施方式，发生器270可以产生磁梯度和磁场，两者都用于推动磁性粒子穿过患者的身体部位以及交替地成像和推进磁性粒子，如先前在上文所述的irvingweinberg的专利申请中所公开的那样。因此，发生器270可以包括在成像引导下施加磁场的系统，其中图像引导部件可以包括永磁体、电磁体、天线或电永磁体。

这种电永磁体可以一次或多次产生用于使患者的身体部位成像的磁场构造，并且然后在另一组时间产生用于推进粒子的磁场构造。应该理解，成像能力可以通过磁共振成像方法实现。所述磁共振成像方法可以使用振荡磁场和/或静态磁场来执行。术语“振荡磁场”被定义为由亥姆霍兹(helmholtz)线圈提供的交变磁场。出于本说明书的目的，术语“振荡”意味着方向和/或大小的改变。术语“静态磁场”定义为强度或方向不随时间改变的磁场。

应当理解，术语“磁性粒子”、“纳米粒子”和“磁性纳米粒子”可以定义为由在暴露于磁场之后或期间表现出磁性特性或电性特性的材料制成的一个或多个粒子。应该理解，术语“粒子”是指在最小直径小于1毫米、小于100微米、小于10微米、小于1微米、小于0.1微米或小于0.01微米以及最大尺寸小于1毫米、小于100微米、小于10微米、小于1微米、或小于0.01微米的物体。

术语“附近”和“接近”可小于一米。

应当理解，身体部位可以不是脚趾，例如，患者的身体部位可以是手指甲、或者身体中的感染可能难以治疗的其它位置。

如上面参考图2所解释的，所公开的实施方式使得能够在光学引导下施用粒子和破坏生物膜，如图2所示，其中光学物镜310可以是更大的光学显微镜或成像设备的一部分。

应当理解，所公开的装置和方法可以与其它部件结合使用，其它部件例如计算机和/或电源和/或用于产生磁场(和/或电磁场)的线圈，以便获得期望的有意义图像的结果。应当理解，图像可以使用质子磁共振成像的原理、或其它粒子(例如，电子或钠原子)的磁共振成像的原理或其它成像原理(例如，磁性粒子成像或阻抗成像)。应当理解，该装置可用于通过利用设备产生的磁场操纵可磁化材料来传递治疗。应当理解，可以在某个时间执行该操纵，并且可以在另一时间执行成像，以便引导上述操纵。

应当理解，由发生器270施加到患者身体部位的一个或多个磁场可以如此快速地施加，以便不引起令人不愉快的神经刺激，如irvingweinberg在名称为“apparatusandmethodfordecreasingbio-effectsofmagneticfields”的授权的美国专利8154286中所教导的、以及通过irvingweinberg的优先权而相关的相关申请(通过引用将并入本文)所教导的。

应当理解，该装置还可以用于在已经传递治疗之后从患者的身体部位磁性地移除粒子，并且该移除可以是有用的，以便降低患者对粒子的身体反应的可能性。

考虑到以上描述，应该理解，术语“患者”是指并且包括人和其它动物，无论其是活着的还是曾经活着的。类似地，术语“身体部位或其它结构”可以指活体或曾经存活的生物体(例如人或其它动物)中的含组织的结构。

同样地，应当理解，术语“结构”可以指活体或曾经存活的生物体(例如人或其它非人动物)中的含组织的结构。

应当理解，术语“可磁化”和“磁性”可互换使用以表示可被磁化的材料。

应当理解，集合的动作是在计算机的控制下的，并且可以基于身体部位和目标的磁共振图像自主地瞄准一个或多个目标。

应当理解，本文解释的操作可以与运行软件算法的一个或多个通用计算机结合或在其控制下实现，所述软件算法用于提供当前公开的功能并将这些计算机转换成专用计算机。

此外，考虑到上述教导，本领域技术人员将认识到，上述示例性实施方式可以基于合适的计算机程序编程的一个或多个编程处理器的使用。然而，所公开的实施方式可以使用诸如专用硬件和/或专用处理器的硬件部件等同物来实现。类似地，通用计算机、基于微处理器的计算机、微控制器、光学计算机、模拟计算机、专用处理器、专用电路和/或专用硬连线逻辑可用于构建可替选的等同实施方式。

此外，应当理解，可以使用可存储在有形的非暂时性存储设备(诸如存储指令的非暂时性计算机可读存储设备)中的软件指令来提供上述部件的控制和协作，当在一个或多个编程处理器上执行时，该软件指令实现上面描述的方法操作和所产生的功能。在这种情况下，术语“非暂时性”旨在排除发送的信号和传播的波，但不排除可擦除或依赖于电源以保留信息的存储设备。

考虑到上述教导，本领域技术人员将理解，用于实现上述某些实施方式的程序操作和过程以及相关数据可以使用磁盘存储器以及其它形式的存储设备来实现，其它形式的存储设备包括但不限于非暂时性存储介质(其中非暂时性存储介质旨在仅用于排除传播的信号而不排除暂时性的信号，因为暂时性的信号通过移除电源或明确的擦除动作来擦除的)，所述非暂时性存储介质例如只读存储器(rom)设备、随机存取存储器(ram)设备、网络存储设备、光存储元件、磁存储元件、磁光存储元件、闪存、核心存储器和/或其它等同的不脱离特定实施方式的易失性和非易失性存储技术。这种替选的存储设备应被视为等同设备。

虽然已经描述了特定的说明性实施方式，但显然根据前面的描述，许多替选、修改、置换和变型对于本领域技术人员而言将变得显而易见。因此，如上所述的各种实施方式旨在是说明性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。