本发明属于吸入药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法。
背景技术：
研究发现支气管扩张能够明显缓解支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2受体激动剂；(2)糖皮质激素；(3)抗过敏药；(4)黄嘌呤类药物；(5)抗胆碱药。福莫特罗作为一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，具有一定的支气管扩张作用，能够明显缓解上述疾病导致的呼吸困难，进而达到治疗效果。
气雾剂和干粉吸入剂为治疗气道阻塞性疾病常见的吸入性呼吸道制剂。气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的一种制剂。干粉吸入剂是指一种或以上的药物，装入胶囊、泡罩、贮库等容器后，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种药物剂型。气雾剂多呈溶液型和混悬型并且使用抛射剂，而干粉吸入剂则是含有载体的固体，从制剂学角度而言两种剂型之间存在明显的不同，气雾剂制剂的关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性，干粉吸入剂的制剂关键则是研究不同固体颗粒之间的粉粒学技术。
气雾剂混悬剂放置后常出现药品不均匀性的问题。哮喘等气道阻塞性疾病是可以致命的疾病，使用混悬剂对该类病症进行维持治疗时，这种不均匀性就显得尤为关键。药物给入剂量多于标示量会引起不良反应，而药物给入剂量少于标示量会造成给药不足，加大疾病复发的可能性。
临床上使用的富马酸福莫特罗吸入产品有2种：福莫特罗吸入气雾剂，由意大利凯西研发，仅在欧洲少数国家上市，该产品于2009年在中国获得了临床批件，但无产品在国内上市；福莫特罗干粉吸入剂，由阿斯利康开发，并已在中国上市。凯西上市的福莫特罗吸入气雾剂为溶液型气雾剂，为提高溶解度保证物理稳定性，处方中加入较多的乙醇和助溶剂，造成了溶液型产品的化学性质不稳定，对储藏条件要求较为苛刻，仅能在冰箱冷藏保存l5个月，室温3个月。阿斯利康开发的福莫特罗干粉吸入剂采用turbuhaler装置，药物储藏于储库中，对于湿度较敏感，其剂量分装依赖于使用者的操作技术，均一性易受影响，另外由于turbuhaler装置结构复杂，该产品价格较贵，低端市场上接受程度不高。
cn1638730公开一种福莫特罗加压计量吸入器(pmdis)，但其为溶液型制剂，福莫特罗完全溶解在体系中，另外该制剂需要加入强酸来调节ph，该溶液型制剂相对于本发明的混悬型制剂存在有效肺部沉积低和稳定性差等缺点，同时引入强酸对容器材料要求明显提高，存在有害物质溶出等安全风险。
ep1400239和us6054488的专利为仅含有富马酸福莫特罗的定量吸入气雾剂，该制剂不含有聚乙二醇，制剂物理稳定性和剂量均一度较低。
技术实现要素：
本申请的发明人经研究意外地发现，聚乙二醇和乳糖的加入可以明显提高药液体系内主药的剂量均一度。
因此，为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种包含福莫特罗的吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种吸入压力定量气雾剂药物组合物，该药物组合物包含活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖，溶剂，聚乙二醇(peg)和氢氟烷烃抛射剂。
优选地，所述药学上可接受的盐选自富马酸福莫特罗和二水合富马酸福莫特罗。
优选地，所述乳糖选自一水乳糖和无水乳糖中的一种或多种。
优选地，所述溶剂选自甘油、丙二醇和乙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
优选地，所述聚乙二醇选自peg100～2000中的一种或多种，优选为peg100、peg300、peg500、peg1000、peg1300、peg1500或peg2000，更优选为peg1000。
优选地，所述氢氟烷烃抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa227)中的一种或多种，优选为hfa227。
优选地，所述活性成分的d90粒径为0.1～10μm，优选为0.1～7μm，更优选为0.1～5μm；d50粒径为0.1～7μm，优选为0.1～5μm，更优选为0.1～3μm；d10粒径为0.1～5μm，优选为0.1～3μm，更优选为0.1～1.5μm。
优选地，所述乳糖的d90粒径为0.1～30μm，优选为0.1～10μm，更优选为0.1～5μm；d50粒径为0.1～15μm，优选为0.1～5μm，更优选为0.1～3μm；d10粒径为0.1～5μm，优选为0.1～3μm，更优选为0.1～1.5μm。
优选地，所述活性成分占所述药物组合物的重量百分比为0.004～0.085％，优选为0.017％～0.085％。
优选地，所述乳糖占所述药物组合物的重量百分比为0.008～0.085％，优选为0.008～0.043％，更优选为0.008％～0.014％。
优选地，所述溶剂占所述药物组合物的重量百分比为0.0％～10％，优选为0.0％～5％；更优选为0.0％～2％。
优选地，所述聚乙二醇占所述药物组合物的重量百分比为0.0001％～0.1％，优选为0.001％～0.02％。
优选地，所述药物组合物还可以包括其它低挥发性组分，例如其它醇，植物油、有机酸等，其中醇可为链烷醇，如癸醇(癸基醇)，山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、四氢呋喃基甲醇和一缩二丙二醇；有机酸为十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸，如山梨酸等。同时以下成分也可添加到本处方中，这些成分作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚，以改善药物混悬液的物理稳定性，为气雾剂常用的公知药用辅料，如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。
另一方面，本发明提供一种上述吸入压力定量气雾剂药物组合物的制备工艺，包括如下步骤：
(a)将活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖进行微粉化；
(b)将步骤(a)的微粉化产物、溶剂、聚乙二醇混合，扎盖封阀；
(c)将处方量的抛射剂通过阀门定量充入步骤(b)的混合物中。
其中，在上述方法中，可选对气雾剂瓶进行超声浴以增加主药在体系中的混悬性能。
本发明还提供另一种吸入压力定量气雾剂药物组合物的制备工艺，该方法包括如下步骤：
(a)将活性成分福莫特罗或其药学上可接受的盐，乳糖进行微粉化；
(b)将步骤(a)的微粉化产物、溶剂、聚乙二醇分散到预冷后的抛射剂中，低温下混匀，将药液再定量分装到气雾剂罐中。
在上述方法中，在步骤(b)中，所述低温为-80℃～-60℃。
当福莫特罗与乳糖，特别是与和福莫特罗粒径接近的乳糖制成可吸入混悬型压力定量气雾剂药物组合物时，可以有效的提高福莫特罗在混悬型压力定量气雾剂体系中的药物稳定性和含量均一性，这可能是乳糖分子与福莫特罗药物微粒在混悬体系中带电荷相互影响，改变了福莫特罗微粒的物理化学性质，使福莫特罗微粒更容易与抛射剂、其他辅料溶剂组成的混悬液更快速的混合均匀，从而保持更好地混悬稳定性，同时也提升了药物在使用时的含量均一性，能够确保患者在整个用药过程中摄药剂量的一致性。
本发明的有益效果为：
本发明通过加入适合的辅料和工艺，使得产品获得较好的制剂均匀性和物理稳定性，给药性能显著提升，具有明显优势和良好的市场前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分福莫特罗和药用辅料乳糖粉碎成所需要的粒径。
微粉化工艺：吸料(进气)压力8bar，粉碎压力12bar，进料速度30g/h，粉碎完成后收集收料仓中全部微粉后粉末再进行多次粉碎，直至d90粒径、d50粒径和d10粒径达到所需范围。
d90粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径参数。
d50粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径参数。
d10粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径参数。
实施例1～7：气雾剂配制(100瓶)
所用无水乳糖为微粉至d90粒径为3.5μm、d50粒径为1.8μm同时d10粒径为0.7μm的乳糖，活性成分加入量为0.017％，乳糖加入量为0.014％，溶剂为无水乙醇(0.5％)和聚乙二醇1000(0.02％)，抛射剂为hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为0.1～10μm、d50粒径为0.1～7μm同时d10粒径为0.1～5μm的二水合富马酸福莫特罗，如表1所示。采用不同规格的定量阀门系统(50μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表1.气雾剂配制实施例1～7(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗和无水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例1-7进行吸入性能测定，结果表明：除实施例6和7外，其余实施例样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均在38％以上，同时dcu测定结果也全部符合药典规定。
实施例8～14：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为0.1～30μm、d50粒径为0.1～15μm同时d10粒径为0.1～5μm的乳糖，活性成分加入量为0.015％，乳糖加入量为0.012％，溶剂为无水乙醇(0.5％)和聚乙二醇1000(0.02％)，抛射剂为hfa134a，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.2μm、d50粒径为1.6μm同时d10粒径为0.5μm的二水合富马酸福莫特罗，如表2所示。采用不同规格的定量阀门系统(63μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表2.气雾剂配制实施例8～14(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗和一水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(63μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例8-14进行吸入性能测定，结果表明：除实施例13和14外，其余实施例样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均在38％以上，同时dcu测定结果也全部符合药典规定。
实施例15～20：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为3.5μm、d50粒径为1.8μm同时d10粒径为0.7μm的乳糖，活性成分加入量为0.004％～0.085％，乳糖加入量为0.008％～0.085％，活性成分与加入乳糖的重量比为1:0.1～1:20，溶剂为无水乙醇(0.5％)和聚乙二醇1000(0.02％)，抛射剂为hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.5μm、d50粒径为1.9μm同时d10粒径为0.6μm的二水合富马酸福莫特罗，如表3所示。采用不同规格的定量阀门系统(50μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表3.气雾剂配制实施例15～20(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗和一水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。从实施例15～20，剂量依次为每揿含有福莫特罗3μg、60μg、12μg、12μg、3μg和60μg，共170揿。对实施例15-20进行吸入性能测定，结果表明：除实施例15外，其余实施例样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均在38％以上，同时dcu测定结果也全部符合药典规定。
实施例21～26：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为3.6μm、d50粒径为1.7μm同时d10粒径为0.6μm的乳糖，活性成分加入量为0.015％～0.016％，乳糖加入量为0.012％～0.013％，为无水乙醇(0.0％～10％)和聚乙二醇1000(0.02％)，抛射剂为hfa134a，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.2μm、d50粒径为1.6μm同时d10粒径为0.5μm的二水合富马酸福莫特罗，如表4所示。采用不同规格的定量阀门系统(63μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表4.气雾剂配制实施例21～26(100瓶)
实施例21的制备工艺：将处方量福莫特罗、一水乳糖、聚乙二醇，加入气雾剂罐中，封接定量阀门系统(63μl为例)，再将处方量的hfa134a压入封装好阀门的气雾剂罐，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。
实施例22～26的制备工艺：将处方量福莫特罗和一水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(63μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例21-26进行吸入性能测定，结果表明：实施例21-26的样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均在38％以上；同时dcu测定结果也全部符合药典规定。
实施例27～32：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为3.5μm、d50粒径为1.8μm同时d10粒径为0.7μm的乳糖，活性成分加入量为0.017％，乳糖加入量为0.014％，溶剂为无水乙醇(1％)和聚乙二醇1000(0.0001％～0.1％)，抛射剂为hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.5μm、d50粒径为1.9μm同时d10粒径为0.6μm的二水合富马酸福莫特罗，如表5所示。采用不同规格的定量阀门系统(50μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表5.气雾剂配制实施例27～32(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗和一水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例27-32进行吸入性能测定，结果表明：实施例27～32样品ngi-fpf均在38％以下，但dcu测定结果全部符合药典规定。
实施例33～35：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为3.5μm、d50粒径为1.8μm同时d10粒径为0.7μm的乳糖，活性成分加入量为0.017％，乳糖加入量为0.014％，溶剂为无水乙醇(1％)和聚乙二醇1000(0.0001％～0.1％)，抛射剂为hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.5μm、d50粒径为1.9μm同时d10粒径为0.6μm的二水合富马酸福莫特罗，另外添加0.01％的山梨酸或十二烷或聚乙烯吡咯烷酮，如表6所示。采用不同规格的定量阀门系统(50μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表6.气雾剂配制实施例33～35(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗、一水乳糖、山梨酸(或十二烷或聚乙烯吡咯烷酮)加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例33-35进行吸入性能测定，结果表明：实施例33-35的样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均在38％以上；同时dcu测定结果也全部符合药典规定。
实施例36～39：气雾剂配制(100瓶)
所用无水乳糖为微粉至d90粒径为3.7μm、d50粒径为1.6μm同时d10粒径为0.5μm的乳糖，活性成分加入量为0.013～0.015％，无水乳糖加入量为0.010～0.012％，溶剂为无水乙醇(1％)和聚乙二醇1000(不添加或0.02％)，抛射剂为hfa134a或hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.2μm、d50粒径为1.6μm同时d10粒径为0.5μm的二水合富马酸福莫特罗，另外添加处方比例7×10-7～9×10-7的聚乙烯吡咯烷酮k25，如表7所示。采用不同规格的定量阀门系统(63μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表7.气雾剂配制实施例36～39(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮k25加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a或hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(63μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。结果表明，实施例37、39的样品有良好的有效肺部沉积，ngi-fpf均比实施例36、38高很多，同时实施例36、38的dcu测定结果不符合药典规定，实施例37、39的dcu测定结果完全符合药典规定，证明添加peg可以有效提高制剂均匀性和物理稳定性。
实施例40：气雾剂配制(100瓶)
所用溶剂为无水乙醇(1％)和聚乙二醇1000(0.02％)，抛射剂为hfa134a，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.2μm、d50粒径为1.6μm同时d10粒径为0.5μm的二水合富马酸福莫特罗，活性成分加入量为0.015％，另外添加处方比例7×10-7～9×10-7的聚乙烯吡咯烷酮k25，如表8所示。采用不同规格的定量阀门系统(63μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表8.气雾剂配制实施例40(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗、聚乙烯吡咯烷酮k25加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(63μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。结果表明，实施例40的样品ngi-fpf在38％以下；但dcu测定结果符合药典规定。
气雾剂制剂工艺实施例41和42(100瓶)
制备工艺：将实施例4对应的处方量福莫特罗和无水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a或hfa227ea，低温-30℃和低温-100℃下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。结果表明，在实施例41具体操作时，由于温度已经接近抛射剂沸点，因此灌装时抛射剂挥发严重，直接导致样品含量异常偏高；在实施例42具体操作时，由于温度已经接近抛射剂熔点，药液流动性变差，无法保证药液良好的均一性。
实施例43～48：气雾剂配制(100瓶)
所用一水乳糖为微粉至d90粒径为3.5μm、d50粒径为1.8μm同时d10粒径为0.7μm的乳糖，活性成分加入量为0.017％，乳糖加入量为0.014％，溶剂为无水乙醇(1％)和聚乙二醇(0.0001％～0.1％)，抛射剂为hfa227ea，所用活性成分为微粉至d90粒径为4.5μm、d50粒径为1.9μm同时d10粒径为0.6μm的二水合富马酸福莫特罗，如表9所示。采用不同规格的定量阀门系统(50μl为例)使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。
表9.气雾剂配制实施例43～48(100瓶)
制备工艺：将处方量福莫特罗和一水乳糖加入乙醇和聚乙二醇，加入液态hfa134a或hfa227ea，低温(-80℃～-60℃)下搅拌混合，按剂量装罐，再封接定量阀门系统(50μl为例)，即得。剂量为每揿福莫特罗12μg，共170揿。对实施例43-48进行吸入性能测定，结果表明：实施例43～48样品ngi-fpf均在38％以下，但dcu测定结果全部符合药典规定。
实施例49
选取实施例3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、23、24、27、29、30、31、32、36、37、38、39、40、43、44、45、46、47、48配制的样品分别进行吸入性能测定，包括：(1)采用新一代级联撞击器(ngi)对样品进行空气动力学粒径测定，以明确药物有效肺部沉积率(ngi-fpf)；(2)采用单剂量取样装置对样品进行递送剂量均一性(dcu)测定。实验结果如表10所示：
结果分析：
1、实施例3、4、5、10、11、12、16、17、18、20、21、23、24、29、30样品的ngi-fpf均在38％以上，证明样品有良好的有效肺部沉积。同时该十五个实施例样品的dcu测定结果全部符合药典规定(根据中国药典2015版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间)，证明按本发明配制的样品具有良好的制剂均匀性和物理稳定性。
2、实施例15样品的ngi-fpf低于38％，证明样品的有效肺部沉积不理想，实施例17和18样品的ngi-fpf均在38％以上，证明样品有良好的有效肺部沉积。同时3组实施例样品的dcu测定结果虽符合药典规定(根据中国药典2015版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间)，但仍有1个值在平均值的65％～135％之间，计算实施例15、17和18配制样品的10个递送剂量数据的sd值，可见sd分别高于0.25μg、1.0μg和1.0μg，证明三个实施例样品制剂均匀性和物理稳定性不够理想，比较其他实施例样品结果，可知api/乳糖的重量比范围在1:0.1～1:0.8时的实施例效果，优于范围在1:1～1:5时的实施例，更加优于范围在1:5～1:20时的实施例。
3、实施例6、7、13和14样品的ngi-fpf低于38％，证明样品的有效肺部沉积不理想。分别与实施例4和11比较，可知随着api/乳糖的粒径的增大，ngi-fpf逐渐减小。api的粒径范围在d90为0.1～5μm、d50为0.1～3μm和d10为0.1～1.5μm的实施例4效果优于d90为0.1～7μm、d50为0.1～5μm和d10粒径为0.1～3μm的实施例6，更加优于d90为0.1～10μm、d50为0.1～7μm和d10粒径为0.1～5μm的实施例7。乳糖的粒径范围在d90为0.1～5μm、d50为0.1～3μm和d10为0.1～1.5μm的实施例11效果优于d90为0.1～10μm、d50为0.1～5μm和d10粒径为0.1～3μm的实施例13，更加优于d90为0.1～30μm、d50为0.1～15μm和d10粒径为0.1～5μm的实施例14。
4、实施例27、31和32样品的ngi-fpf低于38％，证明样品的有效肺部沉积不理想。同时该实施例样品的dcu测定结果虽符合药典规定(根据中国药典2015版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间)，但仍有1个值在平均值的65％～135％之间，计算实施例27、31和32配制样品的10个递送剂量数据的sd值，可见sd高于1.0μg，证明该实施例样品制剂均匀性和物理稳定性不够理想，比较其他实施例样品结果，可知peg含量在0.02％以下时的实施例效果好于0.02％以上的实施例，同时不加peg的实施例效果比加peg的实施例差。
5、实施例43～48样品的ngi-fpf低于38％，证明样品的有效肺部沉积不理想。同时该实施例样品的dcu测定结果虽符合药典规定(根据中国药典2015版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间)，但仍有1个值在平均值的65％～135％之间，计算实施例43～48配制样品的10个递送剂量数据的sd值，可见sd高于1.0μg，证明实施例样品制剂均匀性和物理稳定性不够理想，对比实施例4样品结果，可知聚乙二醇1000效果优于其他种类。
6、实施例37和39样品的ngi-fpf明显高于实施例36和38，说明实施例37和39的制剂均匀性和稳定性更高，这在药物研究，特别是吸入制剂研究中往往是有利的因素。同时对实施例36～39样品分别进行递送剂量均一性(dcu)测定，从结果可以看出实施例36和38配制的样品不符合药典规定(根据中国药典2015版标准，即符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)10个测定结果中，不少于9个测定值在平均值的75％～125％之间，且全部在平均值的65％～135％之间；(2)10个测定结果中，若2～3个测定值超出75％～125％，但全部在平均值的65％～135％之间，另取2瓶供试品测定。若30个剂量中，超出75％～125％的测定值不超过3个，且全部在平均值的65％～135％之间)，计算实施例36和38配制样品的10个递送剂量数据的sd值，可见sd均高于1.5μg，远大于实施例37和39配制样品，证明药物在制剂体系中不均匀，进一步证明添加peg可以有效提高制剂均匀性和物理稳定性。
7、在实施例41具体操作时，由于温度已经接近抛射剂沸点，因此灌装时抛射剂挥发严重，直接导致样品含量异常偏高；在实施例42具体操作时，由于温度已经接近抛射剂熔点，药液流动性变差，无法保证药液良好的均一性。因此样品配制温度优选为-60℃～-80℃。
8、对比现有技术，阿斯利康开发的福莫特罗干粉吸入剂的ngi-fpf在21％～37％之间，凯西上市的福莫特罗溶液型吸入气雾剂的ngi-fpf在30％左右，本发明通过加入适合的辅料和工艺，使得产品获得较好的制剂均匀性和物理稳定性，同时所有优选实施例的ngi-fpf均能达到38％以上，给药性能显著提升，具有明显优势和良好的市场前景。