香叶醇新用途，预防和治疗非疾病引起的瘙痒症的配制品及方法与流程

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及香叶醇新用途，预防和治疗非疾病引起的瘙痒症的配制品及方法。

背景技术：

瘙痒是一种常见的使人产生不愉快的感觉，常伴发搔抓，是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状，可严重影响患者的身心健康，降低生活质量。急性瘙痒多由肾脏、胆汁疾病和药物副作用引起,而慢性、严重的瘙痒除上述疾病外,也常常发生于特应性皮炎等皮肤病。瘙痒可以直接由皮肤化学介质引起,也可以由物理因素(如温度)的变化引起,进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。

瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果，成因复杂，且有许多不确定的致病因素，导致本病的治疗非常棘手，病程长，缠绵难愈。临床治疗困难,目前仍无特效方法,临床主要以抗组胺h1和h2受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部uv照射治疗为主,但常因出现不良反应无法长期应用,治疗间断后,瘙痒迅速复发。

香叶醇(geraniol),又名“牻牛儿醇”，是一种天然存在的非环状单萜类(fig.1)，能溶于醇和醚。香叶醇天然存在于牦牛儿苗科天竺葵属天竺葵、禾水科香茅属芸香草、樟科木姜子属山鸡椒的果实山仓苍子、禾本科香茅、蔷薇科蔷薇属玫瑰的花和掌瑰等250多种植物中，广泛应用于药物、烟草、食品配料等领域。

现代医学研究发现，香叶醇有广泛的药理作用，具有抗炎、抗菌、抗真菌、抗氧化、抗肿瘤等多种药理特性，可以缓解过敏性哮喘、肠炎、帕金森病、抑郁等多种疾病。我国现已有香叶醇胶丸上市，其主要用于气管、支气管炎症的防治，表明香叶醇这一单体可以作为药物的安全性。研究还表明，香叶醇具有抗组胺作用。此外，近年来的研究和本课题组前期的研究发现，香叶醇具有显著的镇痛作用。

公开号为cn107595823a的中国专利，香叶醇的新用途，提供了香叶醇在制备治疗奶牛乳腺炎的药物中的用途以及含有香叶醇或的药物组合物。香叶醇用于奶牛乳腺炎，药效明确；香叶醇属于纯天然制剂，不经有机溶剂处理，安全可靠；毒性小，长期使用无不良反应；该发明能够修复感染的乳腺组织，适用于急性、亚急性和慢性奶牛临床型乳腺炎。

但是，现有技术还没有香叶醇直接与瘙痒症相关的报道。

公开号为cn106726871a的中国专利，青蒿驱蚊止痒花露水及其制备方法，公开了一种青蒿驱蚊止痒花露水及其制备方法。所述青蒿驱蚊止痒花露水按质量份数计由以下组分组成：青蒿提取液65-85份、花椒芳香油0.5-5.0份、肉桂油0.5-3.0份、香茅醛1-4份、香叶醇1-4份、冬青油1-4份、薄荷油1-5份、肉豆蔻酸异丙酯5-10份。将配方量的青蒿提取液与配方量的所述精油及其余成分混合均匀，过滤，制得青蒿驱蚊止痒花露水。本发明的青蒿驱蚊止痒花露水制剂驱蚊能力强，驱避率为95.3％，止痒效果好，能有效地缓解蚊咬所带来的瘙痒和红肿，天然安全，长期使用对人体无毒副作用，且制法简单，利于规模化生产。该专利，只是在复配的中草药中使用了香叶醇，但是香叶醇的作用以及止痒花露水止痒机制并不明确。

综上所述，现有技术还没有公开香叶醇与瘙痒的直接关系，也没有针对瘙痒的高效药物。

技术实现要素：

针对上述技术问题，本发明提供了香叶醇或其药学上可接受的辅料用于制备预防和治疗瘙痒症的药物组合物的用途、及预防和治疗瘙痒症的配制品及方法。

本发明的第一个方面，提供了香叶醇或其药学上可接受的辅料用于制备预防和治疗瘙痒症的药物组合物的用途。

优选地，所述药物组合物为注射、口服、外用给药的制剂；进一步优选地，所述药物组合物为皮下注射的制剂。

优选地，所述辅料包括玉米油。

优选地，所述瘙痒症包括组胺依赖性瘙痒、非组胺依赖性瘙痒、过敏性接触性皮炎慢性瘙痒、皮肤干燥症慢性瘙痒。

优选地，所述药物组合物以香叶醇计的每天给药剂量为不低于15mg/kg。

优选地，预防和治疗组胺依赖性瘙痒、非组胺依赖性瘙痒，物组合物以香叶醇计的每天给药剂量为不低于25mg/kg；进一步优选地，为25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg。

优选地，预防和治疗过敏性接触性皮炎慢性瘙痒、皮肤干燥症慢性瘙痒，物组合物以香叶醇计的每天给药剂量为不低于30mg/kg；进一步优选地，为200mg/kg。

本发明的第二个方面，提供了一种用于预防和治疗瘙痒症的配制品，所述配制品包括香叶醇。

优选地，所述配制品包括止痒喷剂、止痒药皂、止痒药膏。

本发明的第三个方面，提供了一种预防和治疗瘙痒症的方法，用本发明的药物组合物或配制品进行个体给药。

优选地，药物组合物或配制品每天用量以香叶醇计为不低于15mg/kg。

与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：本发明提供了香叶醇的新用途，该用途为治疗和预防各种原因引起的皮肤瘙痒，包括疾病因素引起的瘙痒和非疾病因素引起的瘙痒；本发明还进一步提供了含有香叶醇的药物及配制品，用于治疗、预防皮肤瘙痒，为止痒提供了高效的药物、配制品和方法。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例2中的5组小鼠搔抓次数随时间变化的结果；

图2是本发明实施例2中的5组小鼠搔抓次数统计的结果；

图3是本发明实施例3中的5组小鼠搔抓次数随时间变化的结果；

图4是本发明实施例3中的5组小鼠搔抓次数统计的结果；

图5是本发明实施例4中的2组小鼠搔抓次数统计的结果；

图6是本发明实施例5中的2组小鼠搔抓次数统计的结果。

具体实施方式

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

实施例1制备止痒药物组合物

将香叶醇溶于玉米油，并采用4种不同梯度给药，其中，香叶醇的给药量为25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg。

实施例2香叶醇用于治疗组胺依赖性瘙痒

1.主要实验动物及试剂

小鼠：本实验采用的spf级雄性c57bl/6小鼠，8-10周龄，体重16-20g(上海斯莱克实验动物有限公司)。饲养条件为清洁级，5-6只/笼，任意供水。实验动物用完全随机法分组。

试剂：玉米油，实施例1制备的止痒药物组合物，化合物48/80(合成48/80、货号c2313)。

2.建立组胺依赖性瘙痒模型的方法

选用雄性c57bl/6小鼠，颈背部皮内注射化合物48/80，造模后30min内小鼠出现显著的搔抓行为。

3.实验方法

实验组：建立组胺依赖性瘙痒模型前15min腹腔注射不同给药剂量香叶醇(25，50，100，200mg/kg)，15min后颈背部皮内注射48/80建立组胺依赖性瘙痒模型。

对照组：建立组胺依赖性瘙痒模型前15min腹腔注射玉米油，15min后颈背部皮内注射48/80建立组胺依赖性瘙痒模型。

观察小鼠用后肢搔抓注射部位或涂药部位的次数，小鼠完成从举起后肢搔抓注射部位到放下后肢全过程为一次搔抓，观察30min，每10min计数一次，并统计总的搔抓次数。

4.结果

实验数据以均数±标准误(mean±sem)表示，应用spss16.0软件进行统计，采用单因素方差分析(onewayanova)。以p<0.05认为差异有显著性。

如图1、图2所示，腹腔注射不同给药剂量香叶醇对48/80引起小鼠抓挠行为的影响，数据示平均值±标准误(n＝8)，**p<0.01，***p<0.001v.s.玉米油。可见，不同给药量香叶醇与玉米油相比，对48/80引起小鼠抓挠行为具有统计学差异。因此，香叶醇可以显著缓解组胺依赖性瘙痒。

实施例3香叶醇用于治疗非组胺依赖性瘙痒实验

1.主要实验动物及试剂

小鼠：本实验采用的spf级雄性c57bl/6小鼠，8-10周龄，体重16-20g(上海斯莱克实验动物有限公司)。饲养条件为清洁级，5-6只/笼，任意供水。实验动物用完全随机法分组。

试剂：玉米油，实施例1制备的止痒药物组合物，200ug/50ul氯喹(chloroquine、cq，货号c6628)。

2.建立非组胺依赖性瘙痒模型

选用雄性c57bl/6小鼠，颈背部皮内注射氯喹，造模后30min内小鼠出现显著的搔抓行为。

3.给药

实验组：建立非组胺依赖性瘙痒模型前15min腹腔注射不同给药剂量香叶醇(25，50，100，200mg/kg)，15min后颈背部皮内注射氯喹建立非组胺依赖性瘙痒模型。

对照组：建立非组胺依赖性瘙痒模型前15min腹腔注射玉米油，15min后颈背部皮内注射氯喹建立非组胺依赖性瘙痒模型。

观察小鼠用后肢搔抓注射部位或涂药部位的次数，小鼠完成从举起后肢搔抓注射部位到放下后肢全过程为一次搔抓，观察30min，每10min计数一次，并统计总的搔抓次数。

4.结果

实验数据以均数±标准误(mean±sem)表示，应用spss16.0软件进行统计，采用单因素方差分析(onewayanova)。以p<0.05认为差异有显著性。

如图3、图4所示，腹腔注射不同给药剂量香叶醇对组胺非依赖性小鼠模型引起小鼠抓挠行为的影响，**p<0.01，***p<0.001v.s.玉米油.可见，不同给药剂量香叶醇与玉米油相比，对cq引起小鼠抓挠行为具有统计学差异。因此，香叶醇可以显著缓解非组胺依赖性瘙痒。

实施例4香叶醇用于治疗过敏性接触性皮炎慢性瘙痒

1.主要实验动物及试剂

小鼠：本实验采用的spf级雄性c57bl/6小鼠，8-10周龄，体重16-20g(上海斯莱克实验动物有限公司)。饲养条件为清洁级，5-6只/笼，任意供水。实验动物用完全随机法分组。

试剂：玉米油，实施例1制备的止痒药物组合物，2,4-二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene、dnfb，货号d1529)

2.构建acd接触性皮炎慢性瘙痒模型：实验前3天，小鼠腹部、颈部皮肤剃毛(2cm×2cm)。将dnfb溶于丙酮中，分为0.5％、0.25％两种浓度。dnfb组：提前5天将50μl0.5％dnfb溶液涂于小鼠腹部剃毛部位，此阶段为sensitization阶段；5天后，分别在第1、3、5、7天每天将30μl0.25％dnfb溶液涂于小鼠颈部剃毛部位，此阶段为challenge阶段；最后一次抹药后，录制并记数小鼠在60min内的搔抓次数。

3.给药

实验组：challenge阶段每天一次腹腔注射香叶醇(200mg/kg)，共7天。

对照组：challenge阶段每天一次腹腔注射玉米油，共7天。

观察小鼠用后肢搔抓注射部位或涂药部位的次数，小鼠完成从举起后肢搔抓注射部位到放下后肢全过程为一次搔抓，观察60min。用dv记录后盲测，每10min计数一次，并统计总的搔抓次数。

4.结果

实验数据以均数±标准误(mean±sem)表示，应用spss16.0软件进行统计，采用t检验进行统计分析。以p<0.05认为差异有显著性。

结果如图5所示，腹腔注射香叶醇对dnfb模型小鼠抓挠行为的影响，数据示平均值±标准误(n＝8)**p<0.01v.s.玉米油。可见，香叶醇与玉米油相比，对dnfb引起小鼠抓挠行为具有统计学差异。因此，香叶醇可以显著缓解过敏性接触性皮炎慢性瘙痒。

实施例5香叶醇用于治疗皮肤干燥症慢性瘙痒

1.主要实验动物及试剂

小鼠：本实验采用的spf级雄性c57bl/6小鼠，8-10周龄，体重16-20g(上海斯莱克实验动物有限公司)。饲养条件为清洁级，5-6只/笼，任意供水。实验动物用完全随机法分组。

试剂：玉米油，实施例1制备的止痒药物组合物，丙酮/乙醚混合液(1∶1)和水混合液(aew)

2.建立皮肤干燥症慢性痒模型：实验前3天，小鼠颈部皮肤剃毛(2cm×2cm)。将棉花用丙酮与乙醚混合液(1:1)浸透，用棉花擦拭剃毛部位30s，然后迅速用蒸馏水浸泡过的棉布擦拭剃毛部位30s。每天涂药两次(9:00和17:00)，共涂药5天。最后一次涂药后，录制并记数小鼠在60min内的搔抓次数。

3.给药

实验组：每天造模前15min腹腔注射香叶醇(200mg/kg)，共5天。

对照组：每天造模前15min腹腔注射玉米油，共5天。

观察小鼠用后肢搔抓注射部位或涂药部位的次数，小鼠完成从举起后肢搔抓注射部位到放下后肢全过程为一次搔抓，观察60min。用dv记录后盲测，每10min计数一次，并统计总的搔抓次数。

4.结果

实验数据以均数±标准误(mean±sem)表示，应用spss16.0软件进行统计，采用t检验进行统计分析。以p<0.05认为差异有显著性。

结果如图6所示，腔注射香叶醇对皮肤干燥症aew模型小鼠抓挠行为的影响，**p<0.01v.s.玉米油。可见，香叶醇与玉米油相比，对aew引起小鼠抓挠行为具有统计学差异。因此，香叶醇可以显著缓解皮肤干燥症慢性瘙痒。

综上所述，本发明通过制备急、慢性瘙痒模型，给予香叶醇进行治疗，证实香叶醇对于组胺依赖性、组胺非依赖性急性瘙痒以及过敏性接触性皮炎、皮肤干燥症等多种类型的慢性瘙痒等都具有良好止痒作用。本发明为防治瘙痒探明新方法、创造性地将香叶醇用于制备止痒的药物，该药物可用于临床中各种类型的瘙痒，包括急性和慢性瘙痒，疗效确切，具有广阔的应用前景和较强的实际应用价值。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。