本发明涉及用于有效且安全地使用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的新医药。
背景技术：
培马贝特(化学名：(2r)-2-[3-({1，3-苯并噁唑-2-基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸)或其盐或它们的溶剂合物是具有pparα活性的化合物，已知可用于脂质异常症等疾病的预防或治疗(专利文献1)。
利福平(化学名：(2s，12z，14e，16s，17s，18r，19r，20r，21s，22r，23s，24e)5，6，9，17，19-五羟基-23-甲氧基-2，4，12，18，20，22-七甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基亚氨基甲基)1，11-二氧代-1，2-二氢-2，7-(环氧十五碳[1，11，13]三烯亚氨基)萘并[2，1-b]呋喃21基乙酸酯)是下式(1)的化学结构式所表示的有机化合物，是收录于世界卫生组织基本药物标准清单(whomodellistofessentialmedicines，19thlist)的抗生物质。
克拉霉素是下式(2)的化学结构式所表示的化合物，是收录于世界卫生组织基本药物标准清单(whomodellistofessentialmedicines，19thlist)的抗生物质。
环孢菌素是在肾脏、肝脏、心脏或骨髓的脏器移植中抑制排斥反应或治疗移植物抗宿主病等中所使用的免疫抑制剂，收录于世界卫生组织基本药物标准清单(whomodellistofessentialmedicines，19thlist)。
氯吡格雷(化学名：(2s)-2-(2-氯苯基)-2-[6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4h)-基]乙酸甲酯)或其盐或它们的溶剂合物是已知具有血小板凝集抑制活性和抗血栓症活性的化合物(专利文献2)。
在临床实践中，为了达到治疗目的通常开具多种药物的处方，需要对并用药物之间的相互作用加以注意。由于药物相互作用可能导致严重的副作用或治疗效果减弱，因此在新药的开发中，必须适当地评价可能发生的医药相互作用的性质及其程度，进行必要的应对，以避免对患者产生不利情况。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子
专利文献2：日本特公平6-45622号公报
技术实现要素：
发明所要解决的技术问题
培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的药代动力学和与其它药物的相互作用在上述现有文献中没有记载。
本发明的目的在于提供一种医药，其用于对需要用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物治疗(以下也称为培马贝特治疗)的患者安全地进行处置。
用来解决技术问题的技术方案
为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果判明，将培马贝特与利福平并用会导致培马贝特的血浆中浓度上升，因此在并用时需要注意。还发现培马贝特与利福平并用时的相互作用是由于利福平是肝吸收转运蛋白有机阴离子转运多肽(oatp1b)的抑制剂。进而，本发明人发现，通过避免或停止培马贝特与利福平等oatp1b抑制剂的并用给药，或者通过减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量，能够对需要用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物治疗的患者进行安全的处置，从而完成了本发明。
此外，判明了培马贝特与克拉霉素、环孢菌素或氯吡格雷的并用也会导致培马贝特的血浆浓度增加，因此在并用时需要小心。本发明人还发现，培马贝特与克拉霉素、环孢菌素或氯吡格雷并用时的相互作用是由于克拉霉素、环孢菌素或氯吡格雷是抑制oatp1b并且抑制特定细胞色素p450(cyp)的作用的医药。进而，本发明人还发现，通过避免或停止培马贝特与oatp1b抑制剂和/或cyp抑制剂的并用给药，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量，能够对需要用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物治疗的患者进行安全的处置，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔58〕。
〔1〕一种医药，用于对需要培马贝特疗法的患者进行处置，所述医药包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分，处置包括：为了在与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔2〕如〔1〕所述的医药，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物是培马贝特。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的医药，其中，oatp1b抑制剂是选自由克拉霉素、利福平、环孢霉素、洛匹那韦与利托那韦的配合剂、阿扎那韦与利托那韦的配合剂、达芦那韦与利托那韦的配合剂、氯吡格雷、艾曲波帕、沙奎那韦与利托那韦的配合剂、替拉那韦与利托那韦的配合剂和吉非贝齐中的1种或2种以上的药物。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的医药，其中，需要培马贝特疗法的患者是患有一种或多种选自以下疾病的患者，所述疾病为：高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的医药，其中，患者是在用oatp1b抑制剂治疗的期间还需要培马贝特疗法的患者。
〔6〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的医药，其中，患者是在培马贝特疗法中还需要用oatp1b抑制剂治疗的患者。
〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的医药，其中，降低培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤是将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量减少至药物单独给药时的剂量的1/2以下的步骤。
〔8〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的医药，其中，降低培马贝特或它们的盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤是将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为0.1～0.2mg/天的步骤。
〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的医药，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物每天分两次给药。
〔10〕一种医药试剂盒，其包含：
(a)含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药；
(b)指示避免或停止上述(a)与含有oatp1b抑制剂的医药的并用、或减少该并用时的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的指示书。
〔11〕如〔10〕所述的医药试剂盒，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物是培马贝特。
〔12〕如〔10〕或〔11〕所述的医药试剂盒，其中，oatp1b抑制剂选自克拉霉素、利福平、环孢菌素、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、阿扎那韦和利托那韦的配合剂、达芦那韦和利托那韦的配合剂、氯吡格雷、艾曲波帕、沙奎那韦和利托那韦的配合剂、替拉那韦和利托那韦的配合剂和吉非贝齐中的1种或2种以上的药物。
〔13〕如〔10〕～〔12〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，(a)的医药是选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种以上疾病的预防或治疗药。
〔14〕如〔10〕～〔13〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为减少至所述药物单独给药时的剂量的1/2以下的量。
〔15〕如〔10〕～〔14〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为0.1～0.2mg/天。
〔16〕如〔10〕～〔15〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物每天分两次给药。
〔17〕如〔10〕～〔16〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示书是包装说明书、包装标签或使用说明书。
〔18〕一种医药，用于对需要培马贝特疗法的患者进行处置，所述医药包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分，处置包括：为了在与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔19〕如〔18〕所述的医药，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物是培马贝特。
〔20〕如〔18〕或〔19〕所述的医药，其中，cyp抑制剂是抑制cyp3a的药物。
〔21〕如〔20〕所述的医药，其中，抑制cyp3a的药物为选自克拉霉素、环孢霉素、可比司他、茚地那韦、伊曲康唑、利托那韦、特拉匹韦、伏立康唑、奈非那韦、沙奎那韦、波普瑞韦、考尼伐坦、酮康唑、洛匹那韦与利托那韦的配合剂、米贝拉地尔、奈法唑酮、泊沙康唑、泰利霉素、氟康唑、氨普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦与利托那韦的配合剂、地尔硫卓、红霉素、呋山那韦、伊马替尼、伊曲茶碱、咪康唑、托非索泮、卡索匹坦、决奈达隆和维拉帕米中的1种或2种以上。
〔22〕如〔18〕或〔19〕所述的医药，其中，cyp抑制剂是抑制cyp2c8的药物。
〔23〕如〔22〕所述的医药，其中，抑制cyp2c8的药物为选自吉非贝齐、氯吡格雷、环孢菌素、地拉罗司和特立氟胺中的1种或2种以上的药物。
〔24〕如〔18〕或〔19〕所述的医药，其中，cyp抑制剂是抑制cyp2c9的药物。
〔25〕如〔24〕所述的医药，其中，抑制cyp2c9的药物是选自氟尿嘧啶衍生物、卡莫氟、磺胺苯吡唑、胺碘酮、布可隆、环孢菌素、氟康唑、咪康唑和氧雄龙中的1种或2种以上的药物。
〔26〕如〔19〕～〔25〕中任一项所述的医药，其中，需要培马贝特疗法的患者是患有一种或多种选自以下疾病的患者，所述疾病为：高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病。
〔27〕如〔19〕～〔26〕中任一项所述的医药，其中，患者是在用cyp抑制剂治疗的期间还需要培马贝特疗法的患者。
〔28〕如〔19〕～〔26〕中任一项所述的医药，其中，患者是在培马贝特疗法中还需要用cyp抑制剂治疗的患者。
〔29〕如〔19〕～〔28〕中任一项所述的医药，其中，降低培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤是将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量减少至药物单独给药时的剂量的1/2以下的步骤。
〔30〕如〔19〕～〔29〕中任一项所述的医药，其中，减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤是将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为0.1～0.2mg/天的步骤。
〔31〕如〔19〕～〔30〕中任一项所述的医药，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物每天两次给药。
〔32〕如〔19〕～〔31〕中任一项所述的医药，其中，cyp抑制剂是还显示oatp1b抑制作用的药物。
〔33〕一种医药试剂盒，其包含：
(a)含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药；
(b)指示避免或停止上述(a)与含有cyp抑制剂的医药的并用、或减少该并用时的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的指示书。
〔34〕如〔33〕所述的医药试剂盒，其中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物是培马贝特。
〔35〕如〔33〕或〔34〕所述的医药试剂盒，其中，cyp抑制剂是抑制cyp3a的药物。
〔36〕如〔35〕所述的医药试剂盒，其中，抑制cyp3a的药物选自克拉霉素、环孢霉素、可比司他、茚地那韦、伊曲康唑、利托那韦、特拉匹韦、伏立康唑、奈非那韦、沙奎那韦、波普瑞韦、考尼伐坦、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、米贝拉地尔、奈法唑酮、泊沙康唑、泰利霉素、氟康唑、氨普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦与利托那韦的配合剂、地尔硫卓、红霉素、呋山那韦、伊马替尼、伊曲茶碱、咪康唑、托非索泮、卡索匹坦、决奈达隆和维拉帕米中的1种或2种以上。
〔37〕如〔33〕或〔34〕所述的医药试剂盒，其中，cyp抑制剂是抑制cyp2c8的药物。
〔38〕如〔37〕所述的医药试剂盒，其中，抑制cyp2c8的药物是选自吉非贝齐、氯吡格雷、环孢菌素、地拉罗司和特立氟胺中的1种或2种以上的药物。
〔39〕如〔33〕或〔34〕所述的医药试剂盒，其中，cyp抑制剂是抑制cyp2c9的药物。
〔40〕如〔39〕所述的医药试剂盒，其中，抑制cyp2c9的药物是选自氟尿嘧啶衍生物、卡莫氟、磺胺苯吡唑、胺碘酮、布可隆、环孢菌素、氟康唑、咪康唑和氧雄龙中的1种或2种以上的药物。
〔41〕如〔33〕～〔40〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，(a)的医药是选自高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和心脏病中的一种以上疾病的预防或治疗药。
〔42〕如〔33〕～〔41〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为减少至所述药物单独给药时的剂量的1/2以下的量。
〔43〕如〔33〕～〔42〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量设为0.1～0.2mg/天。
〔44〕如〔33〕～〔43〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物每天分两次给药。
〔45〕如〔33〕～〔44〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，指示书是包装说明书、包装标签或使用说明书。
〔46〕如〔33〕～〔45〕中任一项所述的医药试剂盒，其中，cyp抑制剂是还显示oatp1b抑制作用的药物。
〔47〕一种医药，用于对需要培马贝特疗法的患者进行处置，所述医药包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分，所述处置包括：为了在与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔48〕一种医药试剂盒，其包含：
(a)含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药；
(b)指示根据需要避免或停止上述(a)与含有oatp1b抑制剂的医药的并用、或减少该并用时的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的指示书。
〔49〕一种医药，用于对需要培马贝特疗法的患者进行处置，所述医药包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分，处置包括：为了在与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤、或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔50〕一种医药试剂盒，其包含：
(a)含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药；
(b)指示根据需要避免或停止上述(a)与含有cyp抑制剂的医药的并用、或减少该并用时的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的指示书。
〔51〕一种治疗方法，用于治疗需要培马贝特疗法的患者，所述治疗方法包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔52〕一种治疗方法，用于治疗需要培马贝特疗法的患者，所述治疗方法包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔53〕培马贝特或其盐或它们的溶剂合物在治疗需要培马贝特疗法的患者中的用途，其包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔54〕培马贝特或其盐或它们的溶剂合物在治疗需要培马贝特疗法的患者中的用途，其包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔55〕一种治疗方法，用于治疗需要培马贝特疗法的患者，所述治疗方法包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔56〕一种治疗方法，用于治疗需要培马贝特疗法的患者，所述治疗方法包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤、或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔57〕培马贝特或其盐或它们的溶剂合物在治疗需要培马贝特疗法的患者中的用途，其包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，避免或停止该并用的步骤，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
〔58〕培马贝特或其盐或它们的溶剂合物在治疗需要培马贝特疗法的患者中的用途，其包括：为了在包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药与包含cyp抑制剂的医药并用时抑制培马贝特的血浆浓度升高，根据需要避免或停止该并用的步骤、或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤。
发明效果
根据本发明，能够抑制培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的血浆浓度的上升，因此能够提供一种用于有效且安全使用的医药。
具体实施方式
在本说明书中，培马贝特是下式(3)的化学结构式所示的化合物。
在本说明书中，“培马贝特或其盐或它们的溶剂合物”除了培马贝特本身以外，还包括药学上可接受的盐、和培马贝特或其药学上可接受的盐与水等的溶剂合物。在本发明的一个实施方案中，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物是培马贝特。
另外，培马贝特或其盐或它们的溶剂合物例如可以按照国际公开第2005/023777号小册子等中记载的方法制造。另外，为了将该化合物作为医药提供，也可以按照文献中记载的方法进行制剂化。
作为含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药，优选口服给药用药物，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本说明书中，“oatp1b抑制剂”是通过服用来抑制体内的有机阴离子转运多肽(oatp)1b1和/或oatp1b3的作用的药物，例如可以举出选自克拉霉素、利福平、环孢霉素、洛匹那韦与利托那韦的配合剂、阿扎那韦与利托那韦的配合剂、达芦那韦与利托那韦的配合剂、氯吡格雷、艾曲波帕、沙奎那韦与利托那韦的配合剂、替拉那韦与利托那韦的配合剂和吉非贝齐中的1种或2种以上。另外，可以是《用于医药开发和提供适当信息的药物相互作用指南》(最终方案)(厚生劳动省医药食品局审查管理科，2014年7月8日)、美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministration)的指南(guidanceforindustrydruginteractionstudies-studydesign，dataanalysis，implicationsfordosing，andlabelingrecommendationsdraftguidance(february2012))、欧洲药品管理局(europeanmedicinesagency)的指南(guidelineontheinvestigationofdruginteractions(21june2012))中记载的oatp1b抑制剂。在本发明的一个实施方案中，oatp1b抑制剂是克拉霉素。在本发明的另一个实施方案中，oatp1b抑制剂是利福平。在本发明的另一个实施方案中，oatp1b抑制剂是环孢菌素。在本发明的另一个实施方案中，oatp1b抑制剂是氯吡格雷。
oatp1b抑制剂还包括“抑制oatp1b1的药物”、“抑制oatp1b3的药物”、“抑制oatp1b1和oatp1b3的药物”等。作为“抑制oatp1b1的药物”，可以列举例如：环孢菌素、利福平、克拉霉素、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、阿扎那韦和利托那韦的配合剂、达芦那韦和利托那韦的配合剂、沙奎那韦和利托那韦的配合剂、吉非贝齐、艾曲波帕、替拉那韦和利托那韦的配合剂和氯吡格雷。作为“抑制oatp1b3的药物”，例如可以举出环孢菌素、利福平、克拉霉素、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、阿扎那韦和利托那韦的配合剂、达芦那韦和利托那韦的配合剂、沙奎那韦和利托那韦的配合剂和吉非贝齐。“抑制oatp1b1和oatp1b3的药物”的实例包括环孢菌素、利福平、克拉霉素、洛匹那韦和利托那韦的混合物、阿扎那韦和利托那韦的混合物、达芦那韦和利托那韦的混合物、沙奎那韦和利托那韦的混合物和吉非贝齐。
作为含有oatp1b抑制剂的医药，优选口服给药用药物，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂。
在本说明书中，细胞色素p450或“cyp”是在肝脏中与药物的代谢相关的酶，“cyp抑制剂”是通过服用来抑制体内的cyp的作用的药物。“cyp抑制剂”包括但不限于“抑制cyp3a的药物”、“抑制cyp2c8的药物”、“抑制cyp2c9的药物”等。作为“抑制cyp3a的药物”，例如可列举出克拉霉素、环孢霉素、可比司他、伊曲康唑、利托那韦、伏立康唑、奈非那韦、沙奎那韦、波普瑞韦、考尼伐坦、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、米贝拉地尔、奈法唑酮、泰利霉素、氟康唑、氨普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦和利托那韦的配合剂、地尔硫卓、红霉素、磷酸氨普那韦、伊马替尼、伊曲茶碱、咪康唑、托非索泮、卡索匹坦、决奈达隆和维拉帕米。“抑制cyp2c8的药物”包括例如吉非贝齐、氯吡格雷、环孢菌素、地拉罗司和特立氟胺。“抑制cyp2c9的药物”包括例如氟尿嘧啶衍生物、卡莫氟、磺胺苯吡唑、胺碘酮、布可隆、环孢菌素、氟康唑、咪康唑和氧雄龙。
另外，“cyp抑制剂”是指“用于医药开发和提供适当信息的药物相互作用指南(最终方案)”(厚生劳动省医药食品局审查管理科，2014年7月8日)、美国食品和药品监督管理局(foodanddrugadministration)的指南(guidanceforindustrydruginteractionstudies-studydesign，dataanalysis，implicationsfordosing，andlabelingrecommendationsdraftguidance(february2012))、或者欧洲药品管理局(europeanmedicinesagency)的指南(guidelineontheinvestigationofdruginteractions(21june2012))中记载的“抑制cyp3a的药物”、“抑制cyp2c8的药物”或“抑制cyp2c9的药物”。
关于cyp酶，美国食品和药品监督管理局通常将“强效抑制剂”定义为在临床评估中导致血浆auc值>5倍增加或cyp底物(不限于敏感性cyp底物)的清除率>80％而降低的抑制剂。美国食品和药品监督管理局通常将“中等程度抑制剂”定义为这样的抑制剂，即，在临床评估中，当以最高批准用药量和最短用药量间隔给予抑制剂时，导致auc值>2倍但<5倍增加或敏感性cyp底物清除率为50％～80％而降低。在上述美国食品和药品监督管理局的指导方针中，作为有效的cyp3a抑制剂，记载了波西普韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦和利托那韦的配合剂、米贝拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、特拉普韦和伏立康唑；作为中等程度的cyp3a抑制剂，记载了氨普那韦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦和利托那韦的配合剂、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、磷酸氨普那韦、伊马替尼和维拉帕米。另外，在上述美国食品和药品监督管理局的指导方针中，在“抑制cyp2c8的药物”中，作为有效的cyp2c8抑制剂，记载了吉非贝齐。另外，在上述美国食品和药品监督管理局的指导方针中，在“抑制cyp2c9的药物”中，作为中等程度的cyp2c9抑制剂，记载了胺碘酮、氟康唑、咪康唑和氧雄龙。
本说明书中，“利福平”除了利福平本身以外，还包括药学上可接受的盐、和利福平或其药学上可接受的盐与水等的溶剂合物。在本发明的一个实施方案中，利福平是第十七次修订的日本药典中列出的利福平。
在本说明书中，“克拉霉素”除了克拉霉素本身以外，还包括药学上可接受的盐、和克拉霉素或其药学上可接受的盐与水等的溶剂合物。在本发明的一个实施方案中，克拉霉素是第十七次修订的日本药典中所述的克拉霉素。
在本说明书中，“环孢菌素”是指下式(4)的化学结构式表示的环孢菌素a；
作为环孢菌素a的类似物的环孢菌素b、环孢菌素c、环孢菌素d、环孢菌素e、环孢菌素f、环孢菌素g和环孢菌素h；环孢菌素的药学上可接受的盐，还包括环孢菌素或其药学上可接受的盐与水等的溶剂合物。在本发明的一个实施方案中，环孢菌素是环孢菌素a，优选在第十七次修订的日本药典中列出的环孢菌素(环孢菌素a)。
在本说明书中，“氯吡格雷”除了氯吡格雷本身以外，还包括药学上可接受的盐、和氯吡格雷或其药学上可接受的盐与水等的溶剂合物。作为氯吡格雷的盐，例如，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐和牛磺胆酸盐。在本发明的一个实施方案中，氯吡格雷是氯吡格雷硫酸盐，优选第十七次修订的日本药典收载的氯吡格雷硫酸盐。
本说明书中，作为“需要培马贝特治疗的患者”或“需要用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物治疗的患者”，没有特别限定，例如可以列举出表现出高脂血症、血脂异常、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及心脏病中的1种或2种以上的疾病的患者。
本说明书中，“用oatp1b抑制剂治疗”是施用oatp1b抑制剂来治疗疾病，其中oatp1b抑制剂根据所治疗的疾病而不同。例如，利福平可用于治疗肺结核和其它结核病、非结核性分枝杆菌病(包括鸟分枝杆菌复合物(mac)病)和麻风病。克拉霉素用于治疗以下的疾病，即，一般感染(葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌、弯曲杆菌、消化链球菌、衣原体和支原体中的一种以上的菌种引起的浅表性皮肤感染、深度皮肤感染、淋巴管-淋巴结炎、慢性脓皮病、外伤和烧伤以及手术伤口等二次感染、肛周脓肿、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、慢性呼吸器官病变的二次感染、尿道炎、子宫颈炎、感染性肠炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织炎、牙冠周炎或颌炎)、非结核性分枝杆菌病(包括鸟分枝杆菌复合物(mac)病)和幽门螺杆菌感染。环孢菌素用于在器官(肾、肝、心、肺、胰腺、小肠)移植中的排斥反应和骨髓移植中的排斥反应和移植物抗宿主病的抑制、用于治疗白塞病(在有眼部症状的情况下)和其它非感染性葡萄膜炎(仅限于现有治疗效果不充分，可能降低视力的活动性的中间或后部非感染性葡萄膜炎)、银屑病(寻常性银屑病(在皮疹超过30％或难治的情况下)、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病、关节病性银屑病)、贫血(再生障碍性贫血(严重)、单纯红细胞再生障碍性贫血)、肾病综合征(频繁复发型或对类固醇显示抗性的情况)、系统型重症肌无力(在胸腺摘除后的治疗中，类固醇的给药效果不充分，或者由于副作用而困难的情况)、特应性皮炎(在现有治疗中得不到充分的效果的患者)。氯吡格雷用于缺血性脑血管损伤(除心源性脑栓塞症以外)后的复发抑制、适用经皮冠状动脉成形术(pci)的缺血性心脏病(急性冠状综合征(不稳定心绞痛、非st上升心肌梗塞、st上升心肌梗塞)、稳定心绞痛、陈旧性心肌梗塞)的治疗、末梢动脉疾病中的血栓、栓塞形成的抑制。但是，用oatp1b抑制剂进行的治疗并不限定于这些疾病的治疗。
在本发明的一个实施方案中，需要培马贝特治疗的患者是需要进一步用oatp1b抑制剂治疗的患者。这样的患者包括，例如，在用oatp1b抑制剂治疗期间另外需要培马贝特疗法的患者，在培马贝特疗法期间另外需要用oatp1b抑制剂治疗的患者，需要同时开始用培马贝特疗法和oatp1b抑制剂治疗的患者。
在本说明书中，“用cyp抑制剂治疗”是施用cyp抑制剂来治疗疾病，cyp抑制剂根据所治疗的疾病而不同。例如，克拉霉素用于治疗以下的疾病，即，一般感染(葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌、弯曲杆菌、消化链球菌、衣原体和支原体中的一种以上的菌种引起的浅表性皮肤感染、深度皮肤感染、淋巴管-淋巴结炎、慢性脓皮病、外伤和烧伤以及手术伤口等二次感染、肛周脓肿、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、慢性呼吸器官病变的二次感染、尿道炎、子宫颈炎、感染性肠炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织炎、牙冠周炎或颌炎)、非结核性分枝杆菌病(包括鸟分枝杆菌复合物(mac)病)和幽门螺杆菌感染。环孢菌素用于在器官(肾、肝、心、肺、胰腺、小肠)移植中的排斥反应和骨髓移植中的排斥反应和移植物抗宿主病的抑制、用于治疗白塞病(在有眼部症状的情况下)和其它非感染性葡萄膜炎(仅限于现有治疗效果不充分，可能降低视力的活动性的中间或后部非感染性葡萄膜炎)、银屑病(寻常性银屑病(在皮疹超过30％或难治的情况下)、脓疱性银屑病、银屑病性红皮病、关节病性银屑病)、贫血(再生障碍性贫血(严重)、单纯红细胞再生障碍性贫血)、肾病综合征(频繁复发型或对类固醇显示抗性的情况)、系统型重症肌无力(在胸腺摘除后的治疗中，类固醇的给药效果不充分，或者由于副作用而困难的情况)、特应性皮炎(在现有治疗中得不到充分的效果的患者)。氯吡格雷用于缺血性脑血管损伤(除心源性脑栓塞症以外)后的复发抑制、适用经皮冠状动脉成形术(pci)的缺血性心脏病(急性冠状综合征(不稳定心绞痛、非st上升心肌梗塞、st上升心肌梗塞)、稳定心绞痛、陈旧性心肌梗塞)的治疗、末梢动脉疾病中的血栓、栓塞形成的抑制。其中，用cyp抑制剂进行的治疗并不限定于这些疾病的治疗。
在本发明的一个实施方案中，需要培马贝特治疗的患者是需要进一步用cyp抑制剂治疗的患者。这样的患者包括，例如，在用cyp抑制剂治疗期间另外需要培马贝特疗法的患者，在培马贝特疗法期间另外需要用cyp抑制剂治疗的患者，需要同时开始用培马贝特疗法和用cyp抑制剂治疗的患者。
在本说明书中，“并用”是指患者服用两种以上的药物或使患者服用两种以上的药物。此外，在本发明的一个实施方案中，当患者服用两种药物时，例如，患者可以同时服用两种药物，或者隔开时间分别服用两种药物。
本发明的发明人研究表明，与单独施用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物相比，当将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物与利福平并用时，培马贝特的血浆浓度提高(参照下述实施例)。这种培马贝特血浆浓度的增加可能导致意想不到的副作用。因此，在本发明中，为了抑制这样的培马贝特的血浆浓度的上升，避免或停止上述并用，或减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
另外，利福平是已知通过单次给药而作为oatp1b1和oatp1b3的抑制剂发挥作用的医药，上述抑制作用认为与培马贝特的血浆浓度上升有关。即，通过将oatp1b抑制剂与培马贝特或其盐或它们的溶剂合物并用，培马贝特的血浆浓度有可能上升。因此，为了抑制培马贝特的血浆浓度的上升，避免或停止上述并用，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
另外，已知克拉霉素抑制cyp3a、oatp1b1和oatp1b3，引起药物相互作用，认为其与培马贝特的血浆浓度的上升有关。即，如果是抑制cyp3a、oatp1b1及oatp1b3的医药，则通过与培马贝特或其盐或它们的溶剂合物并用，可能会使培马贝特的血浆浓度上升。因此，为了抑制培马贝特的血浆浓度的上升，避免或停止上述并用，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
在本说明书中，“抑制cyp3a、oatp1b1和oatp1b3的药物”包括克拉霉素、环孢菌素和hiv蛋白酶抑制剂。作为hiv蛋白酶抑制剂，例如可以举出阿扎那韦或其盐或它们的溶剂合物(阿扎那韦硫酸盐等)、茚地那韦或其盐或它们的溶剂合物(茚地那韦硫酸盐乙醇加成物等)、沙奎那韦或其盐或它们的溶剂合物(沙奎那韦甲磺酸盐等)、达芦那韦或其盐或它们的溶剂合物(达芦那韦乙醇加成物等)、奈非那韦或其盐或它们的溶剂合物(奈非那韦甲磺酸盐等)、磷酸氨普那韦或其盐或它们的溶剂合物(磷酸氨普那韦钙水合物等)、利托那韦或其盐或它们的溶剂合物、洛匹那韦或其盐或它们的溶剂合物，特别而言，已知利托那韦或其盐或溶剂合物抑制cyp3a、oatp1b1和oatp1b3。
在本发明的一个实施方案中，“包含抑制cyp3a、oatp1b1和oatp1b3的药物的医药”包括包含克拉霉素、环孢菌素或hiv蛋白酶抑制剂作为唯一表现药理学活性的化合物的医药、与表现其它药理学活性的化合物组合而成的制剂。作为上述的配合剂，可以列举利托那韦与洛匹那韦的配合剂(例如kaletra配合片)、利托那韦与奥米韦水合物和帕利他韦水合物的配合剂(viekirax配合片)、利托那韦与达芦那韦乙醇加成物的配合剂、达芦那韦乙醇加成物与考比西他特的配合剂(prezcobix配合片)。
另外，通过“抑制cyp3a的药物”与“抑制oatp1b1及oatp1b3的医药”的并用，cyp3a、oatp1b1及oatp1b3被抑制，进而通过对同一患者给予培马贝特或其盐或它们的溶剂合物，培马贝特的血浆浓度有可能上升。因此，在将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物与“抑制cyp3a的药物”或“抑制oatp1b1和oatp1b3的医药”并用时也需要注意，通过避免或停止该并用，或减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量，可以抑制培马贝特的血浆浓度上升。
另外，已知环孢菌素抑制cyp3a、cyp2c8、cyp2c9、oatp1b1和oatp1b3，引起药物相互作用，认为其与培马贝特的血浆浓度的上升有关。即，如果是抑制cyp3a、cyp2c8、cyp2c9、oatp1b1和oatp1b3的医药，则通过与培马贝特或其盐或它们的溶剂合物并用，可能会使培马贝特的血浆浓度上升。因此，为了抑制培马贝特的血浆浓度的上升，避免或停止上述并用，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
此外，通过并用“抑制cyp3a的药物”、“抑制cyp2c8的药物”、“抑制cyp2c9的药物”和“抑制oatp1b1和oatp1b3的医药”，可以抑制cyp3a、cyp2c8、cyp2c9、oatp1b1和oatp1b3，进而通过对同一患者给予培马贝特或其盐或它们的溶剂合物，可以提高培马贝特的血浆浓度。因此，当与选自“抑制cyp3a的药物”、“抑制cyp2c8的药物”、“抑制cyp2c9的药物”和“抑制oatp1b1和oatp1b3的医药”中的一种或两种以上的药物并用时，也需要注意，通过避免或停止该并用，或减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量，可以抑制培马贝特的血浆浓度上升。
另外，已知氯吡格雷抑制cyp2c8和oatp1b1，引起药物相互作用，认为其与培马贝特的血浆浓度的上升有关。即，如果是抑制cyp2c8和oatp1b1的医药，则通过与培马贝特或其盐或它们的溶剂合物并用，有可能使培马贝特的血浆浓度上升。因此，为了抑制培马贝特的血浆浓度的上升，避免或停止上述并用，或者减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
此外，“抑制cyp2c8的药物”和“抑制oatp1b1的医药”的的并用会抑制cyp2c8和oatp1b1，进而通过向同一患者施用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物，培马贝特的血浆浓度可能增加。因此，在将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物与“抑制cyp2c8的药物”或“抑制oatp1b1的医药”并用时也需要注意，通过避免或停止该并用、或减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物，可以抑制培马贝特的血浆浓度上升。
在本说明书中，“避免或停止与含有oatp1b抑制剂的医药并用的步骤”没有特别限定，例如包括下述(i)～(vii)中的任一个步骤。
(i)通过将包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用，培马贝特的血浆浓度上升，因此建议患者并用是禁忌的步骤。
(ii)通过将包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用，培马贝特的血浆浓度上升，因此建议患者避免或停止并用的步骤。
(iii)在使用包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药之前，建议患者停止使用包含oatp1b抑制剂的医药。
(iv)通过将包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用，培马贝特的血浆浓度上升，因此建议患者原则上并用是禁忌的步骤。
(v)通过将包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药与包含oatp1b抑制剂的医药组合，培马贝特的血浆浓度上升，因此建议患者原则上避免或停止并用的步骤。
(vi)通过将包含培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药与包含oatp1b抑制剂的医药并用，培马贝特的血浆浓度升高，因此建议患者并用的同时注意副作用的发生的步骤。
(vii)选自(i)～(vi)中的任一个步骤，其中，对患者说明，通过服用含有oatp1b抑制剂的医药，抑制了培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的正常代谢。
另外，上述的(i)～(vii)可以将“oatp1b抑制剂”替换为任意的药物，可以替换为关于任意的药物的步骤。对于任意的药物，没有特别限制，例如为选自“cyp抑制剂”、“抑制cyp3a的药物”、“抑制cyp2c8的药物”、“抑制cyp2c9的药物”、“抑制oatp1b1和oatp1b3的医药”和“抑制oatp1b1的医药”中的1种或2种以上的药物。
在本说明书中，“用药量”是指每天使用的有效成分的量，以g/天或mg/天的单位表示。作为本发明的一个实施方式，对需要培马贝特疗法的患者的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量优选为0.1～0.4mg/天，但在患者进一步需要用oatp1b抑制剂治疗的情况下，优选小于0.4mg/天，更优选为0.1～0.2mg/天。作为本发明的一个实施方式，在将培马贝特与克拉霉素或氯吡格雷并用的情况下，优选将培马贝特的1日用药量设为0.1mg，最大用药量设为1日0.2mg，但并不特别限定于此。另外，优选将上述1日用药量分2次给予培马贝特或其盐或它们的溶剂合物。
在本说明书中“减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤”包括：使培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量为选自0.4mg/天至0.35mg/天的步骤、0.4mg/天至0.3mg/天的步骤、0.4mg/天至0.25mg/天的步骤、0.4mg/天至0.15mg/天的步骤、0.4mg/天至0.1mg/天的步骤、0.4mg/天至0.05mg/天的步骤、0.35mg/天至0.3mg/天、0.35mg/天至0.25mg/天、0.35mg/天至0.2mg/天、0.35mg/天至0.15mg/天、0.35mg/天至0.1mg/天、0.35mg/天至0.05mg/天、0.3mg/天至0.25mg/天、0.3mg/天至0.2mg/天、0.3mg/天至0.15mg/天、0.3mg/天至0.1mg/天、0.3mg/天至0.05mg/天、0.25mg/天至0.2mg/天、0.25mg/天至0.15mg/天、0.25mg/天至0.1mg/天、0.25mg/天至0.05mg/天、0.2mg/天至0.15mg/天、0.2mg/天至0.1mg/天、0.2mg/天至0.05mg/天、0.15mg/天至0.1mg/天的步骤、0.15mg/天至0.05mg/天的步骤和0.1mg/天至0.05mg/天的步骤即可。其中，优选将培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量减少到单独给药该药物时的量的1/2以下的量。
在本说明书中，“降低培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量”可以表述为，例如“减少所给予的培马贝特或其盐或它们的溶剂合物”、“减量培马贝特或其盐或它们的溶剂合物”、或“降低培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量”。
作为本发明的另一实施方式，用于抑制培马贝特的血浆浓度上升的“避免或停止并用的步骤”和“减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量的步骤”可以根据需要进行，作为此时的实施方式，例如可以举出上述〔47〕和〔49〕所述的医药、〔48〕和〔50〕所述的医药试剂盒、〔52〕和〔56〕所述的治疗方法、〔54〕和〔58〕所述的治疗用途等。
在本发明的一个实施方案中，对于需要用克拉霉素治疗的患者，克拉霉素的用药量优选为200～1600mg/天，更优选200～800mg/天用于治疗普通感染，400～1600mg/天用于治疗非结核性分枝杆菌症，200～800mg/天用于治疗幽门螺杆菌感染。
在本发明的一个实施方式中，对需要用氯吡格雷或其盐或它们的溶剂合物治疗的患者的氯吡格雷或其盐或它们的溶剂合物的用药量为75～400mg/天，优选以氯吡格雷计为75～300mg/天，更优选在给药第1天为氯吡格雷硫酸盐391.5mg/天(相当于氯吡格雷300mg/天)，在给药第2天以后为氯吡格雷硫酸盐97.875mg/天(相当于氯吡格雷75mg/天)。
本发明的一个实施方案包括医药试剂盒，其包含(a)含有培马贝特或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的医药和(b)指示书，该指示书指示避免或停止上述(a)与含有oatp1b抑制剂的医药的并用，或减少培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的用药量。
在本说明书中，“指示避免或停止并用的指示书”是记载了应避免或停止进行特定的两种药物的并用的情况的指示书。在本发明的一个实施方式中，“指示避免或停止医药a和医药b并用的指示书”没有特别限定，例如可以举出指示下述(a)～(h)的指示书。
(a)给予医药a的患者不给予医药b
(b)不得并用医药a和医药b
(c)原则上，医药b给药中的患者不给予医药a，在特别需要时，必须小心给药。
(d)原则上不并用医药a和医药b，只有在判断为治疗上不得已的情况下，才予以慎重并用
(e)在对医药b正在给药的患者给药医药a的情况下应注意
(f)并用医药a和医药b时应注意
(g)服用医药b时，在使用医药a之前中止服用药物
(h)服用医药b时，在使用医药a之前，向医师或药剂师说明当前的服药状态
在本说明书中，“指示书”包括包装说明书、包装标签或使用说明书，没有特别限定，例如可以举出包装说明书、面谈表、处方信息(prescribinginformation)、小册子(leaflet)。
以下列举实施例和试验例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
实施例
实施例1.培马贝特与利福平的医药相互作用试验
为了研究利福平对成年健康受试者的培马贝特药代动力学的影响，进行了研究。
[对象]
20名健康成人受试者
[用法·用量]
以下列方案口服给予受试者。在禁食至少8小时的情况下，在第1天和第4天施用0.4mg的培马贝特，并且在施用后4小时保持禁食。
·第1天：单独给药0.4mg培马贝特
·第4天：0.4mg培马贝特和600mg利福平的并用单次给药
·第5～6天：单独给药利福平600mg
[测定]
在第1天和第4天的药物给予之前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72小时采集的患者血样中，测定培马贝特的血浆浓度。
对于培马贝特的cmax以及到无限大时间为止的浓度-时间曲线下面积(auc0-inf)的估计值，将几何平均值以及联合给药时的几何平均值相对于单独给药时的比示于表1。从表1可以看出，与单独给药培马贝特相比，培马贝特和利福平的并用给药增加了培马贝特的血浆浓度。
[表1]
实施例2.培马贝特与克拉霉素的医药相互作用试验
为了研究克拉霉素对成年健康受试者的培马贝特药代动力学的影响，进行了研究。
[对象]
20名健康成人受试者
[用法·用量]
以下列方案口服给予受试者。在禁食至少8小时的情况下，在第1天和第9天施用0.4mg的培马贝特，并且在施用后4小时保持禁食。
·第1天：单独给药0.4mg培马贝特
·第4～8天：每天两次重复给予500mg克拉霉素(1000mg/天)
·第9天：0.4mg培马贝特单次给药，500mg克拉霉素的每日两次重复给药(1000mg/天)
·第10，11天：每天两次重复给予500mg克拉霉素(1000mg/天)
[测定]
在第1天和第9天给予0.4mg培马贝特之前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72小时采集的患者血液样品中，测定培马贝特的血浆浓度。
对于培马贝特的cmax和至无限大时间的浓度-时间曲线下面积(auc0-inf)的估计值，几何平均值和联合给药时的几何平均值与单独给药时的比值如表2所示。从表2中可以看出，与单独给药培马贝特相比，培马贝特和克拉霉素的并用给药导致培马贝特的血浆浓度增加。
[表2]
实施例3.培马贝特与环孢菌素的医药相互作用试验
为了研究环孢菌素对成年健康受试者的培马贝特药代动力学的影响，进行了研究。
[对象]
20名健康成人受试者
[用法·用量]
以下列方案口服给予受试者。药物给药在禁食下进行至少8小时，给药后4小时保持禁食。
·第1天：单独给药0.4mg培马贝特
·第4天：并用单次给予0.4mg培马贝特和600mg环孢菌素(或其等同物)
[测定]
在给予第1天和第4天的医药之前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72小时采集的患者血样中，测定培马贝特的血浆浓度。
对于培马贝特的cmax以及到无限大时间为止的浓度-时间曲线下面积(auc0-inf)的估计值，将几何平均值以及联合给药时的几何平均值相对于单独给药时的比示于表3。从表3可以看出，与单独给药培马贝特相比，培马贝特和环孢菌素的并用给药导致培马贝特的血浆浓度增加。
[表3]
实施例4.培马贝特与氯吡格雷的医药相互作用研究
为了研究成年健康受试者的氯吡格雷对培马贝特的药代动力学的影响，进行了研究。
[对象]
20名健康成人受试者
[用法·用量]
以下列方案口服给予受试者。第1天、第4天和第7天的培马贝特给药在禁食下进行至少8小时，给药后4小时保持禁食。
·第1天：单独给药0.4mg培马贝特
·第4天：将0.4mg培马贝特和391.5mg硫酸氯吡格雷(相当于300mg氯吡格雷)并用单次给药
·第5、6天：单独给药氯吡格雷硫酸盐91.875mg(相当于氯吡格雷75mg)
·第7天：将0.4mg培马贝特和91.875mg硫酸氯吡格雷(相当于75mg氯吡格雷)并用单次给药
·第8、9天：单独给药氯吡格雷硫酸盐91.875mg(相当于氯吡格雷75mg)
[测定]
在第1天、第4天和第7天给予药物之前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72小时采集的患者血液样品中，测定培马贝特的血浆浓度。
对于培马贝特的cmax以及到无限大时间为止的浓度-时间曲线下面积(auc0-inf)的估计值，将几何平均值以及单次联合给药时(第4天)的几何平均值相对于单独给药时(第1天)的比示于表4。从表4可以看出，与单独给药培马贝特相比，培马贝特氯吡格雷的并用给药导致培马贝特的血浆浓度增加。
[表4]
对于培马贝特的cmax和auc0-inf，氯吡格雷重复给药后(第7天)的几何平均值与单独给药时(第1天)的几何平均值之比如表5所示。从表5可以看出，与单独给药培马贝特相比，与单独给药培马贝特相比，培马贝特氯吡格雷的并用给药导致培马贝特的血浆浓度增加。
[表5]
产业上的可利用性
根据本发明，可以避免培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的血浆中浓度升高。因此，可以提供用于有效且安全地使用培马贝特或其盐或它们的溶剂合物的医药。