用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法与流程

本发明涉及一种用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法。此外，本发明涉及通过这种方法制备的至少部分干燥的颗粒剂。最后，本发明涉及一种用于制造含有这种干燥的颗粒剂的固体口服剂型的方法。

旨在用于口服给药的活性药物成分(api)典型地经受多个在液体中合成和洗涤的步骤，并且最后例如通过蒸发分离进行干燥以便将纯api与在结晶和洗涤步骤中使用的辅助液相分离。之后，将初级api粉末颗粒进一步处理以便形成颗粒剂，即适用于直接口服给药或适用于进一步处理以便制备口服剂型诸如片剂或胶囊剂的多微粒实体。干燥的纯api的湿法制粒是广泛应用的方法步骤，以增大粒度，转变api的特性以增强配制化合物的流动、可压缩性、溶解以及因此生物暴露，和/或稀释纯api的浓度以在后续处理步骤中实现api的体积定量给料。

例如，可以将干燥的纯api与粘结剂和/或制粒液体(诸如水或粘结剂水溶液)混合，并且之后再次干燥。特别地，具有随后的流化床干燥或流化床干燥器的高剪切混合器(其中将制粒液体喷雾到流化粉末床中)可用于生产由通过粘合剂结合在一起的初级api颗粒组成的干颗粒剂。这些干颗粒剂可能已经适用于口服给药，或者可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。可替代地，可以将api和合适的赋形剂作为干固体颗粒进料到螺杆制粒机中。可以将制粒液体单独地添加到制粒机中，并且在充分混合后并且由于施加的剪切，获得湿颗粒剂。将这些湿颗粒剂干燥，并且之后再次可能已经适用于口服给药或可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。在任何情况下，在制粒步骤之后，需要在干燥设备中进行的单独的干燥步骤，以便从在制粒步骤中制备的颗粒剂中除去过量的液体。

本发明涉及的目的是提供一种允许有效地制备至少部分干燥的颗粒剂的方法和制粒机。此外，本发明涉及的目的是提供一种用于制造含有这种至少部分干燥的颗粒剂的固体口服剂型的方法。

此目的通过如权利要求1所定义的用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法、如权利要求11所定义的用于制备至少部分干燥的颗粒剂的制粒机和如权利要求15所定义的用于制造固体口服剂型的方法来解决。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法中，将api、基础粉末和制粒液体进料到制粒机中。所述api可以是适用于被处理以形成颗粒剂的任何api，并且可以含有布洛芬、苯芴醇、和ldk378中的至少一种。基本上，所述基础粉末可以是赋形剂并且可以含有粘结剂。粘结剂的添加允许形成颗粒剂，即由初级api颗粒形成的粉末附聚物。所述基础粉末可以仅由单一粘结剂或粘结剂混合物组成。然而，还可以想到的是，所述基础粉末还含有另外的添加剂，以根据需要定制所述api/基础粉末混合物和/或所得颗粒剂的特性。特别地，所述基础粉末可以含有干(喷雾干燥的)乳糖、纤维素(特别是微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、焦磷酸钠、和磷酸钙中的至少一种。然而，所述基础粉末也可以含有固体api粉末颗粒或由其组成。特别地，所述基础粉末可以含有无论如何都被进料到所述制粒机中的相同api的粉末颗粒。其结果是，可以获得或多或少纯的api颗粒剂。

将所述api、所述基础粉末和所述制粒液体在所述制粒机内混合以便产生api/基础粉末/制粒液体混合物。所述制粒液体可以是适用于生产可被进一步处理以形成颗粒剂的api/基础粉末/制粒液体混合物的任何液体。例如，水或有机溶剂，特别是乙醇、甲醇、异丙醇和乙酸乙酯，可用作所述制粒液体。

将在所述制粒机内的api/基础粉末/制粒液体混合物加热到超过所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体的蒸发温度的加热温度，以允许所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体的至少一部分蒸发以便获得至少含有所述api和所述基础粉末的至少部分干燥的颗粒剂。最后，从所述制粒机中排出所述至少部分干燥的颗粒剂。

换言之，在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法中，所述api/基础粉末/制粒液体混合物的干燥已经在所述制粒机中进行。优选地，由此原位干燥过程产生的至少部分干燥的颗粒剂含有不超过10％的残留水分。所述至少部分干燥的颗粒剂的典型尺寸从200μm至1000μm变化。此外，干燥的颗粒剂提供所希望的api生物暴露，即api在患者体内所希望的溶解。取决于api的类型和所希望的施用途径，通过本文所述的方法获得的至少部分干燥的颗粒剂可旨在用于直接口服给药或可旨在用于进一步处理成所希望的施用形式。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法中，可以省去或至少显著缩短在制粒过程之后的典型地在单独的干燥设备中进行的单独的干燥步骤。因此，制粒和干燥过程的效率显著增加。

可以将所述api/基础粉末/制粒液体混合物加热到所述制粒液体的蒸发温度的1.5倍至2.5倍之间的加热温度。这确保除去所述制粒液体的主要部分(即，围绕所述api/基础粉末/制粒液体混合物中的固体粉末颗粒的液体包膜)以获得可在无需耗时的进一步干燥的情况下被进一步处理的颗粒剂。

优选地，将所述api/基础粉末/制粒液体混合物加热到所述加热温度持续＜15秒、优选＜10秒、特别是＜6秒的加热时间。所述加热时间应保持尽可能短，以避免api劣化。因此，特别地，高加热温度与短加热时间的组合能够实现希望的蒸发并且因此除去所述制粒液体，而粉末状api颗粒保持冷的并且因此不受加热过程的影响。

优选地，将所述api/基础粉末/制粒液体混合物在被加热到所述加热温度之前预热到低于所述加热温度的预热温度。优选地，所述预热温度在所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体的蒸发温度的0.2倍与1.0倍之间。所述api/基础粉末/制粒液体混合物的预热避免了所述制粒液体的突然蒸发，并且因此支持制粒和干燥过程的连续性和均匀性。

特别地，可以将所述api/基础粉末/制粒液体混合物预热到所述预热温度持续＜15秒、优选＜10秒、特别是＜6秒的预热时间。优选地，所述预热时间长于所述加热时间，以便允许进行平稳的加热过程。在所述方法的优选实施例中，在所述api/基础粉末/制粒液体混合物的预热期间进行制粒，而仍然不涉及干燥。

基本上，可以将从所述api/基础粉末/制粒液体混合物中蒸发的制粒液体经由排放开口从所述制粒机排放，所述排放开口设置用于将所述至少部分干燥的颗粒剂从所述制粒机排放。然而，在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的优选实施例中，将从所述api/基础粉末/制粒液体混合物中蒸发的制粒液体的至少一部分经由蒸发开口从所述制粒机中排出，所述蒸发开口与用于将所述至少部分干燥的颗粒剂从所述制粒机中排出的排出开口分开形成并且与(a)用于将所述api、所述基础粉末和/或所述制粒液体进料到所述制粒机中的一个或多个进料口分开形成。换言之，将蒸发的制粒液体优选地经由专门用于此目的的蒸发开口从所述制粒机中除去。其结果是，蒸发过程不受向所述制粒机中供应api、基础粉末和/或制粒液体或从所述制粒机排出至少部分干燥的颗粒剂的影响。如果需要，例如在所述api/基础粉末/制粒液体混合物含有大体积含量的制粒液体的情况下或者在应加快蒸发过程的情况下，可以在所述制粒机中提供多个专用蒸发开口并且将其用于从所述制粒机中排出蒸发的制粒液体。

可以在加热之前处理所述api/基础粉末/制粒液体混合物，特别地持续0秒至10秒的处理时间。所述处理时间可以根据所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的固体颗粒的量来确定和调整。例如，随着所述api/基础粉末/制粒液体混合物中固体颗粒含量的减少，可以减少或甚至消除所述处理时间。具有低固体颗粒含量并且因此具有高制粒液体含量的api/基础粉末/制粒液体混合物需要较少的处理，即混合，但是需要更多时间来蒸发并且因此从所述api/基础粉末/制粒液体混合物中除去所述制粒液体。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的优选实施例中，将所述基础粉末以基本上干的固体粉末颗粒的形式提供到所述制粒机中。此外，也可以将所述api以基本上干的固体粉末颗粒的形式进料到所述制粒机中。在本申请的上下文中，表述“基本上干的固体粉末颗粒”应指定为呈不含有超过10％的残留水分的粉末形式的固体颗粒。

然而，还可以想到的是，将所述api以含有分散在液体中的固体api粉末颗粒的浆料的形式进料到所述制粒机中。取决于所述api的类型和所述api粉末的特性，诸如像粒度、粒度分布、表面特性、润湿特性等，悬浮液内的api的浓度可以在10重量％至70重量％之间。例如，当使用布洛芬作为api时，悬浮液内的api浓度可以在29重量％至53重量％之间，当使用苯芴醇作为api时，悬浮液内的api浓度可以在25重量％至35重量％之间，并且当使用欧巴代黄(opadryyellow)作为模型api时，悬浮液内的模型api的浓度可以在10重量％至20重量％之间。在任何情况下，应通过以使浆料能够可靠地以所希望的体积量和所希望的进料速率进料到制粒机中的方式适当选择悬浮液中的api负载量和用于制备所述浆料的液体类型来调节悬浮液的流动特性。在所述制粒机内，可以将所述浆料与所述基础粉末混合。

通过将所述api以浆料的形式进料到所述制粒机中，可以省去干api粉末的精细重量定量给料。替代地，可以通过简单地调节api含量(即，所述浆料内的api浓度和所述浆料向制粒机中的进料速率)来以希望的量将api可靠地进料到制粒机中。因此，省时且成本效益的api粉末的连续体积定量给料成为可能。另外，将api与基础粉末混合(其中api颗粒分散在液体中)可以降低混合期间施加于api颗粒的应力和剪切，并且因此可能有益于api的品质。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法中，所述负载有api的浆料中含有的液体可以是在所述方法中使用的唯一制粒液体。然而，还可以想到的是，如果需要的话，向所述制粒机中添加另外的制粒液体。所述另外的制粒液体可以是与用于制备所述负载有api的浆料的液体相同的液体，并且例如可以含有水和/或有机溶剂，特别是乙醇。所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率主要取决于api浓度和最终组合物中的目标药物负载量，并且可以在0.4至2.0之间。例如，当使用布洛芬作为api时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以在0.5至1.4之间，当使用苯芴醇作为api时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以是大约0.6，并且当使用欧巴代黄作为模型api时，所述浆料/基础粉末混合物内液体/固体比率可以在0.2与0.4之间。基本上，在所述制粒液体蒸发之前所述浆料/基础粉末混合物内的固体含量应已经尽可能高，以便减少使所述api展现为升高的温度的加热时间并且以便缩短蒸发过程。在另一方面，所述api/基础粉末/制粒液体混合物内的液体含量应足够高，以允许形成颗粒剂并且将所述固体api颗粒与所述基础粉末适当混合以确保所述api在所得颗粒剂中的均匀分布。

基本上，在将所述api以负载有api的浆料的形式进料到所述制粒机中的情况下，所述浆料中含有的液体可以是添加到预先干燥的api粉末中的任何希望液体。然而，优选地，所述浆料中含有的液体含有用于在先前的api合成步骤中合成所述固体api粉末颗粒的合成液体或用于在先前的洗涤步骤中洗涤所述固体api粉末颗粒的洗涤液体。如果将在先前的api合成步骤中或在先前的洗涤步骤中使用的液体在颗粒剂制备过程中“重新使用”，则可以省去在制粒处理之前对所述api的干燥。换言之，不再需要在合成和/或洗涤之后干燥api粉末的步骤，所述步骤耗费能量和时间并且因此从成本的角度来看没有吸引力。此外，也可以省略为了维持所希望的颗粒特性和/或获得具有适用于进一步处理的良好流动性的api粉末而在干燥纯api粉末后可能需要的另外的校正处理步骤，诸如研磨或筛分。最后，可以避免将纯api暴露于干燥的热应力。例如，通过在洗涤步骤之后将含有api的洗涤液体过滤而获得的湿滤饼可以用作所述浆料或用作所述浆料的基础，如果需要，可以将所述浆料用另外的(洗涤)液体稀释。所述湿滤饼可以例如含有大约50％的固体api粉末颗粒。

所述浆料可以仅含有固体api颗粒和液相，所述液相由用于在先前的api合成步骤中合成所述固体api粉末颗粒的合成液体和/或用于在先前的洗涤步骤中洗涤所述固体api粉末颗粒的洗涤液体组成。然而，还可以想到的是，向所述浆料中添加另外的液体或固体组分以定制浆料特性，例如像api颗粒在液相中的分散、液相对api颗粒的润湿、浆料的粘度等。例如，可以将聚山梨醇酯、焦磷酸钠或另一种表面活性剂作为润湿剂添加到所述浆料中。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的优选实施例中，将所述api和所述基础粉末中的至少一种以基本上干的固体粉末颗粒的形式在所述制粒液体的上游进料到所述制粒机中。其结果是，可以将基本上干的固体粉末颗粒在添加所述制粒液体之前在所述制粒机中预处理，其中在不添加制粒液体的情况下粉末颗粒在所述制粒机内的停留时间可以根据粉末颗粒的特征来调节。基本上干的固体粉末颗粒的预处理可以例如包括在添加所述制粒液体之前将所述粉末颗粒预压缩。为了调节粉末颗粒的预处理时间，可以根据需要选择粉末颗粒通过所述制粒机的输送速度以及用于将基本上干的固体粉末颗粒进料到所述制粒机中的第一进料口与用于将所述制粒液体进料到所述制粒机中的第二进料口之间的距离。

在将所述api和所述基础粉末两者以基本上干的固体粉末颗粒的形式进料到所述制粒机中的情况下，可以将所述api和所述基础粉末的混合物经由被布置在用于将所述制粒液体进料到所述制粒机中的第二进料口的上游的共用第一进料口进料到所述制粒机中。可替代地，可以想到的是，使用具有多个第一进料口(例如，两个第一进料口)的制粒机，使得可以将粉末状api和粉末状基础粉末在单独的第一进料口进料到所述制粒机中。然而，在将所述api以浆料的形式进料到所述制粒机中的情况下，可以将分散的api颗粒与所述浆料中含有的液体以及任选地还有另外的制粒液体一起经由第二进料口进料到所述制粒机中。可替代地，可以想到的是，使用具有多个第二进料口(例如，两个第二进料口)的制粒机，使得可以将所述api浆料和另外的制粒液体在单独的第二进料口进料到所述制粒机中。一个或多个第二进料口可以包括进料喷嘴，所述进料喷嘴允许以希望的进料速率将所述浆料和/或所述制粒液体供应到所述制粒机中。

所述基本上干的固体粉末颗粒到所述制粒机中的进料速率和所述浆料和/或所述制粒液体到所述制粒机中的进料速率可以根据制粒机的设计并且特别是尺寸、基本上干的固体粉末颗粒的流动特性、api负载量(即，浆料内的液体/固体比率)、浆料和/或制粒液的流变性(特别是粘度)、api/基础粉末/制粒液体混合物内的液体/固体比率、api/基础粉末/制粒液体混合物的流变性(特别是粘度)、在负载有api的浆料和/或制粒液体中含有液体对基本上干的固体粉末颗粒的润湿行为(即，形成具有有利特性的颗粒剂所需的液体量)等而变化。基本上干的粉末颗粒到具有11mm直径螺杆的小规模制粒机中的典型进料速率可以例如在140g/h与500g/h之间变化，而向小规模制粒机中的典型浆料进料速率可以在200g/h与1000g/h之间变化。具有16mm直径螺杆的中等规模制粒机的典型进料速率可以最多高10倍，并且具有47mm直径螺杆的大规模制粒机的典型进料速率可以高达50kg/h。

在用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的优选实施例中，借助计量泵将呈纯制粒液体的形式或呈负载有api的浆料的形式的制粒液体进料到所述制粒机中。通过使用计量泵，可以将所述制粒液体可靠连续地体积定量给料到所述制粒机中。

可以借助粉末定量给料装置将基本上干的固体粉末颗粒进料到所述制粒机中，所述粉末定量给料装置根据粉末定量给料装置的储存器中含有的粉末微粒的储备的重量变化来控制。可以中断制粒过程，以用基本上干的固体粉末重新填充粉末定量给料装置的储存器。然而，还可以想到的是，单纯地中断重量变化控制并且将粉末向制粒机中的进料速率维持恒定，即在重新填充储存器期间“盲”操作所述粉末定量给料装置。

在用于制造固体口服剂型的方法中，根据上述方法制备颗粒剂。将获得的颗粒剂压实以形成片剂。可替代地，将获得的颗粒剂填充到胶囊中。

现在将参考所附的示意图和实例更详细地描述本发明的优选实施例，其中：

图1示出了描绘用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的流程图，

图2示出了用于根据图1的方法制备颗粒剂的系统的布局，以及

图3示出了在根据图2的用于制备颗粒剂的系统中使用的制粒机的详细视图。

图1示出了展示用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的主要步骤的流程图。图2示出了用于根据图1所示的方法制备至少部分干燥的颗粒剂的系统10的布局。用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法包括将api12、基础粉末14和制粒液体15进料到制粒机16的步骤。

将基础粉末14以基本上干的固体粉末颗粒的形式提供到所述制粒机16中。基础粉末14含有用于粉末附聚的粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。所选的粘结剂可以构成基础粉末14的唯一组分。然而，还可以想到的是，基础粉末14是粘结剂混合物或含有粘结剂的粉末预共混物，即在先前的混合步骤中制备的粘结剂混合物或含有粘结剂的粉末混合物。可以添加乳糖(喷雾干燥的)和/或纤维素，特别是微晶纤维素，以用作片剂粘结剂/稀释剂。可以添加山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、和/或硬脂酰富马酸钠作为润滑剂。可以添加羧甲基纤维素钠作为崩解剂。此外，所述干基础粉末可以含有固体api粉末颗粒或由其组成。特别地，所述干基础粉末可以含有在进料到制粒机中的浆料中也含有的相同api的粉末颗粒。

如从图2变得明显的是，干基础粉末14在制粒机16的第一进料口18被进料到制粒机16中。特别地，借助粉末定量给料装置20将干基础粉末14连续地进料到制粒机16中，所述粉末定量给料装置根据粉末定量给料装置20的储存器22中含有的干基础粉末14的储备的重量变化来控制。基本上，可以想到的是，中断干基础粉末14的供应，以用基础粉末14重新填充粉末定量给料装置20的储存器22。然而，为了维持基础粉末14向制粒机16中的连续供应，优选的是单纯地中断重量变化控制并且将基础粉末14向制粒机16中的进料速率维持恒定，即在重新填充储存器期间“盲”操作粉末定量给料装置20。

在图2所绘示的布置中，制粒机16被设计为呈双螺杆挤出机的形式，即呈配备有一对相互啮合的挤出机螺杆24的可连续操作的挤出机装置的形式。这对挤出机螺杆24可操作地绕各自的中心轴线旋转，以便沿图2中箭头c指示的输送方向将挤出物输送通过制粒机16。

此外，也可以将所述api12以基本上干的固体粉末颗粒的形式进料到所述制粒机16中。然而，在如附图所展示的用于制备至少部分干燥的颗粒剂的方法的优选实施例中，将所述api12以含有分散在制粒液体15中的固体api粉末颗粒12的浆料的形式进料到所述制粒机16中。

基本上，可以通过将制粒液体15添加到预先干燥的api粉末12中来制备所述浆料。然而，在附图展示的方法的优选实施例中，所述浆料中含有的制粒液体15是用于在先前的洗涤步骤中洗涤在液相中合成之后的固体api粉末颗粒12的洗涤液体。因此，固体api粉末颗粒12在被洗涤之后仍保持分散在洗涤液体中，所述洗涤液体然后被用作制粒液体15。所述浆料中含有的制粒液体15含有水和/或有机溶剂，特别是乙醇。如果需要，可以向所述浆料中添加用于定制浆料特性(例如像api颗粒12在液相15中的分散、液相15对api颗粒12的润湿、浆料的粘度等)的液体或固体添加剂。此外，如果需要，还可以将除了包含在所述浆料中的制粒液体之外的制粒液体添加到所述制粒机16中。

将含有api12和制粒液体15的浆料在第二进料口26进料到制粒机16中，所述第二进料口相对于输送方向c被布置在第一进料口18的下游。特别地，借助计量泵28将所述浆料进料到制粒机16中。取决于api12的类型和api粉末12的特性，例如像粒度、粒度分布、表面特性、润湿特性等，悬浮液内的api12的浓度可以在10重量％至70重量％之间。例如，当使用布洛芬作为api时，悬浮液内的api浓度可以在29重量％至53重量％之间，当使用苯芴醇作为api时，悬浮液内的api浓度可以在25重量％至35重量％之间，并且当使用欧巴代黄(opadryyellow)作为模型api时，悬浮液内的模型api的浓度可以在10重量％至20重量％之间。在任何情况下，为了确保将所述浆料可靠连续地体积定量给料到制粒机16中，可以适当调节悬浮液内api12的浓度(即，浆料内的液体/固体比率)和浆料的粘度，如果需要的话，借助向浆料中添加固体或液体添加剂来进行，以便允许将浆料不受阻碍地泵送到制粒机16中。

干粉末状基础粉末14向制粒机16中的进料速率可以根据粉末状干基础粉末14的流动特性、浆料的api负载量(即，浆料内的液体/固体比率)、浆料的粘度、api/基础粉末/制粒液体混合物内的液体/固体比率、api/基础粉末/制粒液体混合物的粘度、浆料中含有的制粒液体15对干基础粉末14的润湿行为等而变化。干基础粉末14向小规模制粒机16中的典型进料速率可以在140g/h与500g/h之间变化，而向小规模制粒机16的典型浆料进料速率可以在200g/h与1000g/h之间变化。具有16mm直径螺杆的中等规模制粒机的典型进料速率可以最多高10倍，并且具有47mm直径螺杆的大规模制粒机的典型进料速率可以高达50kg/h。

在制粒机16内，将所述浆料中含有的api12和制粒液体15与干基础粉末14混合。制粒机16的详细视图绘示在图3中。如从图3变得明显的是，制粒机16的挤出机螺杆24包括用于将干基础粉末14输送到挤出机壳体36中的基础粉末供应区34。挤出机螺杆24的基础粉末供应区34与第一进料口18基本对齐，干基础粉末14经由第一进料口被进料到制粒机16中。在基础粉末供应区34中，这对挤出机螺杆24中的每一个具有第一螺距p1，所述第一螺距允许通过挤出机螺杆24的旋转产生吸取力，从而将干基础粉末14输送到挤出机壳体36中。

此外，挤出机螺杆24包括第一压缩区38，所述第一压缩区适于在添加制粒液体15之前输送并且致密化经由第一进料口18供应到挤出机壳体36中的基础粉末14。因此，在附图中所示的制粒机16的实施例中，基础粉末供应区34和第一压缩区38构成固体粉末颗粒预处理装置，所述固体粉末颗粒预处理装置适于在添加制粒液体15之前在制粒机16内将固体粉末颗粒(这里是基础粉末颗粒14)预处理。

挤出机螺杆24的第一压缩区38被布置在基础粉末供应区34的下游，并且具有小于第一螺距p1的第二螺距p2。第二进料口26包括进料喷嘴39，所述进料喷嘴允许以希望的进料速率将所述浆料供应到制粒机16中。在第一压缩区38的下游，挤出机螺杆24包括用于将所述负载有api的浆料(即，api12和制粒液体15)与干基础粉末14一起捏合的第一制粒区40。

另外，挤出机螺杆24包括被布置在第一制粒区40的下游的第二压缩区42。在附图中所示的制粒机16的示例性实施例中，第二压缩区42中的挤出机螺杆24的螺距等于在第一压缩区38中的挤出机螺杆24的第二螺距p2，并且挤出机螺杆24的设计对应于第一压缩区38中的挤出机螺杆24的设计。在第二压缩区42中，输送并且进一步致密化所述浆料(即，api12和制粒液体15)和基础粉末14。然而，可以根据api/基础粉末/制粒液体混合物的特性、特别是api/基础粉末/制粒液体混合物内的液体/固体比率和api/基础粉末/制粒液体混合物的粘度来根据需要进行调节第二压缩区42中的挤出机螺杆24的螺距和进一步设计。

此外，挤出机螺杆24包括用于进一步将所述浆料(即，api12和制粒液体15)与干基础粉末14一起捏合的第二制粒区44。第二制粒区44被布置在第二压缩区42的下游。

此外，挤出机螺杆24包括用于输送和进一步致密化所述api/基础粉末/制粒液体混合物的第三压缩区46。第三压缩区46设置在第二制粒区44的下游的挤出机螺杆24上。在第三压缩区46中，挤出机螺杆24的螺距等于在第一压缩区38中的挤出机螺杆24的第二螺距p2并且挤出机螺杆24的设计对应于第一压缩区38中的挤出机螺杆24的设计，如图3b所绘示。像第二压缩区42中的挤出机螺杆24的螺距和设计一样，也可以根据api/基础粉末/制粒液体混合物的特性、特别是api/基础粉末/制粒液体混合物内的液体/固体比率和api/基础粉末/制粒液体混合物的粘度而根据需要来调节第三压缩区46中的挤出机螺杆24的螺距和进一步设计。

最后，尽管所述浆料/基础粉末混合物在离开第二制粒区44时应该已经被均化，但是挤出机螺杆24包括用于进一步均化所述api/基础粉末/制粒液体混合物的均化区48。均化区48被布置在第三压缩区46的下游，并且在均化区48中的挤出机螺杆24被设计为呈分布式进料螺杆的形式，所述分布式进料螺杆提供了所述api/基础粉末/制粒液体混合物在离开制粒机16之前的最终均化。

应当认识到，挤出机螺杆24的不同区34、38、40、42、44、46、48的尺寸(即，长度)以及挤出机螺杆24的不同区34、38、40、42、44、46、48的设计可以根据api12、干基础粉末14、制粒液体15和api/基础粉末/制粒液体混合物的特性而根据需要变化。被布置在第二进料口26下游的挤出机螺杆24的区40、42、44、46、48组合地形成用于在制粒机16内将api12、基础粉末14和制粒液体15混合以便生产api/基础粉末/制粒液体混合物的混合装置。此外，可以至少在第一制粒区和第二制粒区40、44的区域中将挤出机螺杆24冷却，例如借助设置在制粒机16的壳体中的冷却通道。

制粒机16还包括用于将在制粒机16内的api/基础粉末/制粒液体混合物加热到加热温度th的加热装置50，所述加热温度th超过所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体15的蒸发温度te。特别地，加热装置50将所述api/基础粉末/制粒液体混合物加热到加热温度th，所述加热温度th在制粒液体15的蒸发温度te的1.5倍至2.5倍之间，加热时间＜15秒、优选＜10秒、特别是＜6秒。作为加热装置50的操作的结果，所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体15的至少一部分蒸发，其中加热时间应保持尽可能短，以避免api12劣化。

此外，制粒机16包括预热装置52，所述预热装置适于将所述api/基础粉末/制粒液体混合物在被加热到加热温度th之前预热到低于加热温度th的预热温度tp。特别地，预热装置52将所述api/基础粉末/制粒液体混合物预热到预热温度tp，所述预热温度tp在所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的制粒液体15的蒸发温度te的0.2倍至1.0倍之间，预热时间＜15秒、优选＜10秒、特别是＜6秒。优选地，所述预热时间长于所述加热时间，以便允许平稳地加热并且因此进行蒸发过程。

加热装置50和/或预热装置52可以被布置在挤出机壳体36的外部并且因此从外部加热所述api/基础粉末/制粒液体混合物。然而，还可以想到的是，将加热装置50和/或预热装置52集成到挤出机壳体36中。

如从图3变得明显的是，加热装置50延伸在第二压缩区42、第二制粒区44、第三压缩区46的一部分区域以及挤出机螺杆24的均化区48的区域中，而预热装置52延伸在第一压缩区38的区域中、第一制粒区40的区域中以及挤出机螺杆24的第二压缩区42的一部分的区域中。因此，基础粉末供应区34构成处理装置，所述处理装置适于将所述api/基础粉末/制粒液体混合物在被加热之前处理(即，混合)特别地0秒至10秒的处理时间。所述处理时间可以根据所述api/基础粉末/制粒液体混合物中含有的固体颗粒的量来确定和调整。为了调节所述处理时间，可以改变加热装置50和预热装置52相对于挤出机螺杆24的位置和长度和/或所述api/基础粉末/制粒液体混合物通过制粒机16的输送速度。

借助制粒机16的中央控制单元60来控制加热装置50的操作和预热装置52的操作(像挤出机螺杆24的操作一样)、泵28的操作和粉末定量给料装置20。借助控制单元60，可以根据需要控制加热温度th和预热温度tp。此外，可以控制负载有api的浆料和干基础粉末14的供应。最后，通过控制挤出机螺杆24的操作速度，可以控制干基础粉末14和api/基础粉末/制粒液体混合物通过制粒机16的输送速度以及因此干基础粉末14和api/基础粉末/制粒液体混合物在制粒机16的单独的部分内的停留时间，以及所述api/基础粉末/制粒液体混合物的加热时间和预热时间。

所述api/基础粉末/制粒液体混合物的预热和加热导致已经在制粒机16内的api/基础粉末/制粒液体混合物的干燥。因此，至少部分干燥的颗粒剂56经由制粒机16的排出开口58从制粒机16排出，其中在附图中所绘示的制粒机16的实施例中，挤出机螺杆24用作用于将至少部分干燥的颗粒剂56从制粒机16排出的输送装置。典型的干燥的颗粒剂尺寸从200μm至1000μm变化。

在所述api/基础粉末/制粒液体混合物的加热期间蒸发的制粒液体15经由蒸发开口54从制粒机16除去，所述蒸发开口与用于将至少部分干燥的颗粒剂56从制粒机16中排出的排出开口58分开形成并且与用于将基础粉末14和api12与制粒液体15一起进料到制粒机16中的进料口18、26分开形成。其结果是，即使在制粒机16的连续操作的过程中，即，即使在向制粒机16中连续供应浆料和干基础粉末14的过程中，也确保了不受阻碍地从制粒机16除去蒸发的制粒液体15。因此可以进一步处理离开制粒机16的排出开口58的颗粒剂56，而无需在单独的干燥设备中耗时的进一步干燥。

经由上述方法获得的至少部分干燥的颗粒剂56可以适用于直接口服给药或可以将其填充到胶囊中。然而，优选地，将颗粒剂56压实以形成片剂。

实例1

使用表1中概述的工艺参数进行制粒过程，其中以微晶纤维素作为干固体粉末颗粒并且以水作为制粒液体。

表1实例1：微晶纤维素+水

在同向旋转的pharma11mm双螺杆制粒机(thermoscientificpharma11，赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific)，卡尔斯鲁厄，德国)上进行双螺杆湿法制粒。所述双螺杆制粒机在200-800rpm的不同螺杆速度、300-730g/h的不同总材料质量流速和0.33-1.00的不同l/s比率下操作。在所述制粒机螺杆的基础粉末供应区的区域中，使用布拉本德重力进料机(ddw-md0-mt-1，布拉本德公司(brabender)，杜伊斯堡，德国)将粉末组分纤维素进料到双螺杆制粒机中。在所述制粒机螺杆的第一压缩区的区域中，使用推进式腔体泵(nm003by11s12b，耐驰集团(netzschgroup)，泽尔布，德国)将所述制粒液体定量给料到双螺杆制粒机中。在所述制粒机螺杆的第一压缩区、第一制粒区和第二压缩区中进行预热，而在所述制粒机螺杆的第二压缩区、第二制粒区、第三压缩区和均化区中进行加热。预热温度在20℃-100℃之间变化，并且加热温度在160℃-200℃之间变化。

显示在具有集成的原位干燥步骤的制粒过程之后获得干燥的或部分干燥的材料。此外，已经显示不同的工艺参数(即，总材料质量流速、l/s比率、螺杆速度、预热温度和加热温度)影响从所述制粒机蒸发并且因此从所述制粒机内的液体/固体混合物中除去的制粒液体的分数。

实例2

使用苯芴醇作为模型药物(api)物质进行制粒过程，同时将用于药物湿法制粒的其他常用基础粉末添加到配制品中。使用水作为制粒液体。过程参数概述在表2中。

表2实例2：苯芴醇作为模型药物物质

设备设置

双螺杆制粒机类型赛默飞世尔(thermofisher)11mmpharma型：

固体进料位置：基础粉末供应区

制粒液体进料位置第一压缩区置：

预热区：第一压缩区、第一制粒区、第二压缩区

加热和蒸发区：第二压缩区、第二制粒区、第三压缩区、均化区

在同向旋转的pharma11mm双螺杆制粒机(thermoscientificpharma11，赛默飞世尔科技公司，卡尔斯鲁厄，德国)上进行双螺杆湿法制粒。所述双螺杆制粒机在50-500rpm的不同螺杆速度、240-500g/h的不同总材料质量流速和0.63-1.00的不同l/s比率下操作。在所述制粒机螺杆的基础粉末供应区的区域中，使用布拉本德重力进料机(ddw-md0-mt-1，布拉本德公司，杜伊斯堡，德国)将模型药物物质和所述基础粉末进料到双螺杆制粒机中。在所述制粒机螺杆的第一压缩区的区域中，使用推进式腔体泵(nm003by11s12b，耐驰集团，泽尔布，德国)将所述制粒液体定量给料到双螺杆制粒机中。在所述制粒机螺杆的第一压缩区、第一制粒区和第二压缩区中进行预热，而在所述制粒机螺杆的第二压缩区、第二制粒区、第三压缩区和均化区中进行加热。预热温度在20℃-110℃之间变化，并且加热温度在160℃-220℃之间变化。

已显示可以经由具有集成的原位干燥步骤的制粒方法获得用于药物相关配制品的完全干燥的颗粒剂或部分干燥的颗粒剂。