本发明涉及用于从植物材料制备脱落酸的提取物的方法，该提取物可以用于药物组合物、营养组合物和美容组合物中。
背景技术：
：：脱落酸(以下称为aba)是一种植物激素，在20世纪60年代初被发现。所述酸调控其重要功能，例如对水和营养物缺乏、紫外线辐射、种子休眠和萌发以及根生长的应答。天然aba由两种异构体的混合物组成，这两种异构体具有以下结构：aba在叶、茎、根和绿色水果中合成。然而，直到在动物细胞中发现其生物合成后，才开始对阐明其在植物系统和动物中的作用之间的可能相似之处产生兴趣。因此，根据bassaganya-riera等人的文章,abscisicacidregulatesinflammationvialigand-bindingdomain-independentactivationofperoxisomeproliferator-activatedreceptor,j.biol.chem.,2011,286(4),2504-2516，aba由于其医学应用而受到关注。所述文章描述了经口施用aba如何在糖尿病、炎性肠道不适和动脉粥样硬化的鼠科动物模型中显示出是预防和治疗有效的。bassaganya-riera等人的文章,mechanismsofactionandmedicinalapplicationsofabscisicacid,curr.med.chem.,2010,17(5),467-478描述了如何在癌症疗法中声明aba的用途。所述用途还公开于中国专利申请cn-a-1748674和us专利us-2006/0292215中。国际专利申请wo-a-2007/092556描述了aba在治疗患有或易患有疾病或病症(诸如胰岛素抵抗、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高浓度葡萄糖(尤其当空腹、2型糖尿病、前驱糖尿病或炎症时))的对象中的用途。国际专利申请wo-a-2011/150160描述了aba用于治疗或预防由于暴露于脂多糖而产生的炎症或呼吸道炎症的用途。国际专利申请wo-a-2016/009399描述了aba用于高血糖症的预防性、控制性或治疗性治疗而胰岛素血症没有显著增加的用途。aba的发现及其在医学中的可能用途促进了各种合成途径的发展，如例如在constantino等人,anovelsynthesisof(+-)-abscisicacid,j.org.chem.,1989,54(3),681-683或smith等人,conciseenantioselectivesynthesisofabscisicacidandanewanalogue,org.biomol.chem.,2006,4(22),4186-4192中描述的。在现有技术中，还已经提出了通过从微生物发酵获得aba的工业方法，诸如例如尤其在中国专利申请cn-1749401、cn-a-1944385、cn-a-101041837或cn-a-105541603中所描述的那些。所述方法具有缺点，诸如例如由于发酵中使用的体积而使用的大型装置、微生物对污染的敏感性或失活。以这种方式获得的产物实际上等同于合成获得的产物，除了这涉及通过从植物材料提取获得的产物。对aba的兴趣还需要开发用于无论是在发酵起始培养基中还是在植物材料样品中对其定量的分析方法。因此，例如，中国专利申请cn-103529156描述了用于提取和测定草莓中的aba的方法，该方法包括使用50:50:1比例的甲醇、乙酸乙酯和甲酸的混合物从冷冻的磨碎草莓果肉中提取、过滤、样品蒸发和uhplc分析。在loveys等人的文章,improvedextractionofabscisicacidfromplanttissue,aus.j.plantphysiol.,1988,15,421-427中，描述了用于测定重量为0.7g至1.0g的小植物组织样品中的aba的方法。所述方法使用甲醇、冷水或温水作为溶剂，用于从植物(诸如杏树、羽扇豆、鳄梨、向日葵和葡萄藤)的叶片中提取aba。同一篇文章还描述了过去如何主要使用甲醇作为溶剂来产生所述组织中的aba的定量估值，尽管也提出了其他替选方案，诸如使用氯仿和甲醇的组合；乙醇；乙醚；以及甲醇、乙酸乙酯和乙酸的组合。其他有关测定植物样品中aba的分析方法(包括实验室规模的提取方法)的文章例如是，cai等人,sequentialsolventinducedphasetransitionextractionforprofilingofendogenousphytohormonesinplantsbyliquidchromatography-massspectrometry,j.chromat.b:anal.technol.biomed.lifesci.,2015,1004,23-29；cai等人,profilingofphytohormonesinriceunderelevatedcadmiumconcentration,j.chromat.a,2015,1406,78-86；或zhang等人,analysisofphytohormonesinvermicompostusinganovelcombinativesamplepreparationstrategyofultrasound-assistedextractionandsolid-phaseextractioncoupledwithliquidchromatography-tandemmassspectrometrylevelsbymagneticsolid-phaseextractioncoupledwithliquidchromatographytandemmassspectrometry,talanta,2015,139,189-197。前述的国际专利申请wo-a-2016/009399描述了用于从先前经过干燥过程的植物基质(350g)中提取相对少量的aba的方法，该方法需要在超临界条件下使用二氧化碳提取，然后使用水提取。还描述了使用水从还包括aba和葡萄糖酯(abb-ge)的干燥植物基质的提取。如lee等人,activationofglucosidaseviastressinducedpolymerizationrapidlyincreasesactivepoolsofabscisicacid,cell,2006,126,1109-1120中所描述的，这是一种无活性的aba缀合物，其可以通过例如碱性水解转化为aba。所述专利申请描述了在西方饮食中常见的水果和蔬菜中的aba含量。因此，2812.3pmol/g存在于无花果中，2583.4pmol/g存在于杏子中，1444.2pmol/g存在于蔓越莓/蓝莓中，835.4pmol/g存在于香蕉中，119.2pmol/g存在于马铃薯中，117.4pmol/g存在于豆浆中，90,2pmol/g存在于苹果(史密斯品种)中和52pmol/g存在于橄榄中。因此，证明了脱落酸的提取物的工业制备难以实践，这是因为在植物材料中的含量低，这给在经济上可接受的条件下进行经济的提取和销售该产品带来了困难。因此，毫不奇怪的是，没有描述用于从植物材料中提取aba的方法，该方法适合于以工业规模获得富含aba的提取物并且适用于掺入药物组合物、营养组合物或美容组合物中。因此，仍然需要一种提供良好产率并且易于在工业规模上应用的从植物材料中提取脱落酸的方法。技术实现要素：本发明涉及用于制备脱落酸的植物提取物的方法。特别地，本发明的一方面涉及大规模、低成本的用于制备脱落酸的植物提取物的方法。本发明还涉及可以使用所述方法获得的提取物。本发明还涉及经纯化的脱落酸的植物提取物。本发明还涉及包含所述提取物和另外的成分的组合物。本发明还涉及所述提取物在营养组合物、药物组合物或美容组合物中的用途。本发明涉及所述提取物作为药物的用途。具体实施方式本发明涉及用于从植物材料制备脱落酸的植物提取物的方法，所述方法包括：a)使用水性溶剂提取含有脱落酸的植物材料，和分离固体植物材料与液体部分，b)浓缩液体部分，c)通过使用可混溶于水的有机溶剂作为洗脱液在吸附柱中的色谱分离、或使用不可混溶于水的溶剂的液-液提取、或通过过滤，纯化在步骤b)获得的液体部分，和d)蒸发在步骤c)获得的有机相。本发明的作者已经开发了用于从植物材料提取aba的方法，出人意料地使得能够获得aba含量为1000ppm至4000ppm的经纯化的提取物。所开发的方法允许以工业规模从该产物的天然含量非常小(对于水含量为大约10重量％的干产物在大约5ppm的水平，而在未干燥的产品中为大约十分之一的aba)的原料开始制备具有这些高aba含量的植物提取物。所开发的方法包括不进行化学合成或修饰过程的提取和纯化工艺。所开发的工艺的另一个优点是其效率，已知相对于aba在初始植物物质中的量，通常获得超过80％的aba回收率。所述方法可以应用于多种植物材料，可以容易地扩大到工业规模，并且在经济上可行地用于制备适于配制为药物组合物、营养组合物或美容组合物的提取物。在整个本说明书中，除非另有说明，否则以百分比表示的浓度始终是指重量百分比(重量％)，即每100g组合物的特定成分的克数，并且调整组合物的各种成分的百分比使其总和为100％。在本说明书以及还在权利要求书中，单数形式“一个”和“”该”包括复数参考物，除非上下文另外明确指出。由介词“在…和…之间”限定的范围包括其端值。植物材料在根据本发明的方法中使用的植物材料选自在其成分中包含游离形式的或酯形式(诸如例如葡萄糖的酯)的aba的那些材料。这些植物材料优选选自由以下组成的组：无花果、蔓越莓/蓝莓、杏子、香蕉、酸橙、橙皮、柑橘皮、柠檬皮和西柚皮。优选地，使用无花果或酸橙；更优选地，使用无花果。在根据本发明的方法中，植物材料可以如天然存在的那样(即具有天然的水含量)使用，或者可替选地可以使用干植物材料。优选地，使用干植物材料，其水含量通常不大于20重量％、优选不大于15重量％、仍然更优选不大于10重量％。在提取方法中，所述植物材料可以“如原样”(即整个的)使用，或也可以在提取之前的阶段机械地切碎。在这种情况下，本领域技术人员可用于破碎或切碎植物材料的任何方法都是适合的。溶剂在根据本发明的方法中使用的溶剂是水性溶剂，即其含有水。溶剂选自：a)水、以及b)水和具有1个至4个碳原子的至少一种低级脂肪醇的混合物，该低级脂肪醇优选选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物；更优选地，该低级脂肪醇是乙醇。在优选的实施方式中，使用水作为唯一溶剂进行提取。在另一优选的实施方式中，使用乙醇和水的混合物进行提取。当使用乙醇和水的混合物时，使用的乙醇的比例优选为50体积％至85体积％，更优选60体积％至80体积％，仍然更优选65体积％至75体积％，甚至更优选70体积％。通常使用的溶剂的量等于待提取的植物材料的重量的3倍至6倍。提取、过滤和浓缩可以根据本领域技术人员众所周知的方法来进行提取方法。也就是说，通过使整个的或切成小块(优选尺寸小于2cm)的植物材料经受水性溶剂的作用，无论是仅用水或是水和具有1个至4个碳原子的至少一种低级脂肪醇的混合物。为了进行提取，常规的固-液提取方法是合适的，诸如例如浸渍、消化、搅拌浸渍、流化床提取、超声提取、逆流提取、渗滤、再渗滤、低压提取或用连续回流的固-液提取。在工业规模上，优选的方法是使用回收溶剂的渗滤，也称为再渗滤。在所述方法中，溶剂连续通过植物材料，直到提取完成。通常，渗滤包括由将植物材料在渗滤器外润湿组成的在先步骤。该操作促进了溶剂与待提取的植物材料的接触、增加了细胞壁的孔隙率并促进了可提取物质向细胞外部的扩散。在根据本发明的方法中，提取通常在50℃至75℃、优选55℃至70℃、并且更优选在60℃至65℃的温度下进行。如果使用水和具有1个至4个碳原子的低级脂肪醇的混合物，则提取温度与所使用的醇及其沸点相适应。提取所需的时间通常适于初始植物材料、提取方法、提取温度、溶剂与植物材料的比率等。在提取后，胶束(溶剂和在溶剂与植物材料接触并且开始提取可溶性化合物后形成的提取化合物的混合物)通常通过在工业工艺中已经很好地建立的方法通过植物材料的固-液过滤来分离。在工业规模上，在获得大体积的提取物并且所述提取物中的糖浓度高的情况下，这使得所述提取物对微生物降解非常敏感。为避免这种情况，优选对获得的提取物巴氏杀菌，以在浓缩和纯化步骤期间保持其微生物完整性。在分离植物材料后获得的液体部分-胶束-被浓缩、优选在真空(例如约80毫巴的压强)下被浓缩，并且通常在不超过70℃、优选不超过65℃的温度下。所述浓缩过程通常持续进行，直到获得具有适合于后续纯化步骤的优选为5重量％至20重量％、更优选7重量％至15重量％并且仍然更优选约10重量％的干残留物的产物。任选地，胶束可以经受脱色步骤以消除其颜色，例如通过用活性炭或漂白土处理。在根据本发明的提取方法中，一旦在真空下并且通常在不超过70℃、优选不超过65℃的温度下干燥后，通常获得提取物，其含有5ppm至25ppm的aba、优选10ppm至20ppm，通常(der)(初始植物材料与获得的提取物之比)为2至3。纯化根据本发明的方法包括纯化在使用水性溶剂提取后获得的产物的步骤。出人意料地注意到，使用：i)在使用可混溶于水的有机溶剂(例如乙醇)作为洗脱液的色谱吸附柱中的色谱分离，或ii)使用不可混溶于水的溶剂(诸如例如乙酸乙酯)的液-液提取，允许获得aba含量为1000ppm至4000ppm的提取物，其特征在于der为200:1至1000:1。优选地，洗脱液选自具有1个至4个碳原子的低级脂肪醇、酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈及其混合物；更优选地，可混溶于水的溶剂是具有1个至4个碳原子的低级脂肪醇，优选选自甲醇、乙醇和异丙醇；更优选地，低级脂肪醇是乙醇。对于色谱分离，遵循本领域技术人员众所周知的方法。在所述操作中，使用在使用水性溶剂提取后获得的液体部分，将其过滤以分离植物材料，并浓缩以获得具有适于上样在填充有吸附树脂的色谱柱中的干残余物的溶液，并且将可混溶于水的有机溶剂(优选为具有1个至4个碳原子的低级脂肪醇)用作洗脱液；更优选，洗脱液选自由以下组成的组：甲醇和乙醇，还更优选的，洗脱液是乙醇。适用于吸附色谱的树脂在市场上是众所周知的。在适用于进行所述纯化的吸附树脂中，例如是(dow)、(mitsubishi)或(purolite)系列的树脂。在液-液提取中，还使用在使用水性溶剂提取后获得的液体部分，将其过滤以分离植物材料，并浓缩以获得具有适合的干残留物的溶液，并且还使用不可混溶于水的有机溶剂(诸如丁醇或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯)。所述提取通常在25℃的最低温度下进行，上限为有机溶剂的沸腾温度。优选地，液-液提取在40℃至60℃、更优选在45℃至55℃、还更优选在50℃下进行。提取物本发明涉及可以根据本发明的方法获得的提取物。本发明的固体形式的经纯化的提取物的aba含量为1000ppm至4000ppm，其特征在于der(初始植物材料与获得的提取物之间的比率)为200:1至1000:1。所获得的提取物的该纯化水平及其der表明所述工艺的高效率。这通过以下事实证明：在根据本发明的方法中用作原料的干植物材料的aba含量约为5ppm，并且所进行的纯化将该值浓缩至1000ppm至4000ppm的水平，其结合200:1至1000:1的der表示在aba回收率方面的总产率至少为80％。因此，本发明涉及经纯化的脱落酸的植物提取物，其具有1000ppm至4000ppm的aba。在优选的实施方式中，根据本发明的固体形式的提取物的特征在于der为10:1至50:1，优选der为10:1或der为50:1。在另一优选的实施方式中，根据本发明的作为水溶液的液体形式的提取物的特征在于der为3:1。在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的经纯化的提取物还以99:1至1:99的比例包含未纯化的提取物。未纯化的提取物是aba含量为5ppm至25ppm、优选10ppm至20ppm并且根据本发明的方法的步骤a)使用水性溶剂从植物材料提取之后和任选地在如上所述的干燥液体部分之后获得的提取物。因此，根据每种提取物的比例，可以获得aba含量为5ppm至4000ppm的提取物。经纯化的提取物和未纯化的提取物可以以固体和/或液体的形式组合。当两种提取物以固体形式组合时，所述提取物的组合中的aba含量的值优选为10ppm至300ppm、20ppm至300ppm、30ppm至300ppm、40ppm至300ppm、50ppm至300ppm、60ppm至300ppm、70ppm至300ppm、80ppm至300ppm、90ppm至300ppm、100ppm至300ppm、150ppm至300ppm、200ppm至300ppm、或250至300ppm。当两种提取物以液体形式组合时，所述提取物的组合中的aba含量的值优选为20ppm至100ppm、30ppm至100ppm、40ppm至100ppm、50ppm至100ppm、60ppm至100ppm、70ppm至100ppm、80ppm至100ppm、或90ppm至100ppm。固体形式的一种提取物和液体形式的另一种提取物的组合使得能够制备具有不同aba含量的提取物。根据本发明的经纯化的提取物与未纯化的提取物的组合使得可以制备具有在5ppm至4000ppm的宽范围内的特定aba浓度的提取物而无需使用另外的成分，并且同时保持植物材料基质用作提取的初始产物。组合物本发明还涉及包含本发明的提取物和至少一种另外的成分的组合物。组合物可以是药物的、营养的或美容的。在本发明的实施方式中，将提取物与选自由以下组成的组的另外的成分组合：胶体二氧化硅、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、碳水化合物(例如，淀粉)、麦芽糖糊精、水、多元醇(例如，甘油或丙二醇)、纤维素(例如，微晶纤维素)、淀粉及其混合物。在优选的实施方式中，将根据本发明的提取物与具有低的血糖指数的另外的成分(诸如例如塔格糖)组合。在优选的实施方式中，组合物包含0.5重量％至35重量％、优选5重量％至20重量％的另外的成分。在更优选的实施方式中，组合物包含大约20重量％的麦芽糖糊精作为另外的成分，并且在另一个更优选的实施方式中，组合物包含大约5重量％的二氧化硅或磷酸三钙作为另外的成分。本发明还涉及所述提取物在营养组合物、药物组合物或美容组合物中的用途。本发明涉及所述提取物作为药物的用途。特别地，根据本发明的提取物可以用于治疗疾病(如在以上提及的现有技术中所描述的)，诸如例如糖尿病、炎性肠病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高血糖症和葡萄糖耐受不良，更优选用于治疗糖尿病和高血糖症。药物组合物适用于施用根据本发明的提取物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言将是很清楚的。所述组合物及其制备方法可以在例如remingtonthescienceandpracticeofpharmacy,第20版，a.r.gennaro,lippincottwilliams和wilikins编辑,2000中找到。适用于制备所述药物组合物的赋形剂和媒介物是本领域技术人员已知的，并且可以在handbookofpharmaceuticalexcipients,第4版,r.c.crove,p.j.sheskey和p.j.weller编辑,pharmaceuticalpress,2003中找到。为了适合施用给哺乳动物、特别是人类，有效剂量的aba可以优选通过经口途径(包括经颊和舌下施用)和通过肠胃外途径(包括经直肠施用或通过注射)给予，尽管也可以使用局部途径(包括经眼和经鼻施用)和经肺途径。剂量递送形式包括片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，根据本发明的提取物通过经口或肠胃外途径施用。如已经提到的，根据本发明的提取物可以通过经口途径施用。经口施用可以包括吞咽以使活性成分进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下施用，从而使活性成分直接从口腔进入血流。适用于经口施用的制剂包括固体体系、半固体体系和液体体系，诸如片剂；含有多个颗粒(multiple)或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊剂或硬胶囊剂；药丸(包括填充有液体的那些)；咀嚼胶；快速分散剂量递送形式；膜；珠剂(ovule)；气雾剂；和经颊/粘膜-粘附贴剂。液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这些类型的制剂可以用作软胶囊剂或硬胶囊剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包含媒介物(例如水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素或适合的油)，和一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以通过复溶(例如来自小袋(sachet))固体来制备。对于片剂剂量递送形式，片剂通常除活性剂外还含有崩解剂，诸如例如羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉或海藻酸钠。胶结剂通常用于赋予片剂制剂粘聚性。适合的胶结剂包括例如明胶、微晶纤维素、糖、聚乙二醇、天然和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的等)、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、微晶纤维素、淀粉或磷酸二氢钙二水合物。片剂还可以任选地包含表面活性剂(诸如例如聚山梨醇酯80或月桂基硫酸钠)和滑动剂(诸如例如二氧化硅或滑石)。片剂通常还含有润滑剂，诸如例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增香剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、润肤剂、膨松剂、消泡剂、表面活性剂、掩味剂或其混合物。根据本发明的提取物和赋形剂的混合物可以直接压制或通过滚筒压制成片剂。所述混合物或其一部分可以可替选地在片剂形成之前被湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融冷冻或挤出。最终制剂可以包含一层或多层，并且可以被包衣或不被包衣；它也可以被封装。片剂的配制例如在pharmaceuticaldosageforms:tablets.第1卷，h.lieberman,l.lachman,j.b.schwartz(第2版,marceldekker,纽约,1989)中讨论。用于经口施用的固体制剂可以被配制成用于速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟的、持续的、脉冲的、控制的、定向的和程序性的释放。例如，可以将用于经口使用的控制释放组合物构造成通过控制其溶出和/或扩散来释放活性剂。可以通过适当地包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂或粒状活性剂制剂，或通过将活性剂掺入适当的基质中来实现通过扩散的溶出或控制释放。控制释放包衣可以包含一种或多种物质，诸如例如虫胶、蜂蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。在控制释放基质制剂中，基质材料还可以包括例如水合的甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、934、硅、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。含有根据本发明的提取物的控制释放组合物也可以是漂浮的片剂或胶囊剂的形式(即，片剂或胶囊剂在经口施用后在胃内容物上漂浮一定的时间段)。可以通过将提取物与赋形剂和水胶体(诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)的混合物制粒来制备一种或多种活性剂的漂浮片剂制剂。然后可以将获得的颗粒压制成片剂。与胃液接触时，片剂形成凝胶屏障，该屏障在其表面周围基本上不渗透水。该凝胶屏障有助于保持小于1的密度，从而使片剂保持漂浮在胃液上。根据本发明的提取物也可以通过肠胃外途径直接施用至血流中、至肌肉中或至内部器官中。适用于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。适用于肠胃外施用的设备包括针头注射器(包括微针)、无针头注射器和输注技术。肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，诸如例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选具有3至9的ph)，但是对于某些应用，可以将所述制剂更合适地配制为无菌非水溶液或待与适合的媒介物(诸如无热原的无菌水)结合使用的干燥形式。可以使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术容易地在无菌条件下(例如通过冻干)进行肠胃外制剂制备。用于肠胃外施用的制剂可以被配制为用于速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟的、持续的、脉冲的、控制的、定向的和计划的释放。因此，根据本发明的aba提取物可以被配制成混悬液或为液体、固体、半固体或触变的用于作为提供活性成分的缓释的植入贮库的施用。此类制剂的实例包括涂覆有活性剂的支架，以及半固体和混悬液，其包含负载有活性剂的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(pgla)的微球。aba提取物也可以局部、经皮(内)或透皮地施用给皮肤或粘膜。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、用于小袋的粉剂、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、干胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的媒介物包括醇、水、矿物油、液态凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。aba提取物也可经鼻内或通过吸入施用，通常是干粉吸入器中的干粉形式(单独的，或作为混合物，例如含乳糖的干混合物，或作为例如与磷脂、诸如磷脂酰胆碱混合的混合成分的颗粒)，或作为来自加压容器、泵、喷雾、喷雾器(优选使用电动流体力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器的气雾剂喷雾，使用或不使用适合的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，或作为滴鼻剂。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器含有aba提取物、适合的溶剂以及可能的表面活性剂。在用于干粉制剂或混悬液中之前，将aba提取物干燥并研磨。这可以通过任何适合的研碎方法来实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。可以将用于吸入器或吸药器的胶囊剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊)、安瓿和药筒配制为含有aba提取物、适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能改良剂(诸如亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的混合物。乳糖可以是无水的形式或一水合物的形式，优选是一水合物的形式。其他适合的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于通过吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如pgla配制为速释和/或缓释。aba提取物也可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂是常规的栓剂基质，但是可以适当地使用各种替代物。营养组合物aba提取物可以构成营养组合物(诸如例如营养补充剂)的一部分。在这些类型的补充剂中，aba可以以适用于每日(或更频繁)施用的剂量存在。通常，对于饮食补充剂，aba以适用于经口摄入的形式(诸如通过丸剂、胶囊剂、片剂、粉剂、液体或类似物)存在。与药物组合物一样，可以包含典型的添加剂，诸如崩解剂、胶结剂、树胶、着色剂或调味剂。美容组合物包含根据本发明的aba提取物的美容组合物通常包含选自包括例如以下的组：表面活性剂、乳化剂、脂质化合物、润肤剂、稠度因子、增稠剂、水溶助剂和防腐剂。根据本发明的组合物可以包含表面活性剂以促进美容成分的溶出、乳化、分散或悬浮。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、阳离子的和/或两性的。优选地，使用非离子表面活性剂。在阴离子表面活性剂中，例如可以列举以下：肥皂、磺化烷烃、磺化烯烃、烷基硫酸酯/盐、脂肪醇醚硫酸酯/盐、甘油醚硫酸酯/盐、脂肪酸醚硫酸酯/盐、单烷基磺基琥珀酸酯/盐和二烷基磺基琥珀酸酯/盐、单烷基磺基琥珀酰胺酸酯/盐和二烷基磺基琥珀酰胺酸酯/盐、醚羧酸及其盐、脂肪酸羟乙基磺酸酯/盐、脂肪酸肌氨酸酯/盐、脂肪酸牛磺酸酯/盐(fattyacidtauride)、n-酰基氨基酸。在非离子表面活性剂中，例如可以列举以下：聚烷氧基化脂肪醇、聚烷氧基化脂肪酸、聚烷氧基化脂肪酸酰胺、聚烷氧基化脂肪胺、烷氧基化甘油三酯、混合醚、烷基多糖苷、n-烷基脂肪酸葡糖酰胺、脱水山梨糖醇酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯和胺氧化物。在阳离子表面活性剂中，例如可以列举以下：季铵化合物，以及三烷醇胺酯和脂肪酸的季盐，例如酯基季铵盐。在两性表面活性剂中，例如可以列举以下：烷基甜菜碱、烷基酰氨基甜菜碱、丙酸氨基酯/盐、氨基甘氨酸酯/盐、咪唑啉甜菜碱和磺基甜菜碱。根据本发明的美容组合物通常含有一系列另外的脂质化合物和润肤剂，其有助于优化美容组合物的感官和皮肤病学特性。以下是可能的脂质化合物：具有6至18个碳原子的基于脂肪醇的格尔伯特(guerbet)醇，含有具有6至22个碳原子的线性醇的具有6至22个碳原子的线性脂肪酸酯，含有具有6至22个碳原子的线性醇的具有6至13个碳原子的支化的羧酸酯，诸如例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸肉豆蔻酯、硬脂酸肉豆蔻基酯、硬脂酸山嵛醇酯、异硬脂酸山嵛醇酯、油酸山嵛醇酯、山嵛酸山嵛醇酯、芥酸山嵛醇酯或肉豆蔻酸芥醇酯。以下也是适合的：含有支化的醇的具有6至22个碳原子的线性脂肪酸酯；含有具有6至22个碳原子的线性或支化的脂肪醇的具有18至38个碳原子的烷基羟基羧酸酯，特别是苹果酸二辛酯；含有多元醇和/或guerbet醇的线性和/或支化的脂肪酸酯；具有6至10个碳原子的基于脂肪酸的甘油三酯；具有6至18个碳原子的基于脂肪酸的甘油单酯/甘油二酯/甘油三酯的液体混合物；具有6至22个碳原子的脂肪醇酯，和/或具有芳香族羧酸、特别是苯甲酸的格尔伯特醇；具有2至12个碳原子的二羧酸酯，其含有具有1至22个碳原子的线性或支化的醇或者具有2至10个碳原子和2至6个羟基基团的多元醇；植物油；支化的伯醇；经取代的环己烷；具有6至22个碳原子的线性或支化的脂肪醇碳酸酯，诸如例如碳酸二辛酯；每个烷基基团具有6至22个碳原子的线性或支化的、对称或不对称的二烷基醚，诸如例如二辛基醚；脂肪族烃或可替选地脂环烃，诸如角鲨烷、角鲨烯或二烷基环己烷，及其混合物。在根据本发明的美容组合物中使用稠度因子和增稠剂以调节美容组合物的粘度和流变行为。首先，可以考虑的可能的稠度因子是具有12至22个碳原子并且优选16至18个碳原子的链的脂肪醇，以及另外的偏甘油酯、脂肪酸或羟基化脂肪酸。适合的增稠剂例如是无水亲水性硅；多糖，尤其是黄原胶、瓜尔胶、琼脂、藻酸盐和侵填体(thylose)、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素，以及较高分子量的脂肪酸的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。为了改善根据本发明的美容组合物的流动性，也可以使用助水溶剂，诸如例如乙醇、异丙醇或多元醇。在这种情况下考虑的多元醇优选具有2至15个碳原子和至少两个羟基基团。多元醇还可以含有其他官能团，特别是氨基基团或者可替选地可以用氮改性。典型的实例是甘油；亚烷基二醇，诸如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及平均分子量为100至1000道尔顿的聚乙二醇；典型缩合水平为1.5至10的寡聚甘油的工业混合物，诸如例如二甘油含量为40重量％至50重量％的二甘油的工业混合物；羟甲基化合物，诸如特别是三羟甲基甲烷、三羟甲基丙烷、三羟甲基丁烷、季戊四醇和二季戊四醇；在烷基残基中具有1至8个碳原子的链的烷基葡糖苷；具有5至12个碳原子的糖醇，诸如例如山梨糖醇或甘露糖醇；具有5至12个碳原子的糖，诸如例如葡萄糖或蔗糖；氨基糖，诸如例如葡糖胺；二醇胺，诸如二乙醇胺或2-氨基-1,3-丙二醇。适用于根据本发明的组合物的防腐剂例如为苯氧基乙醇、甲醛溶液、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其混合物)、3-(4-氯苯氧基)-1,2-丙二醇(氯苯甘醚)、戊二醇或山梨酸，以及cosmeticsdirective76/768/eec附件vi中指示的其他物质类别。在第一方面，本发明公开了用于从植物材料制备脱落酸的植物提取物的方法，其特征在于，所述包括：a)使用水性溶剂提取含有脱落酸的植物材料，和分离固体植物材料与液体部分，b)浓缩液体部分，c)通过使用可混溶于水的有机溶剂作为洗脱液在吸附柱中的色谱分离、或使用不可混溶于水的溶剂的液-液提取、或通过过滤，纯化在步骤b)获得的所述液体部分，和d)蒸发在步骤c)获得的有机相。所述含有脱落酸的植物材料选自由以下组成的组：无花果、蔓越莓/蓝莓、杏子、香蕉、酸橙、橙皮、柑橘皮、柠檬皮和西柚皮。优选地，含有脱落酸的植物材料选自由以下组成的组：无花果和酸橙。更优选，含有脱落酸的植物材料是无花果。此外，所述植物材料是干燥的。在所述方法中，水性溶剂选自：a)水、以及b)水和来自具有1至4个碳原子的至少一种低级脂肪醇的选择的混合物。在所述方法中，具有1至4个碳原子的低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。优选地，具有1至4个碳原子的低级脂肪醇是乙醇。在所述方法中，用水作为唯一溶剂进行提取。在所述方法的另一实施方式中，用乙醇和水的混合物进行提取。在所述方法中，乙醇的比例为50体积％至85体积％。仅使用水作为提取溶剂是其中所述溶剂是安全的且毒性为零的选项。在水与其他溶剂的混合物中，优选水和乙醇的混合物。所述混合物具有比现有技术中使用的其他溶剂(诸如甲醇)低的毒性，如果期望食品或药品，则甲醇具有高毒性。在工业规模上，优选使用渗滤作为提取步骤。所述渗滤是在可以等电流或逆电流运行的工业设备中进行的。所述渗滤步骤中的提取溶剂的流速在500升/小时至1200升/小时的范围内。每个工业批次中装入的原始植物材料的量为500kg至2000kg，这取决于所使用的工业设备。所得提取物(提取胶束)的量约为1200升。在所述方法中，使用的溶剂的量等于待提取的植物材料的重量的3倍至6倍。在溶剂体积/植物材料重量的比率的所述范围内，可以在工业规模上在其工艺效率和成本效益之间建立平衡。本发明的方法的提取步骤的aba起始含量的回收率大于75％，这使得从工业角度来看所述工艺具有成本效益。考虑到起始植物材料中aba的含量非常低，为了在工业规模上实现具有成本效益的提取，充分选择原料是非常重要的。aba含量较高的植物原料中的一者是无花果或柠檬果实。在工业中，提取无花果的工艺需要从含有大于1ppm、优选大于5ppm的aba的原料开始。所述选择涉及对原料的严格分析，包括从代表性采样到应用适当的分析技术。同样在工业规模上，当获得了大体积的提取物并且所述提取物中的糖浓度高时，这使得所述提取物对微生物降解非常敏感。为避免这种情况，优选对获得的提取物巴氏杀菌，以在浓缩和纯化步骤中保持其微生物完整性。所述方法中的提取在50℃至75℃的温度下进行。在本发明的工艺中，优选将所述提取物在至少92℃下巴氏灭菌至少78秒，更优选在98℃下巴氏灭菌90秒。所述方法中的纯化通过使用可混溶于水的有机溶剂作为洗脱液的吸附柱中的色谱分离进行。用于所述吸附柱中的可混溶于水的有机溶剂选自由以下组成的组：具有1至4个碳原子的低级脂肪醇、酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈及其混合物。可混溶于水的所述有机溶剂是具有1至4个碳原子的低级脂肪醇。所述方法的洗脱液选自由以下组成的组：甲醇和乙醇。更优选，洗脱液是乙醇。在所述方法的液-液提取中，使用选自由以下组成的组的不可混溶于水的有机溶剂：丁醇和乙酸乙酯。所述溶剂是乙酸乙酯。在一个实施方式中，本发明的方法的步骤c)的过滤是切向流过滤，更优选是纳米过滤。本领域技术人员知道纳米过滤膜的孔径为1纳米至10纳米。优选地，过滤过程的压强为4巴至20巴。本发明公开的另一方面是根据所述方法获得的脱落酸的植物提取物，其特征在于，所述植物提取物包含5ppm至4000ppm的脱落酸。所述脱落酸的植物提取物包含1000ppm至4000ppm的脱落酸。此外，提取物以99:1至1:99的比例包含未纯化的提取物，其中，未纯化的提取物对应于在根据本发明的方法的步骤a)从植物材料使用水性溶剂提取之后和在任何情况下干燥液体部分之后获得的提取物。所述提取物包含5ppm至4000ppm的脱落酸。在本发明的第三方面，公开了包含所述提取物和至少一种另外的成分的组合物。在所述组合物中，另外的成分选自由以下组成的组：胶体二氧化硅、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、碳水化合物、麦芽糖糊精、水、多元醇、纤维素、淀粉及其混合物。所述组合物包含0.5重量％至35重量％的另外的成分。更优选，所述组合物包含20重量％的麦芽糖糊精。所述组合物包含5重量％的二氧化硅或磷酸三钙。在另一实施方式中，公开了提取物在营养组合物、药物组合物或美容组合物中的用途。此外，公开了所述提取物作为药物的用途。以下给出各种实施例作为本发明的非限制性说明性示例。实施例aba可以通过本领域技术人员众所周知的方法来测定，所述方法通常包括hplc、质谱法或更常规的检测器，诸如例如uv分光光度计，如例如在kelen等人的文章,separationofabscisicacid,indole-3-aceticacid,gibberellicacidin99r(vitisberlandierixvitisrupestris)androseoil(rosadamascenamill.)byreversedphaseliquidchromatography,turkj.chem,2004,29,603-610中所述。实施例1：使用水制备aba提取物在55℃至65℃的温度下，在搅拌下用温水提取50g切成尺寸小于2cm的块的干燥无花果。基于添加等于待提取的植物材料的重量的3倍至6倍的量的溶剂，进行了两个提取步骤。通过固液过滤从所得的胶束中分离出植物材料。在保持温度低于65℃的同时通过真空蒸发来浓缩胶束，直到获得具有78重量％的干残留物的产物。在不大于70℃的温度下真空干燥产物。因此，获得25g的干提取物，其对应于50％的提取产率，即der为2:1。该提取物中的aba含量为19ppm。使用温水从干燥无花果的各种提取操作导致获得的干提取物的aba含量为5ppm至25ppm。实施例2：使用水和乙醇的混合物制备aba提取物使用500ml乙醇含量为70体积％的乙醇和水的混合物提取50.5g切成尺寸小于2cm的块的干燥无花果。在搅拌下于55℃至65℃的温度下进行提取2小时。通过固-液过滤从胶束中分离出植物材料。在保持温度低于65℃的同时通过真空蒸发来浓缩胶束，直到获得具有76重量％的干残余物的产物。在不大于70℃的温度下真空干燥产物。因此，获得26.3g干提取物，其对应于1.92:1的der。该提取物中的aba含量为10ppm。实施例3：使用水和乙醇的混合物制备aba提取物使用2x200ml的70体积％的乙醇和水的混合物边搅拌并在50℃的温度下提取20.4g干燥橙皮1小时。按照基本上类似于实施例2中描述的方法，获得aba含量为6ppm的7.4g提取物(der为2.76:1)。实施例4：使用水和乙醇的混合物制备aba提取物使用2x200ml的70体积％的乙醇和水的混合物边搅拌并在50℃的温度下提取20.7g干燥柑橘皮1小时。按照基本上类似于实施例2中所述的方法，获得aba含量为8ppm的8.4g提取物(der为2.46:1)。实施例5：使用水和乙醇的混合物制备aba提取物使用350ml、250ml和200ml的70体积％的乙醇和水的混合物边搅拌并在50℃的温度下分三步提取50.1g干燥酸橙皮1小时。按照基本上类似于实施例2中所述的方法，获得aba含量为16ppm的17.3g提取物(der为2,9:1)。实施例6：使用水和乙醇的混合物制备aba提取物使用250ml、250ml和150ml的70体积％的乙醇和水的混合物边搅拌并在50℃的温度下分三步提取50.3g小的整个酸橙1小时。按照基本上类似于实施例2中所述的方法，获得aba含量为20ppm的19.4g提取物(der为2.59:1)。实施例7：制备经纯化的aba提取物将500g整个干燥无花果进行两个提取步骤。每个步骤持续2小时并在70℃的温度下使用2500ml水。通过固-液过滤从胶束中分离出植物材料。胶束的重量为4636g，并且干残留物为5.5重量％。所述胶束通过真空蒸发浓缩，同时保持温度低于65℃，直到获得具有10重量％的干残余物的产物。将该浓缩产物装入填充有吸附树脂的色谱柱中。色谱柱中所含产物的洗脱使用乙醇作为洗脱液进行。浓缩乙醇溶液直至获得75重量％的干残余物，并在真空烘箱中且在不大于65℃的温度下继续干燥。最后，获得2.1g经纯化的aba提取物，这意味着起始原料的产率为0.42％，即der为240:1。aba含量为1400ppm。实施例8：制备经纯化的aba提取物将100kg整个干燥无花果装入四个30l的渗滤器中，并在70℃的温度下以相对于待提取的植物材料的质量按重量计约为六倍的比例使用温水进行提取。1050l胶束具有4.9重量％的干残余物，并且通过真空蒸发浓缩，同时保持温度低于65℃，直到获得具有10重量％干残余物的产物。接下来，使用1000l乙酸乙酯边搅拌并在50℃的温度下进行两次提取，每次提取相较于水相具有三倍体积的有机相。浓缩合并的有机部分直至获得75重量％的干残余物，并在真空烘箱中且在不大于65℃的温度下继续干燥。获得120g的aba含量为3800ppm的提取物。该纯化方法的产率为0.1重量％至0.12重量％，这对应于约850:1至1000:1的der。实施例9：含有aba提取物的营养组合物将12kg整个干燥无花果装入30l渗滤器中，并以植物材料重量的约11倍的比例使用温水在70℃的温度下进行提取。该胶束具有4.5重量％的干残余物，并且通过真空蒸发浓缩，同时保持温度低于65℃，直到获得具有79重量％的干残余物的产物。将木薯麦芽糖糊精以20重量％的最终干材料的比例添加到所述产品，并且在保持温度不大于70℃的同时在烘箱中完成组合物的干燥。获得7.5kg的粗提取物，其aba含量为10ppm。使用5重量％的无水硅和5重量％的磷酸三钙代替麦芽糖糊精制备了相似的组合物。实施例10：制备含有aba提取物的酸奶将1l巴氏杀菌的牛奶与乳酸发酵剂混合，并将所述混合物加热至45℃的温度。将混合物在所述温度下保持8小时以促进其发酵。在该阶段结束时，将混合物迅速冷却至4℃。然后加入50g糖和aba含量为300ppm的0.26g提取物。添加ph调节剂以确保乳酸发酵剂的活力。实施例11：制备含有aba提取物的谷物棒将燕麦、枣、蔓越莓/蓝莓、芝麻和杏仁磨碎。进行混合直至获得均匀的组合物。将糖和aba含量为50ppm的1g提取物添加到混合物。将糊状物放在烘烤纸上并拉伸至0.5cm的厚度。将其在冰箱中静止至少2个小时。实施例12：制备含有aba提取物的能量饮料将100ml压榨柠檬汁加到60ml天然蜂蜜，并与250ml水混合。添加2g盐、2g碳酸氢钠和4gaba含量为20ppm的提取物。搅拌混合物直到成分完全溶解。将其放在有盖容器中静置冷却。实施例13：制备含有aba提取物的身体霜将200ml的商购霜与aba含量为500ppm的0.2g提取物和10ml椰子油混合。实施例14：制备含有aba提取物的片剂将赋形剂与aba含量为300ppm的0.1g提取物混合。将该混合物结块。每天应服用三片，以便每天摄入90毫克的aba。实施例15：制备含有aba提取物的小袋将赋形剂与aba含量为300ppm的0.23g提取物混合。将其用防水纸小袋包裹。小袋的内容物应溶于水中以经口摄取。实施例16：制备含有aba提取物的胶囊剂将aba含量为300ppm的0.15g提取物引入硬明胶胶囊剂中。每天应服用两粒胶囊剂，以便每天摄入90毫克的aba。实施例17：使用过滤制备经纯化的aba提取物在70℃下，使用100kg水用两个提取步骤提取10kg整个干无花果。通过固液过滤从胶束中分离出植物材料，得到的液体的固体浓度约为8.6％并且aba含量为10ppm。使用具有纳米过滤膜的过滤筒将所述胶束经受切向流过滤。对于该方法，通过添加无机酸将胶束ph调节为2至5。过滤过程的压强设定为4巴至20巴。过滤后，回收了约80％的起始aba，而渗透液中获得约20％，导致纯度是起始aba含量的三倍。实施例18：使用过滤制备经纯化的aba提取物在70℃下，通过两个提取步骤，用100kg水提取8kg整个干无花果。通过固液过滤从胶束中分离出植物材料，得到固体浓度约为8.6％且aba含量为9.1ppm的液体。使用具有纳米过滤膜的过滤筒将所述胶束经受切向流过滤。对于该过程，通过添加无机酸将胶束ph调节为5至9。过滤过程的压强设定为4巴至20巴。过滤后，回收了约95％的起始aba，而渗透液中获得约5％，导致纯度是起始aba含量的大于5倍。实施例19：使用过滤制备经纯化的aba提取物在70℃下，通过两个提取步骤，用100kg水提取5kg整个干无花果。通过固液过滤从胶束中分离出植物材料，得到固体浓度约为8.0％且aba含量为10ppm的液体。使用具有孔径为>1000da的纳米过滤膜的过滤筒将所述胶束经受切向流过滤。对于该过程，通过添加无机酸将胶束ph调节为5至9。过滤过程的压强设定为4巴至20巴。过滤后，回收了约65％的起始aba，导致纯度是起始aba含量的2倍。实施例20：使用过滤制备经纯化的aba提取物在70℃下，通过两个提取步骤，用100kg水提取8kg整个干无花果。通过固液过滤从胶束中分离出植物材料，得到固体浓度约为9.0％并且aba含量为8.9ppm的液体。使用具有孔径为>1000da的纳米过滤膜的过滤筒将所述胶束经受切向流过滤。对于该方法，通过添加无机酸将胶束ph调节为2至5。过滤过程的压强设定为4巴至20巴。过滤后，回收了约60％的起始aba，导致纯度是起始aba含量的2倍。当前第1页12当前第1页12