本发明涉及一种组合产品及其应用，特别涉及一种对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有改善作用的组合产品及其应用。该组合产品经临床试验证明对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有改善作用。本发明属于医药
技术领域：
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背景技术：
：肾阳虚多因素体阳虚，或年高命门火衰，或久病伤阳，它脏累及于肾，或因房事太过，日久损及肾阳。肾主骨，腰为肾之府，肾阳虚衰，腰膝失于温养，而见腰膝酸冷；肾居于下焦，阳气不足，温煦失职，故形寒肢冷，下肢尤甚；阳虚不能鼓舞精神，则见神疲乏力；肾司二便，肾阳不足，温化无力，则可见小便频多、夜尿、大便稀溏或五更泄泻。很多疾病表现为肾阳虚证，老年人尤为常见。良性前列腺增生、压力性尿失禁、慢性肾脏病(ckd)1～2期、膀胱过度活动症常见这些症状。膀胱过度活动症是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状组成的症候，这些症状既可单独出现，也可以任何复合形式出现；压力性尿失禁是指喷嚏、咳嗽、大笑或运动等腹压增高时出现不自主的尿液自尿道口漏出。夜尿多、尿失禁、尿频、尿急是临床常见的一组下尿路症状，严重影响人们特别是老年人的生活质量。肾康宁胶囊，国药准字z20090980，由哈尔滨快好药业有限公司生产。由黄芪、丹参、茯苓、泽泻、益母草、淡附片、锁阳、山药八味药材组成，具有温肾益气之功，用于肾气亏损引起的腰酸，疲乏，畏寒及夜尿增多。本品已上市多年，多用于肾阳虚证导致的夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状的治疗。葡萄糖酸锌口服溶液，主要用于治疗缺锌引起的营养不良、厌食症、异食癖、口腔溃疡、痤疮、儿童生长发育迟缓等。为了取得更好的疗效，本发明申请人曾委托哈尔滨舒曼德医药科技开发有限公司进行了肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液对肾阳虚患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状改善作用的随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床试验。结果发现，肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有明显改善作用，其中尿急改善率、中医证候总分疗效、中医证候单项的性欲减退消失率均优于单一使用肾康宁胶囊，且安全性良好。因此，本发明提出了肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液在改善肾阳虚证导致的夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状中的应用，本发明的提出使得肾康宁胶囊能够发挥出更好的疗效，为改善肾阳虚证导致的夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状提供了一种新的技术手段。技术实现要素：本发明的目的在于提供肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液在改善肾阳虚证导致的夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状中的应用。为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：首先，本发明提出了一种对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有改善作用的组合产品，其由以下产品组成：肾康宁胶囊以及葡萄糖酸锌口服溶液。其中，优选的，所述的肾康宁胶囊，国药准字z20090980，由哈尔滨快好药业有限公司生产。其中，优选的，所述的葡萄糖酸锌口服溶液，国药准字h20093614，由哈尔滨快好药业有限公司生产。将本发明所述的产品组合应用于临床试验，试验患者为具有夜尿多、尿频、尿急、尿失禁等症的肾阳虚患者，临床试验方式为随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床试验。临床试验结果表明：该组合产品对肾阳虚患者夜尿多、尿频、尿急、尿失禁等症具有明显改善作用，其中尿急改善率、中医证候总分疗效、中医证候单项的性欲减退消失率均优于单一使用肾康宁胶囊，且安全性良好。因此，进一步的，本发明还提出了所述的组合产品在制备对患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有改善作用的药物中的应用。其中，优选的，所述的患者为肾阳虚证患者。具体实施方式下面对本发明提供的具体实施方式做详细说明。本领域的普通技术人员可考虑到多种可进行的改进和调整，而不改变本发明的精神或范围。这种改进和调整包括在本发明的范围内。下述实施例不以任何方式限制本发明。实施例1一种对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状具有改善作用的组合产品包括：1、肾康宁胶囊，国药准字z20090980，由哈尔滨快好药业有限公司生产。2、葡萄糖酸锌口服溶液，国药准字h20093614，由哈尔滨快好药业有限公司生产。本产品为矿物质类非处方药，每毫升含葡萄糖酸锌3.5毫克，辅料为蔗糖、糖精钠、枸橼酸等。试验例1肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液对肾阳虚证患者夜尿多、尿频、尿急、尿失禁等症状具有改善作用的临床试验1试验设计1.1试验总体描述本试验为一项随机、双盲双模拟、平行对照、多中心、优效性临床试验。以伴有夜尿增多、尿失禁、尿频和尿急症状的肾阳虚证患者为受试人群(涉及病种有良性前列腺增生、压力性尿失禁、慢性肾脏病1～2期、膀胱过度活动症)，符合参加本试验的受试者将随机进入试验组(肾康宁胶囊+葡萄糖酸锌口服溶液)和对照组(肾康宁胶囊)，试验组118例患者，对照组112例患者。以周期为8周时的用药情况进行观察，通过观察夜尿增多、尿失禁、尿频和尿急等症状的改善情况，以了解肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液的治疗方案与肾康宁胶囊单一用药治疗的疗效优势。1.2对照药选择根据目的，本临床试验选择肾康宁胶囊为对照药。1.3试验终点目标的选择肾康宁胶囊已上市应用多年，具有温肾益气之功，用于肾气亏损引起的腰酸，疲乏，畏寒及夜尿增多。临床实践显示，该药在改善肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急等症状方面有较好的疗效，因此，本试验采用排尿日记记录受试者排尿情况，选择夜尿多症状的消失率状作为终点指标，同时分析比较尿失禁、尿频、尿急症状的改善率及消失率，以及中医证候疗效、中医证候消失率(腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷等)等方面的变化值，从而多方面评价联合治疗方案相对单药治疗的优势。2病例选择标准2.1诊断标准2.1.1西医诊断标准良性前列腺增生：参考中国中西医结合学会男科专业委员会2017年表的“良性前列腺增生中西医结合诊疗指南(试行版)”。压力性尿失禁：中华医学会妇产科学分会妇科盆底学组2017年表的“女性压力性尿失禁诊断和治疗指南(2017)”慢性肾脏病：参考上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组2017年表的“慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南”膀胱过度活动症：参考“2014aua/sufu指南：成人膀胱过度活动症(非神经源性)的诊断与治疗”2.1.2肾阳虚辨证标准参考2002年中国医药科技出版社出版《中药新药临床研究指导原则(试行)》并结合肾康宁胶囊的功能主治制定。肾阳虚：主症：夜尿多、尿失禁、腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷。次症：尿频、尿急、精神萎靡、下肢浮肿、动则气促、发槁齿摇。舌脉：舌质淡苔白，脉沉迟，尺无力。诊断：夜尿多必备，其它主症≥1项，次症≥2项，结合舌脉，即可确诊。2.2入选标准1)符合良性前列腺增生、压力性尿失禁、慢性肾脏病(ckd)1-2期、膀胱过度活动症的诊断标准；2)符合中医肾阳虚证辨证标准；3)有夜尿增多症状(夜间排尿≥2次)的患者；4)年龄18-75岁，性别不限；5)自愿受试，已签署知情同意书。2.3排除标准1)对肾康宁胶囊、葡萄糖酸锌口服溶液的组成成分过敏，或过敏体质患者。2)入组前3天内接受过药物治疗(含中药汤剂)。3)既往有膀胱、前列腺或尿道外伤或手术病史，脊髓外伤史，膀胱和前列腺肿瘤病史，神经源性膀胱病史，或有尿潴留病史的患者。4)感冒发热者，或合并有以下具有夜尿、尿失禁、尿频或尿急临床表现的疾病：下尿路梗阻(膀胱结石或肿瘤)、尿道狭窄、泌尿系感染、神经源性膀胱、腹股沟疝、子宫或直肠脱垂膨出、中枢性排尿障碍、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、尿崩症、不恰当的水排泄导致的原发性烦渴症等。5)心律失常的患者。6)alt、ast≥正常值上限的1.5倍，scr＞正常值上限。7)合并有其它严重心、肝、肾、造血系统等重要器官和系统原发性疾病。8)合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者。9)怀疑或确有酒精、药物滥用史者。10)根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况。11)妊娠期、哺乳期妇女，有生育能力而未采取充分避孕措施者。12)近3个月内参加过其他临床试验的患者。3试验用品及治疗方案3.1试验用品肾康宁胶囊：0.32g/粒，国药准字：z20090980葡萄糖酸锌口服溶液：10ml/支，国药准字：h20093614葡萄糖酸锌口服溶液模拟剂3.2用药方法3.2.1试验组：肾康宁胶囊：5粒/次，3次/日。葡萄糖酸锌口服溶液：2支/次，2次/日。3.2.2对照组：肾康宁胶囊：5粒/次，3次/日。葡萄糖酸锌口服溶液模拟剂：2支/次，2次/日。3.2.3观察周期：8周。4疗效评价4.1主要疗效指标夜尿多症状消失率：用药后，夜尿症状评分为0的受试者百分比。4.2次要疗效指标4.2.1尿失禁、尿频、尿急症状改善率及消失率尿失禁、尿频、尿急症状消失率：用药后，夜尿症状评分为0的受试者百分比。尿失禁症状改善率：根据排尿日记记录的数据，计算连续7日的平均尿失禁次数，比较用药后较用药前的减少率。尿频症状改善率：根据排尿日记记录的数据，计算连续7日的平均排尿次数，比较用药后较用药前的减少率。尿急症状改善率：根据排尿日记记录的数据，计算连续7日的平均尿急次数，比较用药后较用药前的减少率。5.统计分析：采用统计软件进行数据分析。6.疗效指标统计分析6.1主要疗效指标统计分析6.1.1夜尿多症状消失率统计结果如表1、表2所示：表1两组患者用药结束后夜尿多症状消失率情况(pps)备注：夜尿多症状消失：用药前评分不为0，用药后症状评分为0的受试者。表2两组患者用药结束后夜尿多症状消失率比较情况(pps)指标检验组统计量p值夜尿多消失率试验组vs.对照组2.80210.0941通过表1、表2统计数据可知，用药结束后试验组夜尿多消失率高于对照组夜尿多消失率。6.2次要疗效指标6.2.1尿失禁、尿频、尿急的消失率统计结果如表3-表6所示：表3两组患者用药结束后尿失禁、尿频、尿急消失率情况(pps)备注：该表只统计用药前评分不为0分的患者。症状消失：用药前评分不为0，用药后症状评分为0的受试者。表4两组患者尿失禁、尿频、尿急消失率两两比较情况(pps)指标检验组统计量p值尿失禁消失率试验组vs.对照组0.12860.7199尿频消失率试验组vs.对照组3.72660.0536尿急消失率试验组vs.对照组3.30590.0690通过表3、表4统计数据可知，用药结束后试验组尿失禁消失率、尿频消失率、尿急消失率均高于对照组。表5两组患者各访视尿失禁、尿频、尿急的改善率(％)比较情况(pps)备注：尿失禁症状改善：根据排尿日记记录漏尿次数，比较用药前后平均漏尿次数的减少次数；尿频症状改善：用药前后夜间排尿次数的减少次数；尿急症状改善：根据排尿日记记录的急迫感次数，比较用药前后平均尿急次数的减少次数。表6两组患者各访视尿失禁、尿频、尿急的改善比较情况(pps)指标访视检验组统计量p值尿失禁用药前-用药结束后试验组vs.对照组-0.70170.7625尿频用药前-用药结束后试验组vs.对照组-1.03930.5520尿急用药前-用药结束后试验组vs.对照组-2.66830.0208通过表5、表6统计数据可知，用药结束后试验组的尿失禁改善率、尿频改善率均高于对照组，两组相比较均无统计学意义；但用药结束后试验组的尿急改善率与对照组相比差异具有统计学意义。6.3中医证候总分疗效统计结果如表7、表8所示：表7两组患者各访视中医证候总分疗效情况(pps)备注：中医证候疗效评价标准(痊愈：中医证候积分较用药前下降≥95％；显效：中医证候积分较用药前下降≥70％；有效：中医证候积分较用药前下降≥30％；无效：中医证候积分较用药前下降不足30％或升高)。表8两组患者各访视中医证候总分疗效比较情况(pps)通过表7、表8统计数据可知，用药结束后试验组的中医证候总分疗效高于对照组，差异具有统计学意义。6.4中医证候单项消失率统计结果如表9、表10所示：表9两组患者中医证候单项率情况(pps)备注：本表只统计各项单项症状中疗前评分不为0的患者。单项症状消失：用药前评分不为0，用药后症状评分为0的受试者。表10两组患者用药结束后中医证候单项消失率比较情况(pps)通过表9、表10统计数据可知用药结束后，腰膝酸软、性欲减退、畏寒肢冷、精神萎靡、下肢浮肿、动则气促、发槁齿摇7项中医证候单项的消失率结果为试验组均高于对照组；其中用药结束后试验组在性欲减退的中医证候单项消失率与对照组比较，差异具有统计学意义。7.小结：通过表1至表10临床试验4周及8周数据表明，肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液对肾阳虚证患者夜尿多、尿失禁、尿频、尿急症状具有改善作用，4周开始有改善，8周改善效果更显著。其中尿急改善率、中医证候总分疗效优于肾康宁胶囊单独服用的疗效；同时，肾康宁胶囊联合葡萄糖酸锌口服溶液对肾阳虚证患者中医证候单项的性欲减退也具有较明显的改善作用。当前第1页12