医学用途的制作方法
本发明涉及分子的医学用途，并且尤其涉及分子在治疗病症中的用途，在所述的病症中，雄激素受体(ar)和/或雌二醇受体(er)的活性是影响因素。
背景技术：
在本说明书中列举或者讨论了明显在先出版的文件，这不应该必然地被当作是承认该文件是本领域现状的一部分或者是公知常识。
子宫内膜异位症是育龄妇女的常见病，其中来自子宫内膜的细胞出现在子宫腔外，最常见地在卵巢上并旺盛生长。在治疗之后有发生慢性和复发过程的倾向，这导致令人衰弱的慢性盆腔痛和不育症。其是由于腹痛和不育症入院的主要原因，并且认为在5-10％的妇女中发生。
目前用于治疗子宫内膜异位症的方法有多个缺点。
非甾体抗炎药(nsaid)如布洛芬和萘普生治疗由子宫内膜异位症所导致的炎症以及缓解疼痛和不适感；然而其可能导致恶心、呕吐和腹泻。长期使用还可能导致肠胃刺激、肾脏损伤和心脏病发作和中风的风险提高，并且其可能降低阿司匹林在减少不利的心血管事件中的功效。当nsaid与基于喹诺酮的抗生素一起服用时，其可能引起癫痫。
扑热息痛和可待因(单独的或者与扑热息痛一起)可以通过处方用于子宫内膜异位症的患者，但是经常可能导致便秘，这可能加重症状。
从二十世纪五十年代末期以来，子宫内膜异位症症状的主要控制方式是复合口服避孕药丸。尽管不能治愈，但是此药丸一般被较好地耐受并且确实通过抑制月经周期缓解了主要的疼痛症状。治疗方案是多样的，从通常用于避孕的三周服药/一周停药的周期到严重疾病情况下的四个月服药/一周停药的周期。常见的副作用包括不规律的阴道出血、液体潴留、腹胀、体重增加、贪食、恶心、头痛、乳房触痛和抑郁症。显著的缺点是避孕效果，并且因此避孕药丸不适合希望保持生育能力的妇女。
合成黄体酮(progesterone)(例如孕酮(progestin)/孕激素)阻碍排卵，并且自从二十世纪五十年代中期以来已经成功地用于治疗子宫内膜异位症，例如，作为子宫内避孕器(例如mirenaiud)。然而，在具有显著的避孕效果的同时，其他的副作用包括情绪改变、胃气胀、不规则出血和体重增加。
已经使用抗孕激素如合成的睾酮衍生物(例如danzol和孕三烯酮)来通过降低天然的雌激素和黄体酮水平诱导类似绝经期的状态；然而其可能诱导体重增加、痤疮、毛发生长和嗓音低沉。
促性腺素释放激素(gnrh)类似物(例如戈舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林/柳普林(leupron)和曲普瑞林)也通过阻断雌激素产生来诱导人工的绝经状态。然而，常见的副作用包括潮热、阴道干燥和性欲低下。长期使用，例如长于六个月，与导致骨质疏松症的骨质流失相关联。
最近，已经开发了阻断睾酮向雌激素转化的芳香化酶(aramatase)抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)与gnrh拮抗剂的联合用途，所述的gnrh拮抗剂是预防卵巢过度刺激和预防绝经前妇女的卵巢囊肿的发展所必须的。然而，需要钙、维生素d和磷酸氢盐来缓解与延长的治疗相关的骨质流失。
可以采用三大类的外科手术来治疗子宫内膜异位症。首先，可以使用微创腹腔镜法，其中热、激光或者电清除将损伤去除，这经常在诊断过程中进行。腹腔镜检查的一般时间可以超过八年，并且由于损伤去除不完全和/或无法确定隐藏的损伤，症状频繁地复发。其次，可以进行开腹手术来进入腹腔；然而这是一种具有关联风险和长住院时间的大手术。第三也就是最终的选择是子宫切除，但是即使如此这也无法治愈并且损伤可能复发，尤其是在如果留下卵巢的情况下。
因此，仍然需要按照保持生育能力的方式，优选地比前文所述受更少的缺点影响的方式来治疗其中ar和/或er的活性作为影响因素的子宫内膜异位症和/或其他病症。
技术实现要素：
意外地以及出人意料地，本发明人目前证明了降低酪氨酸激酶src和ar或者er之间的相互作用能够使子宫内膜异位症患者症状减轻并且同时没有避孕效果。
ar和er两者都已知和酪氨酸激酶src以及可能的其他src家族激酶相互作用。ar受体结合到src的sh3结构域(migliaccio等人(oncogene2007,26:6619))。sh3结构域有50-70个氨基酸长，并且经常在真核细胞信号转导和细胞骨架蛋白中起到重要作用。该结构域结合富含脯氨酸的肽，从而在激酶活性调节以及定位和底物识别中扮演主要的角色。er受体结合到src的sh2结构域(migliaccio等人(cancerresearch2005,65(22):10585-93))。sh2结构域一般是约100个氨基酸长，并且一般地结合到靶蛋白中的更长肽基序环境下的磷酸化的酪氨酸残基。
不希望被任何理论所约束，本发明人相信通过降低src家族激酶和ar或er之间的相互作用，由甾类激素进行的信号转导的非基因组调节可以被选择性的抑制(例如，src家族激酶的信号转导的活化、细胞周期蛋白d1的表达和dna的合成)，然而与此同时由甾类激素进行的信号转导的基因组调节被保留。以这种方式，避免了与传统甾类激素的阻断或者消除(其消除基因组和非基因组影响两者)相关联的许多副作用，并且治疗可以更好地保持。此外，本发明人发现，降低src家族激酶和ar或者er之间的相互作用出人意料地没有避孕的效果。这和现有的治疗有鲜明的对比。生育能力的保留代表了子宫内膜异位症治疗中的显著进步，这是由于现在必须暂停使用抗雄激素和/或抗雌激素的治疗才使得能够怀孕，而所述的暂停可以导致疾病的复发。因此，本发明人相信以此相互作用为靶向在对抗子宫内膜异位症和/或其他的病症是有用的，在子宫内膜异位症和/或其他的病症中ar和/或er的活性起作用。
因此，本发明的第一方面提供了抑制或者防止src家族激酶和ar或者er之间的相互作用的分子，所述的分子用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。
类似地，本发明提供了抑制或者防止src家族激酶和ar或者er之间的相互作用的分子在制造药物中的用途，所述的药物用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。
类似地，本发明提供了方法，所述的方法用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的妇科病症；所述的方法包括向需要其的受试者给予有效量的抑制或者防止src家族激酶和ar或者er之间的相互作用的分子。
对于“预防或者治疗”其中ar和/或er的活性是影响因素的病症，我们包括的意思是本发明可以用于缓解失调的症状(即缓和用途)或者治疗失调(例如通过抑制或者消除致病物)，或者预防失调(即预防用途—预防症状恶化或者进展，或者减少失调的进展)。
优选地，预防或者治疗其中ar和/或er的活性是哺乳动物受试者如人中的影响因素的病症。供选择地，所述的受试者可以是动物，例如为饲养的动物(例如狗或者猫)、实验室动物(例如实验室啮齿动物、小鼠、大鼠或者兔子)或者在农业中重要的动物(即家畜)，例如牛、绵羊、马或者山羊。所述的受试者可以是雌性的或者雄性的。
我们认为src家族激酶包括src家族的任意激酶。例如，所述的激酶可以是选自以下的任意非酪氨酸激酶：src、yes、fyn和fgr(即srca亚家族的激酶)、lck、hck、blk和lyn(即srcb亚家族的激酶)和frk(amanchy等人,proteomeres2008,7(8):3447)。最优选地，所述的src家族激酶是src激酶。
我们认为src家族激酶包括人src家族激酶如人src激酶的含义，我们认为雄激素受体(ar)包括人ar的含义，我们认为雌二醇受体(er)包括人er的含义，在以下的文献中提供以上所有的序列：migliaccio等人(cancerresearch2005,65(22):10585-93)，migliaccio等人(oncogene2007,26:6619)，venter等人(science2001,291(5507):1304-51)和wo2008/113770。应当理解的是，基因和mrna序列有天然的可变性，并且该可变性包括在本文描述的各src家族激酶(例如src激酶)、ar和er的含义中。
人src家族激酶(例如src激酶)、ar和/或er的变体也包括在内，只要其具有亲本src家族激酶(例如src激酶)、ar或er的一种或多种活性。换言之，所述的变体是功能性变体。例如，所述的变体可以与对应的人的序列具有至少60％的序列同源性，例如至少65％、70％、75％、80％和85％的序列同源性和更优选地90％、95％或者99％的序列同源性。变体包括插入、删除和取代，其可以是保守的或者非保守的。“保守取代”意图表示组合如gly、ala；val、ile、leu；asp、glu；asn、gln；ser、thr；lys、arg；和phe、tyr。
我们还认为src家族激酶(例如src激酶)、ar和er各自还包括人src家族激酶(例如src激酶)、ar和er的直系同源物。src家族激酶、ar和er的适合的同源物的例子包括来自小鼠和大鼠的那些。其他的直系同源物包括来自图3所列出的物种的那些。应当理解的是，编码各个人src家族激酶、ar和er的直系同源物的基因和mrna序列有天然的可变性，并且该可变性包括在本文定义的同源src家族激酶、ar和er的含义中。
在一个实施方案中，所述的分子是抑制或者防止src家族激酶(如src激酶)的sh3结构域和雄激素受体之间的相互作用的分子。migliaccio等人(oncogene2007,26:6619)中提供了此相互作用的细节。
我们认为src家族激酶的“sh3结构域”包括了src家族激酶(如src激酶)的n末端src同源物-3结构域。sh3结构域一般为50-70个氨基酸长并且结合富含脯氨酸的肽。migliaccio等人(emboj2000,19:5406-5417)的工作证实了src激酶的sh3结构域在src激酶与ar之间的相互作用中的重要性。
在另一个实施方案中，所述的分子是抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)的sh2结构域和雌二醇受体之间的相互作用的分子。在migliaccio等人(cancerresearch2005,65(22):10585-93)中提供了此相互作用的细节。
我们认为src家族激酶的“sh2结构域”包括了src家族激酶(例如src激酶)的src同源物-2结构域的含义。sh2结构域一般地为约100个氨基酸长，并且一般地结合到磷酸化的酪氨酸残基。
关于所治疗的哺乳动物受试者，应当理解的是所述的分子是能够抑制或者防止该哺乳动物物种的src家族激酶(例如src激酶)和雄激素或者雌二醇受体之间的相互作用的分子。例如，当所述的哺乳动物受试者是人类时，所述的分子能够抑制或者防止人src家族激酶(例如src激酶)和人ar或者人er之间的相互作用，等等。
我们认为防止或者抑制src家族激酶和ar或者er之间的相互作用的分子首先包括阻止相互作用的形成，以及当相互作用已经形成后使其减少的含义。优选地，所述的分子阻止相互作用或者将其减少到不可检测的水平。
在优选的实施方案中，所述的分子选择性地防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)和ar或er之间的相互作用。例如，优选地，所述的分子对src家族激酶和ar或er之间的相互作用的防止或者抑制与对src家族激酶和任意其他分子之间的相互作用的防止相比达到更大的程度(例如至少5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或者1000倍)。类似地，优选地，所述的分子对ar或er和src家族激酶之间的相互作用的防止或者抑制与对ar或er和任意其他分子之间的相互作用的防止相比达到更大的程度(例如至少5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或者1000倍)。
在具体的分子的存在或者不存在下，通过评价src家族激酶和ar或者er之间的相互作用来方便地确定所述的分子是否防止或者抑制src家族激酶和ar或er之间的相互作用。如前文所提到的，相信src激酶的sh3结构域介导src激酶和ar之间的相互作用，因此src家族激酶(例如src激酶)的sh3结构域和ar之间的相互作用可以在具体分子的存在或者不存在下进行评价。类似地，相信src激酶的sh2结构域介导src激酶和er之间的相互作用，因此src家族激酶(例如src激酶)的sh2结构域和er之间的相互作用可以在具体分子的存在或者不存在下进行评价。用于评估两种蛋白质之间的相互作用的方法在本领域是熟知的，并且任意的适合方法都可以使用。实例包括酶联免疫吸附试验(elisa)，表面等离子体共振分析、竞争分析、基于芯片的分析、免疫细胞荧光染色、酵母双杂交技术和噬菌体展示，其全部都是在本领域中常用的操作，并且描述在，例如plant等人(1995)analytbiochem,226(2),342-348和sambrook等人(2001)molecularcloningalaboratorymanual.thirdedition.coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,newyork中。评估蛋白质相互作用的其他方法包括具有离子喷雾质谱/hplc方法的超滤或者其他的物理和分析方法。可以使用荧光共振能量转移(fret)方法，例如，对于本领域技术人员是熟知的，其中可以通过测量荧光标记彼此接近时的相互作用来测量两个荧光标记的实体的结合。在尤其优选的实施方案中，使用了免疫沉淀检测如描述在migliaccio等人(oncogene2007,26:6619)中的来评估src家族激酶(例如src激酶)的sh3结构域和ar之间的相互作用和/或src家族激酶(例如src激酶)的sh2结构域和er之间的相互作用。
在优选的实施方案中，所述的分子是包括以下结构或者由以下结构所组成的分子：bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp，或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp，或者其衍生物或者片段，
其中b是第一化学部分，j是0或1，n是从1-10的整数，x是任意的氨基酸，r是从0到2的整数，m是从1到3的整数，r是第二化学部分，p是0或者1，并且[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]是[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]的逆反肽(retro-inversopeptide)。
应当理解的是，包括结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp，或者由所述的结构所组成的分子一般具有肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m，并且任选地在一个或者两个末端(即bj和rp)具有另外的化学部分。换言之，j＝0并且p＝0；或者j＝1并且p＝0；或者j＝0并且p＝1；或者j＝1并且p＝1。在一个实施方案中，j＝0并且p＝0，使得所述的分子是具有结构[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m的肽。
b和r可以独立地是任意的化学部分，例如脂质(例如糖脂、磷脂、鞘脂)、脂肪酸、甘油三酸酯、甘油、异戊二烯基或者异平基部分(例如法呢基或者香叶基香叶基部分)、碳水化合物(例如单糖或者多糖)、氨基酸、肽、多肽或者核酸、或者其组合中的任一种。因此，所述的部分可以是糖肽或者脂肽。所述的部分可以是低分子量或者高分子量的聚乙二醇，如具有200-70000的分子量。技术人员可以确定任何的其他适合的部分。
在一个实施方案中，b是h，或者乙酰基基团，或者具有游离的或者乙酰基衍生化的nh2基团的一个氨基酸或者氨基酸序列中的任一个。
在另外的实施方案中，r是oh基团，或者nh2基团，或者具有c-末端的羧基-酰胺基基团的一个氨基酸或者氨基酸序列中的任一个。
化学部分b和r可以任选地连接到分子的肽部分，使得当所述的分子给予到受试者时其可以从所述的肽部分切除。例如，部分b和r中任一个可以包括切割位点，所述切割位点当分子被给予到身体时可以被切割。一般地，所述切割位点是蛋白酶切割位点，其可以被受试者中存在的蛋白酶切割。
化学部分b和/或r可以按照本领域已知的任何适合方法连接到肽部分。例如，部分b和/或r可以按照任意的交联多肽的传统方式来连接到肽部分，例如一般地描述于o'sullivan等人anal.biochem.(1979)100,100-108中的那些。例如，第一部分可以富含巯基基团并且第二部分与能与那些巯基基团反应的双官能试剂反应，所述的双官能试剂例如为碘乙酸的n-羟基琥珀酰亚胺酯(nhia)或者n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(spdp)，其是在共轭部分之间插入二硫键桥的异源双功能交联试剂。酰胺键和硫醚键，例如从间-马来酰亚胺苯甲酰-n-羟基琥珀酰亚胺酯形成的，在体内一般地比二硫键更为稳定。
其他有用的交联试剂包括s-乙酰基巯基乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(sata)、辛二亚氨酸二甲酯二盐酸盐和n，n'-邻亚苯基二马来酰亚胺，所述的s-乙酰基巯基乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(sata)是用于伯胺的巯基化试剂，能够在温和的条件下使巯基脱保护(julian等人(1983)anal.biochem.132,68)。
将化学部分b和/或r连接到肽部分的另外方法包括化学连接方案，使用点击化学偶联的方案，或者通过使用staudinger连接偶联的方案，这是本领域内所熟知的。其他适用的方法可以由本领域技术人员来确定。
当化学部分b和/或r是肽或者多肽时，认识到的是，所述的分子的肽部分和化学部分b和/或r可以是融合多肽的部分，所述的融合多肽可以由核酸分子编码。例如，可以使用本领域内成熟的基因工程技术对化学部分b和/或r进行基因工程改造来包含所述分子的肽部分。
便利地，所述的分子的肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m的长度少于57个氨基酸残基，例如长度少于55、50、45、40、35、30、25、20或者15个氨基酸。因此，所述的肽部分可以具有8到60个氨基酸残基的长度，或者10到15个氨基酸残基的长度，或者15到20个氨基酸残基的长度，或者20到25个氨基酸残基的长度，或者25到30个氨基酸残基的长度，或者30到35个氨基酸残基的长度，或者35到40个氨基酸残基的长度，或者40到45个氨基酸残基的长度，或者45到50个氨基酸残基的长度，或者50到55个氨基酸残基的长度。优选地，所述的肽部分的长度为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或者25个氨基酸，以及最优选地，长度为10个氨基酸。
理解的是，包括结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或者由结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp所组成的分子片段可以使用，只要其能够防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)与ar和/或er之间的相互作用。因此，可能的是，所述的分子可以包含少于8个前文所述的氨基酸。一般地，所述的片段是分子的肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m的片段，并且其一般的长度是至少3个氨基酸，例如长度为至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或者15个氨基酸。因此，所述的分子可以包括肽[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m的片段或者由肽[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m的片段所组成，只要其能够防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)与ar和/或er之间的相互作用。
可以使用下文进一步描述的片段的衍生物或者盐。例如，可以在片段的一个或者两个末端添加封端部分来提高稳定性。
适合的片段的实例可以选自：hpharik、hphar、phphar、hph、phph、pphph、ppphph、php、pphp、ppphp、ppph、pph和ppp。所述的片段的具体衍生物或者盐可以选自：ac-hpharik-nh2、ac-hphar-nh2、ac-phphar-nh2、ac-hph-nh2、ac-phph-nh2、ac-pphph-nh2、ac-ppphph-nh2、ac-php--nh2、ac-pphp-nh2、ac-ppphp-nh2p、ac-ppph-nh2、ac-pph-nh2和ac-ppp-nh2。
认识到的是，当部分b和/或r是肽时，整个的分子可以是肽，并且该肽的长度可以多于57个氨基酸。然而，如果整个的分子是肽，优选地，其长度少于150个氨基酸，例如长度少于140、130、120、110、100、90、80、70或者60个氨基酸。
一般地说，所述的分子的分子量少于50kda，例如少于40、30、20、10或者5kda。一般地，所述的分子的分子量在1000到5000da。因此，所述的分子的分子量可以是约4500、4000、3500、3000或者2500da，或者分子量为1000到2500da。
在一个实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10中任一个，并且最优选地，n＝3。在另一个实施方案中，m是1、2或者3中任一个，以及最优选地，m＝1。因此，在尤其优选的实施方案中，n是3以及m是1。
xr代表了1或2个氨基酸残基的一段(stretch)，所述的氨基酸残基可以独立地是或者两者都是任意的氨基酸残基。因此，xr所代表的氨基酸残基可以是任意的由dna编码的天然存在的氨基酸残基，其选自丙氨酸(ala，a)、精氨酸(arg，r)、天冬酰胺(asn，n)、天冬氨酸(asp，d)、半胱氨酸(cys，c)、谷氨酰胺(gln，q)、谷氨酸(glu，e)、甘氨酸(gly，g)、组氨酸(his，h)、异亮氨酸(ile，i)、亮氨酸(leu，l)、赖氨酸(lys，k)、甲硫氨酸(met，m)、苯丙氨酸(phe，f)、脯氨酸(pro，p)、丝氨酸(ser，s)、苏氨酸(thr，t)、色氨酸(trp，w)、酪氨酸(tyr，y)和缬氨酸(val，v)。然而，与肽部分由多核苷酸表达来形成不同，xr所代表的氨基酸残基可以包括一个或多个不由dna编码的氨基酸残基，包括下文中所描述的那些。在一个实施方案中，r是0并且在供选择的实施方案中r是1并且x是苏氨酸残基。
为了避免疑义，所述的分子不是ar或者er。
不愿意受到任何理论的约束，本发明人相信肽ppphpharik是人ar的部分，其介导与src家族激酶的sh3结构域的相互作用。因此，在尤其优选的实施方案中，所述的分子的肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m是ppphpharik，或者其逆反肽kirahphppp。
肽ppphpharik与人ar的氨基酸残基377-386等价，并且不愿意受到任何理论的约束，本发明人相信其他物种的ar的相应部分具有同样的活性。我们认为“相应部分”包括了另一种ar的氨基酸残基序列的含义，当将人的ar和其他的ar进行比较时，例如使用比对工具如macvector或者clustalw进行比较时，所述的氨基酸残基序列与给定的人ar的氨基酸序列一致。因此，在另一个优选的实施方案中，肽部分是对应于人ar的位置377-386的氨基酸序列(ppphpharik)的肽。例如，在小鼠和大鼠ar中的对应肽是ppthpharik，因此所述的肽部分可以是ppthpharik或者其逆反肽kirahphtpp。在图3中提供了一系列其他物种的对应肽，因此所述的肽部分可以是图3中列出的任意肽或者其逆反肽。优选地，将肽ppphpharik给予到人类受试者，并且将肽ppthpharik给予小鼠或者大鼠受试者，等等。
可以使用clustalw程序(thompson等人,1994)来比对两种蛋白质。所使用的参数可以是如下的：快速双序列比对参数：k-元组(字符)大小；1，窗口大小；5，空位罚分；3，顶部对角线的数量；5.得分方法：x百分比。多比对参数：空位开放罚分；10，空位拓展罚分；0.05。得分矩阵：blosum。
在尤其优选的实施方案中，所述的分子包括肽ppphpharik或者ppthpharik，或者由所述肽组成。
前文中定义的分子的肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m或者其片段一般地使用蛋白质化学技术来进行制备，例如使用部分蛋白水解(外切水解或者内切水解)或者通过从头合成。供选择地，肽可以通过重组dna技术来制备。用于克隆、操作、修饰和表达核酸和纯化所表达的蛋白的技术在本领域中是熟知的，并且例如描述在：sambrook等人(2001)“molecularcloning,alaboratorymanual”,3rdedition,sambrook等人(eds),coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,ny,usa。
前文中所定义的分子的肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m或者其片段也可以是化学合成的，例如通过merrifield等人(1964)的固相肽合成。供选择地，所述的肽部分可以使用标准溶液方法(参见，例如，bodanszky,1984和dugas等人,1981)来合成。新合成的肽可以进行纯化，例如通过高效液相色谱(hplc)进行纯化，以及可以例如使用质谱或者氨基酸序列分析来进行表征。
应当意识到的是，其他的适合的分子可以包括任意的抗体，所述的抗体是针对src家族激酶(例如src激酶)或者ar和er的，所述抗体能够防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用。如前文所提到的，本发明人相信src激酶的sh3结构域和ar的377-386氨基酸残基介导了src激酶和ar之间的相互作用。因此，将理解的是抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用的适合的分子包括了针对src家族激酶(例如src激酶)的sh3结构域的抗体，或者在对应于人ar的377-386氨基酸的位置结合到ar的抗体(例如针对具有结构(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys的肽的抗体，其中n是1到10的整数，x是任意的氨基酸以及r是0到2的整数，例如针对ppphpharik或者ppthpharik的抗体)。类似地，相信src激酶的sh2结构域介导src激酶和er之间的相互作用。因此，将理解的是抑制或防止src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用的适合的分子包括了针对src家族激酶(例如src激酶)的sh2结构域的抗体。优选地，所述的抗体如前文所讨论地防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用。
如本文所使用的，术语“抗体”包括但不限于多克隆、单克隆、嵌合、单链、fab片段和由fab表达文库所产生的片段。该片段可以包括保持了其对靶物质的结合活性的完整抗体的片段、fv、f(ab')和f(ab')2片段，以及单链抗体(scfv)、融合蛋白和包含了抗体的抗原结合位点的其他合成蛋白。还包括的是结构域抗体(dab)、双抗体、骆驼抗体和改造的骆驼抗体。除此之外，为了给予到人类，所述的抗体或者其片段可以是人源化的抗体，其现在在本领域是熟知的(janeway等人(2001)immunobiology.,5thed.,garlandpublishing)。
前文所描述的结合到src家族激酶(例如src激酶)或ar和er的特定区域的适合的抗体可以使用本领域内长期以来建立的技术由本领域技术人员进行制备。制备单克隆抗体和抗体片段的方法在本领域是熟知的，并且包括杂交瘤技术(kohler&milstein(1975)“continuousculturesoffusedcellssecretingantibodyofpredefinedspecificity.nature256:495–497)；抗体噬菌体展示(winter等人(1994)“makingantibodiesbyphagedisplaytechnology.”annu.rev.immunol.12:433–455)；核糖体展示(schaffitzel等人(1999)“ribosomedisplay:aninvitromethodforselectionandevolutionofantibodiesfromlibraries.”j.immunol.methods231:119–135)和重复菌落过滤筛选(iterativecolonyfilterscreening)(giovannoni等人(2001)“isolationofanti-angiogenesisantibodiesfromalargecombinatorialrepertoirebycolonyfilterscreening.”nucleicacidsres.29:e27)。除此之外，适合用于本发明的抗体和抗体片段描述在例如以下的出版物中：“monoclonalhybridomaantibodies:techniquesandapplication”,hurrell(crcpress,1982)；“monoclonalantibodies:amanualoftechniques”,h.zola,crcpress,1987,isbn:0-84936-476-0；“antibodies:alaboratorymanual”1stedition,harlow&lane,eds,coldspringharborlaboratorypress,newyork,1988.isbn0-87969-314-2；“usingantibodies:alaboratorymanual”2ndedition,harlow&lane,eds,coldspringharborlaboratorypress,newyork,1999.isbn0-87969-543-9和“handbookoftherapeuticantibodies”stefandübel,ed.,1stedition,-wiley-vch,weinheim,2007.isbn:3-527-31453-9。
认识到的是，本发明的分子可以包括促进进入细胞的细胞渗透肽的序列(也称作蛋白质转导结构域)。如本领域所公知的，细胞渗透肽一般地是最多30个残基的短肽，所述的细胞渗透肽具有净正电荷并且按照不依赖于受体和不依赖于能量的方式起作用(lindgren等人,2000；deshayes等人,2005aand2005b；takeuchi等人,2006，其与细胞渗透肽相关的全部公开内容结合于本文作为参考)。因此，前文所提到的化学部分b和r可以是细胞渗透肽。如果是这样的话，所述的细胞渗透肽优选地是可以从负责抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用的分子部分切割的。例如，其可以是在细胞内可切割的。
所述的分子还可以进行修饰，从而它可以更容易地被检测，所述的修饰例如通过将其生物素化或者通过掺入任意的本领域已知的可检测标记，例如放射性标记、荧光标记或者酶标记。
这里所述的分子的氨基酸残基可以是“l”的异构形式。然而，“d”异构形式的残基可以取代任意的l-氨基酸残基，只要该分子仍然能够抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用。除非另有具体指示，该定义包括化学修饰的氨基酸，包括氨基酸类似物(如青霉胺、3-巯基-d-缬氨酸)，天然存在的非成蛋白氨基酸(non-proteogenicaminoacids)(例如正亮氨酸)和具有本领域内已知的特性从而具有氨基酸的特征的化学合成的化合物。术语“成蛋白”表明该氨基酸可以通过熟知的代谢途径掺入到细胞中的蛋白质中。
因此，在一个实施方案中，前文所述的分子的肽部分是肽[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m或者其片段(其优选包括前文所定义的那些)的逆反肽。我们认为逆反肽(也称作全d-逆或者逆对映肽)包括肽中所有的l-氨基酸都被d-氨基酸所替代并且肽键被反转的肽的含义。因此，所述的肽由按照母体肽l-序列相反的顺序组装的d-氨基酸所组成。[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m的逆反肽是[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m(其中小写的字母表明是相对应的d-氨基酸)。可以通过本领域内已知的方法来合成逆反肽，所述的方法例如为meziere等人(1997)j.immunol.1593230-3237中所描述的那些。该方法涉及到制备包含涉及骨架而非侧链的取向的变化的假肽，所述假肽保持与母体肽非常相似。逆反肽对蛋白质水解更具抗性。
为了避免出现疑问，前文中所标明的所有对xr的优选对其对应的d-氨基酸xr也适用。
前文所描述的分子的肽部分可以是肽“模拟物”，即模拟肽，其模拟了包含前文所描述的氨基酸序列或者由前文所描述的氨基酸序列所组成的肽的结构特征。
可以通过标准的有机化学方法来设计和合成在本质上不是肽的模拟肽。本质上不是肽的模拟肽甚至可以是在治疗用途中、在对降解的抗性中，在渗透性中和在可能的口服给药中更有优势的。
模拟肽是可以通过模拟肽和蛋白质的某些结构特征而结合到蛋白质的小分子。其在科学和医药中被广泛地用作细胞和其他受体的蛋白质和肽配体的激动剂和拮抗剂，以及用作酶的底物和底物类似物。一些实例是吗啡生物碱(天然存在的内啡肽类似物)、盘尼西林(半合成的)和hiv蛋白酶抑制剂(合成的)。该化合物具有模拟肽或者蛋白质的结构特征，并且因此被其他的蛋白质所识别和结合。与模拟肽结合会诱导结合的蛋白发挥由该结合所引起的正常功能(激动剂)或者扰乱该功能(拮抗剂，抑制剂)。
设计肽模拟物的主要目标在于减少模拟物易被肽酶所切割或者灭活的性质。在一个方法中，例如由sherman等人(1990)所公开的，将一个或多个的酰胺键按照基本上等排的方式替代为多种化学官能团。这一按步骤的方法在获得活性类似物方面取得了一些成功。在一些情况下，这些类似物显示出比其天然存在的对应物具有更长的生物半衰期。在另一种方法中，已经使用了多种非编码的或者修饰的氨基酸如d-氨基酸和n-甲基氨基酸来修饰哺乳动物肽。供选择地，已用共价修饰来稳定假定具有生物活性的构型，例如环化或者通过掺入γ-内酰胺或者其他类型的桥联(veber等人,1978)和(thorsett等人,1983)。由rich(1986)公开的另一种方法是通过使用酶抑制剂设计中的过渡态类似物原理来设计肽模拟物。例如，已知的是抑胃酶氨酸的仲醇模拟了胃蛋白酶底物的固着酰胺键(sessileamidebond)的四面体过渡态。
在us5552534中，公开了非肽化合物，所述的非肽化合物模拟或者抑制多种肽的化学和/或生物活性。可以通过在某些核物质上添加化学官能基团来产生该化合物，所述的核物质例如为四氢吡喃环，所述的化学官能基团使得化合物至少部分地与肽交叉反应。用于制备模拟肽的其他技术公开在us5550251和us5288707中。
可以使用市售软件包来设计小肽和/或模拟肽，优选地不可水解的类似物，如特异性的拮抗剂/抑制剂。适用的市售的用于分析晶体结构、设计和优化小肽和模拟肽的软件包括但不限于：macromolecularx-raycrystallographyquantaenvironment(molecularsimulations,inc.)；texsan、biotex和squash(molecularstructurecorporation)；和crystallographica(oxfordcryostsystems)。
认识到的是，本文所描述的分子的盐或者衍生物可以用于预防或者治疗其中ar和/或er是影响因素的病症，只要所述的盐或者衍生物能够防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用。我们认为“衍生物”包括了具有一个或多个通过官能侧基团的反应来化学衍生的残基的肽(如肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m是前文中的分子[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m)的含义。该衍生化的分子包括，例如，其中游离的氨基基团已被衍生化来形成胺盐酸盐、对甲苯磺酸基基团、苄氧羰基基团、叔丁氧羰基基团、氯乙酰基基团或甲酰基基团的那些分子。可以将游离的羧基衍生化来形成盐、甲酯和乙酯或者其他类型的酯或者酰肼。可以将游离的羟基衍生化，来形成o-酰基或者o-烷基衍生物。还包括的衍生物是包含了一个或多个天然存在的二十个标准氨基酸的氨基酸衍生物的肽部分。例如，可以将脯氨酸取代成4-羟基脯氨酸；将赖氨酸取代成5-羟基赖氨酸；将组氨酸取代成3-甲基组氨酸；将丝氨酸取代成高丝氨酸；将赖氨酸取代成鸟氨酸。衍生不包括官能团中的变化，所述的变化将一个氨基酸变化成另一个。
一些有用的修饰被设计用于通过在血液中阻断蛋白水解活性来提高稳定性从而提高溶液中的分子(例如肽)的半衰期，所述的溶液具体地为生物流体，例如血、血浆或者血清。因此，肽可以在一个或两个末端具有稳定化基团。一般的稳定化基团包括酰胺基、乙酰基、苄基、苯基、甲苯磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰基、苄氧羰基等等末端基团修饰。另外的修饰包括在末端使用“d”氨基酸来代替“l”氨基酸，以及使用酰胺而不用氨基或者羧基末端，从而抑制外肽酶活性。因此，认识到的是，肽部分[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m是前文限定的分子[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m，其可以在一个或两个末端具有封端部分，所述的部分优选地是分子量小于200da的部分。另外的封端部分包括萘基(naftyl)基团或者聚乙二醇基团。认识到的是，逆反肽已经是相对稳定的，并且因此可以不需要另外的封端部分。
因此，在尤其优选的实施方案中，所述的分子包括以下的结构或者由以下的结构所组成：ac-pro-pro-pro-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2或者ac-pro-pro-thr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2，其中ac是乙酰基基团。
本发明的分子不降低或者阻碍受试者的生育能力。如实例中所描述的，本发明人证明了将肽ac-pro-pro-pro-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2给予到小鼠不影响其生育能力，并且预期其他的防止或者抑制src家族激酶(例如src激酶)和ar或者er之间的相互作用的分子具有相同的活性。用于评估受试者生育能力的方法在本领域内是公知的，并且包括了检测，例如实例中描述的那些。
在一个实施方案中，所述的分子作为疫苗给予从而产生抗体。例如，具有前文限定的结构的分子可以用于制备特异性结合到ar的抗体，并且可以制备为疫苗。
可以希望将所述的分子连接到载体分子，如促免疫原(pro-immunogenic)分子。适合的实例包括牛血清白蛋白(bsa)或者钥孔戚血蓝蛋白(klh)。另外地或者供选择地，所述的分子可以包含在脂质组合物中，所述的脂质组合物例如为脂质颗粒、纳米囊、脂质体或者脂质囊泡。如下文所进一步描述的，所述的分子还可以掺入到包衣胶囊中用于缓释。
我们认为其中ar和/或er的活性是影响因素的病症包括了任意的生物或者医学病症或者障碍，其中病理的至少部分是由ar和/或er的活性所介导的。所述的病理可以是源于ar和/或er的活性升高或者降低。所述的病症可以是由ar和/或er的活性所引起或者可以是简单地以ar和/或er的活性为特征。ar和/或er的活性可以直接影响病症，或者可以间接影响病症。一般来说，其中ar和/或er的活性是影响因素的病症是发病涉及通过ar和/或er的异常信号传导的病症(例如，细胞的增殖被ar和/或er调控的病症)。例如，所述的病症可以涉及通过src家族激酶途径进行的异常信号传导。该病症可以使用本领域内可得的传统方法容易地进行诊断。
所述的病症可以是非癌的(包括非癌的增殖紊乱)或者其可以是癌的(例如良性的或者恶性的癌症)。所述的病症可以是生殖病症，我们认为这包括了影响生殖系统的一些或者全部器官或者组织的病症的含义。生殖病症可以是妇科病症，即影响雌性生殖系统的病症。
在第一个优选的实施方案中，所述的病症是非癌的病症，所述的病症包括了其中ar和/或er是影响因素的任意的增殖紊乱。实例包括子宫内膜异位症、卵巢囊肿、子宫肌瘤息肉增生、瘤形成、无排卵的出血、子宫内膜在阴囊、膀胱或前列腺生长和乳腺组织中的非癌性增殖性病症。优选地，所述的病症是子宫内膜异位症。
在第二个优选的实施方案中，所述的病症是癌症病症并且所述的受试者是希望保持生育能力的受试者。我们认为“希望保持生育能力”包括了受试者不希望生育能力降低的含义。例如，受试者可以希望怀孕。该受试者因此代表了一个亚类的癌症患者，他们在患有癌症的同时还另外地希望保持生育能力。该癌病症的实例包括了子宫肌瘤、子宫肌瘤息肉增生、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和前列腺癌。
在第三个优选的实施方案中，所述的病症(例如非癌的或者癌的)是妇科病症。优选地，所述的病症是子宫内膜异位症。
将理解的是，在第一和第三优选的实施方案中，尤其希望在希望保持生育能力的受试者中使用该分子。因此，在这些实施方案中同样地优选的是受试者希望保持生育能力。最优选地，所述的病症是子宫内膜异位症并且所述的受试者希望保持生育能力。
认识到的是，在本文中描述的分子或者其衍生物或者片段可以与药学上可接受的赋形剂、溶剂、稀释剂或者载体(包括其组合)进行配制。所述的载体、稀释剂、溶剂或者赋形剂必须是在与分子或者衍生物相容以及对接受者无毒的意义上“可接受”的。一般地说，所述的载体是无菌的和无热原的水或者盐水(例如生理盐水)。适用的赋形剂包括甘露醇和葡萄糖。用于治疗用途的可接受的载体、溶剂、稀释剂和赋形剂在制药领域中是公知的，并且描述在，例如remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.(a.r.gennaroed.1985)中。药学上的载体、溶剂、赋形剂和稀释剂的选择可以根据预期的给药途径和标准的药学实践进行选择。药物组合物可以包括或者额外包括载体、赋形剂、溶剂或者稀释剂、任意适用的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂或者助溶剂。可以在该药物组合物中加入防腐剂、稳定剂、染料以及甚至香味剂。
制剂可以便利地以单位剂型的形式存在，并且可以按照药学领域中熟知的任意方法进行制备。该方法包括将分子和载体进行结合的步骤，所述的载体包含一种或多种的助剂。一般地说，所述的制剂是通过均匀和紧密地将活性成分和液体载体或者研细的固体载体或者两者结合来进行制备，并且如果有必要的话将产品成型。
适用于口服给药的根据本发明的制剂可以作为离散的单位如胶囊、扁囊剂或者片剂来提供，其各自包含预定量的活性成分；作为粉末或者颗粒提供；作为溶液，或水性液体或非水性液体中的混悬剂提供；或者作为水包油的液体乳剂或者油包水的液体乳剂提供。所述的活性成分还可以作为大丸剂、冲剂或糊剂来提供。
片剂可以通过压制或者模制来制备，任选地与一种或多种的助剂一同制备。压制片可以通过将自由流动的形式的活性成分在适合的机器中压制来制备，所述的自由流动的形式例如为粉末或者颗粒，所述的活性成分任选地与粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或者分散剂混合。模制片可以通过将使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在适合的机器中模制来进行制备。所述的片剂可以任选地进行包衣或者刻痕，并且可以使用例如多种比例的羟丙基甲基纤维素配制从而实现其中的活性成分的缓释或控释，以提供希望的释放特征。
适用于口腔中局部给予的制剂包括锭剂，所述的锭剂在调味的基料中包括活性成分，所述的调味的基料通常是蔗糖和阿拉伯树胶或者黄蓍胶；在惰性基料中包含活性成分的糖果锭剂，所述的惰性基料例如为明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯树胶；以及包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口水。
适合用于肠胃外给药的制剂包括了水性和非水性无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液处于等渗的溶质；和水性以及非水性无菌混悬剂，所述的混悬剂可以包括助悬剂和增稠剂。所述的制剂可以存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在即将使用之前只需要加入无菌液体载体例如注射用水。临时制成的注射液和混悬剂可以从前文所述类型的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
除了前文中具体提到的组分之外，所述的制剂还可以包括与所讨论的制剂类型有关的本领域内常规的其他试剂，例如适合用于口服给予的制剂可以包括调味剂。
可以通过任意的传统方法给予分子或者其衍生物或片段或者其制剂，所述的方法包括经口服、经鼻内和经肠胃外(例如经皮下或者经肌肉内)注射。优选的途径包括了经口服、经静脉内或者经皮下注射。治疗可以由单次给药或者一段时间内多次给药组成。分子或者其衍生物可以配制到缓释制剂中，从而在延长的时间内提供缓释，所述的延长的时间例如为至少2或4或6或8周。优选地，在至少4周时间内提供缓释。
在具体的实施方案中，分子或者其衍生物或者其片段的制剂形式使得能够直接给予到生殖系统。因此，分子或者其衍生物或者其片段可以配制成阴道或者直肠栓剂、阴道内卫生棉条、阴道内环、阴道内子宫帽、阴道内海绵或者含药的子宫内避孕器(iud)。
应理解的是，本发明包括抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，例如包括前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp的分子，或者由前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp所组成的分子，所述的分子的制剂形式使得能够直接给予到生殖系统或者缓释。因此，本发明包括了抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，例如包括结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或其衍生物或片段的分子，或者由结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或其衍生物或片段所组成的分子，其配制成阴道或者直肠栓剂、阴道内卫生棉条、阴道内环、阴道内子宫帽、阴道内海绵或者含药的子宫内避孕器(iud)或者缓释制剂中任意一种。换言之，本发明提供了药物组合物，所述的药物组合物包含抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，并且所述的分子适合于配制成阴道或者直肠栓剂、阴道内卫生棉条、阴道内环、阴道内子宫帽、阴道内海绵或者含药的子宫内避孕器(iud)或者缓释制剂中任意一种，并且所述的组合物任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。
给予受试者的分子或者其衍生物或者其片段的量是有效地对抗特定受试者的病症的量。所述的量可以由医师来决定。
在实施方案中，所述分子，例如包括前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp的分子或者由前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp所组成的分子使用1-1000ng之间的每日剂量，例如1-900ng、1-800ng、1-700ng、1-600ng、1-500ng、1-400ng、1-300ng、1-200ng或者1-100ng的每日剂量给予受试者。因此，所述的分子，例如包含前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp的分子或者由前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp所组成的分子可以使用至少1ng、10ng、20ng、30ng、40ng、50ng、60ng、70ng、80ng、90ng或100ng、或至少150ng或200ng的每日剂量来给予到受试者。
在另一个实施方案中，所述的分子，例如包括前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp的分子或者由前文限定的结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp所组成的分子在至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或者60天的疗程内，或者甚至在至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或者18个月的疗程内，或者在至少2、3、4或者5年的疗程按照间隔(例如每天、两天或者每周)给予。如果分子或者衍生物按照间隔给予，将理解的是可以希望在不同的间隔下使用不同的给予途径。例如，所述的分子或者衍生物可以首先通过注射进行给予，以及随后的给药通过皮下植入来给予。最佳的给予间隔和治疗的持续时间一般地取决于病症的严重程度。
在一个实施方案中，给予所述的受试者除了本文所描述的分子或者衍生物之外的治疗剂。例如，当给予所述的分子或者其衍生物来预防或者治疗特定的病症时，可以给予已知对于预防或者治疗该病症有用的另外的治疗剂。因此，当预防或者治疗子宫内膜异位症时，所述的另外的治疗剂可以是已知预防或者治疗子宫内膜异位症的药剂，当预防或治疗子宫肌瘤时，所述的另外的治疗剂可以是已知预防或者治疗子宫肌瘤的药剂，等等。
一般地，其中ar和/或er的活性是影响因素的病症是增生性紊乱，并且因此所述的另外的治疗剂可以是任意的减少增殖的药剂，例如任意的细胞生长抑制剂或者杀细胞剂或者抗癌剂。
认识到的是，所述的另外的治疗剂可以与本文所描述的分子或者其衍生物同时给予(即同时给予，任选地以复合制剂给予)或者在与本文中所述分子或者其衍生物不同的时间给予(即贯序给予，其中所述的另外的治疗剂在给予所述的分子或者其衍生物之前或者之后进行给予)。所述的另外的治疗剂可以按照与本文描述的本发明的分子相同的方式进行给予，或者可以使用所述另外的治疗剂通常的给予途径进行给予。
本发明的第二个方面提供了组合物，所述的组合物包括(i)抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素受体(ar)或者雌二醇受体(er)之间的相互作用的分子，和(ii)适用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的治疗剂，以及药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。所述的组合物可以是药物组合物，其还含有药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。
所述的分子、衍生物、另外的治疗剂、病症以及所治疗的受试者的优选包括了前文中针对本发明第一方面所提到的那些。例如，所述的分子可以包括结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或者其衍生物或者片段，或者由结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或者其衍生物或者片段组成，其中b是第一化学部分，j是0或1，n是从1-10的整数，m是从1到3的整数，r是第二化学部分，p是0或者1，并且[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]是[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]的逆反肽。最优选地，所述的分子具有结构ac-pro-pro-pro-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2或者ac-pro-pro-thr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2，其中ac是乙酰基基团。优选地，所述的受试者是人。优选地，所述的另外的治疗剂是适合用于预防或者治疗子宫内膜异位症的治疗剂。
因此，本发明包括组合物，所述的组合物包括(i)抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素受体或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，和(ii)适用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的治疗剂，以及药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂，所述的组合物用于预防或治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症。所述的组合物可以是药物组合物，其还含有药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。
类似地，本发明包括组合物在制备用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的药物中的用途，所述的组合物包括(i)抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素受体或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，和(ii)适用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的治疗剂，以及药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。所述的组合物可以是药物组合物，其还含有药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。
将认识到的是，本发明包括抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素受体或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，其用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的妇科病症，其中还给予所述的受试者适用于预防或者治疗所述病症的治疗剂。
类似地，将理解的是，本发明包括抑制或者防止src家族激酶(例如src激酶)和雄激素或者雌二醇受体之间的相互作用的分子在制造药物中的用途，所述的药物用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的妇科病症，其中还给予所述的受试者适用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的治疗剂。
优选地，所述的分子可以包括结构bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或者其衍生物或者片段，或者由bj-[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]m-rp或者bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-rp或者其衍生物或者片段所组成，其中b是第一化学部分，j是0或1，n是从1-10的整数，m是从1到3的整数，r是第二化学部分，p是0或者1，并且[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]是[(pro)n-xr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys]的逆反肽。最优选地，所述的分子具有ac-pro-pro-pro-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2或者ac-pro-pro-thr-his-pro-his-ala-arg-ile-lys-nh2的结构，其中ac是乙酰基团。
本发明人发现了抑制或者防止src家族激酶和ar和/或er之间的相互作用的分子可以用于预防或者治疗其中ar和/或er的活性是受试者中的影响因素的非癌病症。因此，认识到的是，通过评估试验试剂对此相互作用的效力，可以确定预防或者治疗非癌病症的试剂。
因此，本发明另外的方面提供了选择试剂来预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的方法，所述的方法包括确定试验试剂是否降低以下物质之间的相互作用：(a)ar或者er或者其部分，所述的部分能够结合到src家族激酶和(b)src家族激酶或者其部分，所述的部分能够结合到ar或者er。
ar、er和src家族激酶，以及非癌病症的优选包括了前文所限定的针对本发明第一方面的那些。
将理解的是，出于筛选方法的目的提供完整的ar或者er，或者src家族激酶并不是必须的。可以使用能够结合到src家族激酶(例如src激酶)的ar或者er的部分，以及可以使用能够结合到ar或者er的src家族激酶(例如src激酶)的部分。例如，如前文所描述的，相信src家族激酶(例如src激酶)的sh3和sh2结构域分别地介导src家族激酶和ar与er中每一个的相互作用。因此，可以使用对应于能够结合至ar的sh3结构域或者其部分的src家族激酶(例如src激酶)部分，或对应于能够结合至ar的sh2结构域或者其部分的src家族激酶(例如src激酶)部分。类似地，可以使用对应于ar的377-386氨基酸残基的ar部分，据相信其介导ar和src家族激酶(例如src激酶)的sh3结构域之间的相互作用。其他适合的部分可以由本领域技术人员来确定，并且描述在例如migliaccio等人(oncogene2007,26:6619)和migliaccio等人(cancerresearch2005,65(22):10585-93)中。
试验试剂可以是任意适合的包括了多肽、抗体、小分子、天然产物、模拟肽或者核酸的试验试剂。认识到的是，可以将试验试剂的文库作为高通量筛选的部分来进行筛选。
可以使用多种技术来测定试验试剂对ar或er和src家族激酶(例如src激酶)或者其部分之间的相互作用，例如在前文所描述的那样，并且所述的技术在本领域是熟知的(例如来自migliaccio等人(oncogene2007,26:6619)和migliaccio等人(cancerresearch2005,65(22):10585-93)。
在一个实施方案中，该方法包括分离试验试剂的步骤，所述的试验试剂减少以下两者之间的相互作用：(a)ar或者er或者其部分，所述的部分能够结合到src家族激酶和(b)src家族激酶或者其部分，所述的部分能够结合到ar或者er。
优选地，所选择的试验试剂是使下述两者之间相互作用降低的试验试剂：(a)ar或者er或者其部分，所述的部分能够结合到src家族激酶和(b)src家族激酶或者其部分，所述的部分能够结合到ar或者er，所述的降低系数为没有试验试剂时原始的结合的至少10％、20％、30％、40％或者50％，以及更优选地，所述的降低系数为至少60％、70％、80％、90％或者95％。
在一个实施方案中，所述的方法还包括确定试验试剂作为预防或者治疗其中ar和/或er的活性是影响因素的非癌病症的试剂。例如，所述的方法可以另外地包括在适合的检测中针对具体的讨论中的病症(例如病症的动物模型)来评估试验试剂的效力。例如，所述的方法可以用于选择试剂来预防或者治疗子宫内膜异位症，以使其涉及到评估子宫内膜异位症模型中的试剂效果。该病症的适合模型在本领域内是熟知的。
将认识到的是，所选择的试验试剂是本发明的第一方面的含义中的抑制或者防止src家族激酶和ar或者er之间的相互作用的试剂，因此可以如此的使用。
认识到的是，在本文所描述的方法中，所述的方法可以是药物筛选方法，所述药物筛选方法对于本领域技术人员是熟知的术语，试验试剂可以是类药化合物或者用于开发类药化合物的先导化合物。
术语“类药化合物”对于本领域技术人员是熟知的，并且可以包括具有以下特性的化合物的含义，所述特性是指可以使其适用于药物的化合物，例如用作药物中的活性成分。因此，例如，类药化合物可以是能通过有机化学技术合成的分子，较不优选地可以是能通过分子生物学或者生物化学合成的分子，并且优选地是小分子，所述的小分子可以低于5000道尔顿并且可以是水溶性的。类药化合物可以另外地显示出与特定的蛋白质或者多个蛋白质的选择性相互作用的特征并且可生物利用和/或能够渗透靶细胞膜或者血脑屏障，但是将认识到的是这些特征不是必需的。
类似地，术语“先导化合物”对本领域技术人员而言是熟知的，并且可以包括这样的化合物的含义，该化合物尽管自身不适于用作药物(例如由于其针对预期的靶标的效力弱，在其作用中是非选择性的，不稳定，难溶，难以合成或者生物利用度低)，但可以提供用于设计具有更多想要的特性的其他化合物的起点。
在一个实施方案中，所述的方法在体外实施。对于体外我们包括了无细胞的检测和基于细胞的检测。例如，所述的方法可以在分离的人细胞系中实施或者在实验室内容易地操作的细胞系中实施(例如大肠杆菌(escherichiacoli)或者酿酒酵母(saccharomycescerevisiae))。
在供选择的实施方案中，所述的方法在体内实施，例如在具有特定病症(如子宫内膜异位症)的动物模型中实施。
本发明提供了大体上如本文所述的任意分子、用途、方法或者组合物。
现在将借助以下的附图和实施例来描述本发明。
附图说明
图1：剂量范围研究中的小鼠体重(g)。
图2：在剂量范围研究中治疗之后的损伤生长(mm2)
图3：一系列物种中ppphpharik的同系物。
具体实施方式
实施例1：肽ac-ppphpharik-nh2显示出针对子宫内膜异位症的疗效而不影响生育能力
概要
已经进行了两个研究，其证实了肽ac-ppphpharik-nh2(也在表1-4中定义为valirx1)针对子宫内膜异位症的疗效，其不降低生育能力。
结果
在第一个研究中，以新型子宫内膜异位症体内模型(researchhorizons,universityofcambridge,2009issue8,gb0715635.9)产生了总共4只治疗动物和5只对照动物。将k-rasv12/ah-cre转基因小鼠与rosa26r小鼠杂交产生krasv12+/-/ah-cre+/-/rosa26r-lacz+/-转基因小鼠。f1后代同系交配产生f2k-rasv12+/-/ah-cre+/+/rosa26r-lacz+/+转基因小鼠。转基因的存在由使用针对k-ras、cre和rosa26r-lacz的基因特异性引物的pcr来确定。从此前使用荷尔蒙等进行治疗的供体动物收集组织，并且基于注射了药物或者溶媒21天的野生型动物对其进行划分。
在总共四只治疗的动物中，三个在使用一种非应答剂治疗后显示出完全没有损伤。在对照组中的总共五只动物中，一只未产生损伤。
第二个研究被设计用于评估肽对健康小鼠的繁殖的影响，以及对由相同动物的一个再植入的子宫产生的自体移植损伤的效力(becker等人,amjpathol178(4):1782-91)
发情周期
使8-10周龄的雌性未育c57bl6小鼠适应1周。将一组的10只动物在试验之前3天皮下注射10ng的肽治疗，并且有10只作为对照组只给予溶媒。每天进行阴道涂片，为期10天。在所有的试验例中都得到了正常的涂片。
交配(雌性治疗组)
使8-10周龄的雌性未育c57bl6小鼠适应1周。将一组的10只动物在试验之前3天皮下注射给予10ng的肽，并且有10只动物作为对照组只以溶媒处理。
引入5只雄性c57bl6动物，并且对雌性每日进行黏液栓的检查(上午9点之前)。记录黏液栓的时候，评估雌性的：
a)可能的怀孕时长(天)
b)后代数量
c)后代的异常现象
所有的动物都产下正常幼崽(除了给药的组中的一只之外)。
交配(雄性治疗组)
使8-10周龄的未育c57bl6小鼠适应1周。将一组的5只雄性动物在试验之前3天皮下注射给予10ng的肽，并且有5只动物作为对照组只给予溶媒(10ng每天sc)。
向各个组中引入10只未经治疗的雌性c57bl6动物，并且每天检查雌性的黏液栓(上午9点之前)。记录黏液栓的时候，评估雌性的：
a)可能的怀孕时长(天)
b)后代数量
c)后代的异常现象
所有的动物都产下正常幼崽。
交配(来自治疗的雌性的第2代)
将来自给药的雌性的后代交配并且检查生育能力，来确定可能的可遗传的效果。在填塞后按照前文所述评估动物并且没有注意到异常。
剂量范围预防研究
在一周的适应之后，将每只8-10周龄的雌性未育c57bl6小鼠移植了6个来自供体动物的子宫组织植入体(plug)。三组的5只动物立即开始每天给予1ng、10ng或者100ng的肽，与arp肽一起皮下注射，并且对照组的5只动物仅使用溶媒进行处理。与对照组相比，在给药组中治疗后的损伤生长明显地减少(参见图2)。
该模型得到了优良的损伤建立(97.67％-100％，表4)。损伤负担(6.02mm2、5.53mm2和4.52mm2对比7.18mm2，表2)和生长(6.23mm2、5.72mm2和4.52对比7.18mm2，表3)减少。
针对剂量，可选择通过在外科手术前2-3天单次注射雌激素来同步发情周期。
得自前文的试验的数据在图1和2及表1-4中示出。
序列表
<110>瓦力雷克斯有限公司
<120>医学用途
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<213>黑猩猩(pantroglodytes)
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<213>猕猴(macacamulattamacacamulatta)
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<213>红松鼠(redsquirrel)
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<213>家猫(feliscatus)
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<213>环尾獴(galidiaelegans)
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<213>马岛灵猫(fossafossana)
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<213>羊驼(lamaguanicoepacos)
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<210>41
<211>10
<212>prt
<213>抹香鲸(physetercatodon)
<400>41
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>42
<211>10
<212>prt
<213>北美海牛(trichechusmanatus)
<400>42
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>43
<211>10
<212>prt
<213>亚洲象(elephasmaximus)
<400>43
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>44
<211>10
<212>prt
<213>家兔(oryctolaguscuniculus)
<400>44
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>45
<211>10
<212>prt
<213>大草原野兔(lepuscrawshayi)
<400>45
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>46
<211>10
<212>prt
<213>马来跗猴(tarsiusbancanus)
<400>46
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>47
<211>10
<212>prt
<213>犬蝠(cynopterussphinxcynopterussphinx)
<400>47
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>48
<211>10
<212>prt
<213>大树鼩(tupaiatana)
<400>48
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>49
<211>10
<212>prt
<213>亚马逊松鼠猴(saimiriboliviensis)
<400>49
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>50
<211>6
<212>prt
<213>家犬(canisfamiliaris)
<400>50
proproprohisprohis
15
<210>51
<211>9
<212>prt
<213>褐领美狐猴(eulemurfulvuscollaris)
<400>51
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>52
<211>9
<212>prt
<213>环尾狐猴(lemurcatta)
<400>52
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>53
<211>9
<212>prt
<213>褐狐猴(eulemurfulvusfulvus)
<400>53
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>54
<211>9
<212>prt
<213>阔鼻驯狐猴(hapalemursimus)
<400>54
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>55
<211>9
<212>prt
<213>埃氏鼬狐猴(lepilemuredwardsi)
<400>55
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>56
<211>9
<212>prt
<213>粗尾侏儒狐猴(cheirogaleusmedius)
<400>56
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>57
<211>9
<212>prt
<213>指猴(daubentoniamadagascariensis)
<400>57
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>58
<211>9
<212>prt
<213>冕狐猴(propithecusdeckeniicoronatus)
<400>58
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>59
<211>9
<212>prt
<213>懒猴(nycticebuscoucang)
<400>59
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>60
<211>10
<212>prt
<213>荷兰猪(caviaporcellus)
<400>60
proproprohisproasnalaargilelys
1510
<210>61
<211>10
<212>prt
<213>褐家鼠(rattusnorvegicus)
<400>61
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>62
<211>10
<212>prt
<213>小鼠(musmusculus)
<400>62
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>63
<211>9
<212>prt
<213>斑鬣狗(crocutacrocuta)
<400>63
proprohisprohisalaargilelys
15
<210>64
<211>10
<212>prt
<213>黑髯鼠属(eliurussp)
<400>64
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>65
<211>10
<212>prt
<213>肥鼠属(steatomyssp)
<400>65
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>66
<211>10
<212>prt
<213>阿贡沼鼠(otomysangoniensis)
<400>66
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>67
<211>10
<212>prt
<213>侏食蚁兽(silkyanteater)
<400>67
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>68
<211>10
<212>prt
<213>蹄兔(procaviacapensis)
<400>68
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>69
<211>10
<212>prt
<213>北美负鼠(didelphismarsupialisvirginiana)
<400>69
proproprohisprohisalaargilelys
1510
<210>70
<211>10
<212>prt
<213>菲律宾鼯猴(galeopterusvariegatus)
<400>70
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