本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗黄褐斑的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
黄褐斑也称肝斑，为面部的黄褐色色素沉着。多对称蝶形分布于颊部。多见于女性，血中雌激素水平高是主要原因，其发病与妊娠、长期口服避孕药、月经紊乱有关。病因尚不清楚，多见于女性，血中雌激素水平高是主要原因。其发病与妊娠、长期口服避孕药、月经紊乱有关。也见于一些女性生殖系统疾患、结核、癌症、慢性乙醇中毒、肝病等患者。日光可促使发病。男性患者约占10％，有研究认为男性发病与遗传有关。损害为黄褐或深褐色斑片，常对称分布于颧颊部，也可累及眶周、前额、上唇和鼻部，边缘一般较明显。无主观症状和全身不适。色斑深浅与季节，日晒，内分泌因素有关。精神紧张，熬夜，劳累可加重皮损。目前尚无满意的疗法。
现临床主要的治疗方法有：(1)外用酪氨酸酶抑制剂软膏，如5％氢醌霜、2-4％曲酸霜及3％熊果苷等。涂搽后都有不同程度的疗效。该类药物为抗氧化剂，易在空气和日光中氧化，应封闭、避光保存。近年有人报道使用0.1％维a酸软膏治疗黄褐斑，外用糖皮质激素等也有一定疗效。(2)剥脱疗法：三氯醋酸溶液局部涂搽可使表皮剥脱，而除去色素斑。液氮冷冻治疗可使表皮冷冻坏死后剥离，以除去色素，磨削手术是用磨头将表皮磨去一层，而达到除去色素的目的。术后待创面愈合后搽用防晒霜等，否则日晒后易于复发。(3)面膜疗法：面膜疗法包括单纯面膜剂、面膜膏按摩法和倒模面膜法。其中倒模面膜法已广泛应用于黄褐斑的治疗，并已取得满意效果。面膜倒模疗法集药物、按摩、理疗于一体，从而具有多种治疗作用。(4)激光或强脉冲光治疗：近来有报道应用光子嫩肤术及应用q开关激光治疗黄褐斑部分患者有效。总体来说手术效果明显，但是费用昂贵且有副作用。相较而言，中药配方原材料来源广泛，价格低廉，毒副作用小，在制备祛除黄褐斑类药物时具有明显优势。
迄今为止，尚未见将桑叶、天花粉和莪术配伍使用治疗黄褐斑的相关报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗黄褐斑的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种用于减少面部色素沉着，淡化黄褐斑的药物组合物，它是由下列重量配比的原料药制备而成：桑叶3.2～4.8份、天花2.4～3.6份、莪术2.4～3.6份。
进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：桑叶4份、天花3份、莪术3份。
进一步地，前述药物组合物是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为外用制剂。
进一步地，所述外用制剂为溶液剂、散剂、酊剂、醑剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、涂膜剂、膜剂、巴布膏剂、凝胶剂、搽剂、气雾剂、透皮贴剂、沐浴剂或离子导入剂。
本发明还提供了一种制备前述药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料；
b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
进一步地，所述药物组合物的剂型为散剂时，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料药；
b、粉碎，得60目以上粗粉。将粗粉置于贝利微粉机中进行超微粉碎，粉碎条件为：粉碎温度0～10℃，研磨介质填充率60～70％，振动频率1000次/min，振动强度8g，振幅5mm，粉碎时间60min，即得细胞破壁微粉。
进一步地，所述的细胞破壁微粉，其中粒径＜75μm的微粉含量97.1％，细胞破壁率98.7％。
进一步地，所述药物组合物在制备减少面部色素沉着，淡化黄褐斑的药物中的用途。
进一步地，所述药物为治疗黄褐斑的药物。
本发明是由桑叶、天花粉、莪术三味药物组成。
桑叶为桑科植物桑morusalbal.的干燥叶。初霜后采收，除去杂质，晒干。性寒，味甘、苦。归肺、肝经。具有疏散风热，清肺润燥，清肝明目功能。用于风热感冒，肺热燥咳，头晕头痛，目赤昏花。天花粉为葫芦科植物栝楼trichosantheskirilowiimaxim.或双边栝楼trichosan-thesrosthorniiherms的干燥根。秋、冬二季采挖，洗净，除去外皮，切段或纵剖成瓣，干燥。性微寒，味甘、微苦。归肺、胃经。具有清热生津，消肿排脓功能。用于热病烦渴，肺热燥咳，内热消渴，疮疡肿毒。莪术为姜科植物蓬莪术curcumaphaeocaulisval.、广西莪术curcumakwangsiensiss.g.leeetc.f.liang或温郁金curcumawenyujiny.h.chenetc.ling的干燥根茎。后者习称“温莪术”。冬季茎叶枯萎后采挖，洗净，蒸或煮至透心，晒干或低温干燥后除去须根及杂质。性温，味辛、苦。归肝、脾经。有行气破血，消积止痛的功能。用于血气心痛，饮食积滞，脘腹胀痛，血滞经闭，痛经，癓瘕痞块，跌打损伤。桑叶、天花粉、莪术在特定配比下协同增效，可产生治疗黄褐斑效果。
临床研究表明，本发明提供的药物组合物能减少面部色素沉着，淡化黄褐斑，具有优良的祛除黄褐斑效果，治疗黄褐斑，且本发明药物组合物使用方便，为临床提供了一种新的药物选择，具有较强的实际应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本发明相关领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物散剂的制备
(1)原料：桑叶120g、天花粉90g、莪术90g。
(2)制备方法：按上述重量配比称取原料药；碎成细粉，过100目筛，混匀，即得。
实施例2本发明药物组合物酊剂的制备
(1)原料：桑叶120g、天花粉90g、莪术90g。
(2)制备方法：按上述重量配比称取原料药；粉碎成粗粉，用75％的乙醇浸渍24小时，然后进行渗漉，得初漉液450ml，续渗漉液450ml(浓缩成50ml)，合并2次渗漉液即得。
实施例3本发明药物组合物搽剂的制备
(1)原料：桑叶120g、天花粉90g、莪术90g。
(2)制备方法：按上述重量配比称取原料药；洗净、干燥、切碎，加水浸泡30分钟后加8倍水煎煮2次，每次60分钟。煎煮液过滤后浓缩至比重1.02-1.04(80℃，约550ml)，静置24小时后取上清液过滤加水稀释至600ml(加入适量防腐剂)，即得。
实施例4本发明药物组合物软膏剂的制备
(1)原料：桑叶120g、天花粉90g、莪术90g。
(2)制备方法：按上述重量配比称取原料药；洗净、干燥、切碎，加1000ml麻油浸泡3日，加热至80℃保持5小时，再加热至100℃15分钟，去除药渣，过滤。于过滤后的药油中加入白蜡120g、冰片10g在60℃下溶解，混匀即得。
实施例5本发明药物组合物细胞破壁微粉的制备
(1)原料：桑叶120g、天花粉90g、莪术90g。
(2)制备方法：按上述重量配比称取原料药；除去杂质，洗净，60℃干燥至含水为6％以下，使用万能粉碎机粉碎，得60目以上粗粉。将上述粗粉至贝利微粉机中，按以下参数进行超微粉碎：粉碎温度为0～10℃，研磨介质填充率60～70％，振动频率1000次/min，振动强度8g，振幅5mm，粉碎时间60min，收集超微粉，即得。
经检查，按上法进行粉碎，平均得粉率96.8％，粒径＜75μm的平均得率97.1％，平均细胞破壁率98.7％。
以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物组合物的临床疗效
1、临床资料
黄褐斑患者150例，其中男24例，女126例，年龄18～58岁(37±3.5岁)，病程2个月～20年(3.2±1.4年)。病型中表皮型55例，真皮型49例，混合型46例。
分别拍受试者面部正位侧位照片，记录病案中。
1.1纳入标准
①所有患者均符合黄褐斑的诊断标准，即黄褐斑临床诊断和疗效标准(草案)，患者均知情同意参加此项研究，符合本院规定的伦理学要求且通过审核；②无血液系统疾病；③肝肾功能良好且无病变者；④无神经系统疾病及精神障碍者；⑤能独自配合并完成研究。
1.2排除标准
①3个月内使用过口服药物、化学剥脱剂或脱色剂等一切影响色素代谢过程治疗的患者；②孕妇及哺乳期妇女；③治疗前实验室检查显示有凝血倾向者；④曾有血栓、心绞痛、心肌梗死、脑缺血病史者；⑤有妇科及肝病史的患者；⑥其他如对疗效的期望值过高者。
2、试验用药制备
祛斑散剂：取桑叶400g、天花粉300g、莪术300g，除去杂质，洗净，60℃干燥至含水为6％以下，使用万能粉碎机粉碎，过100目筛。
桑叶散剂：取桑叶1000g，同上方法制备，即可。
天花粉散剂：取天花粉1000g，同上方法制备，即可。
莪术散剂：取莪术1000g，同上方法制备，即可。
调敷药粉溶液：95％酒精、25％乙酸溶液、甘油按体积比2:3:1混合，搅拌均匀。
将所有患者按照随机数字表法分为祛斑方组、桑叶组、天花粉组、莪术组和对照组各30例。每组患者年龄、性别、病程、分型等一般资料比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。
3、治疗方案
对照组：外搽3％氢醌霜(生产厂家：广东人人康药业有限公司，批准文号：国药准字h20040088)于皮损处并轻柔按摩，早晚各1次。其他组用中药粉10-15克加溶剂调成糊状外敷每日1次，每次2小时。3个月为一疗程。
4、疗效观察
4.1疗效标准
参照黄褐斑临床诊断和疗效标准(草案)治疗3个月后观察并比较两组患者的疗效、黄褐斑评分和满意度评价。
痊愈：色素斑颜色消失，面积减小≥90％；
显效：色素斑颜色变淡，面积减小60％～89％；
好转：色素斑颜色变淡，面积减小30％～59％；
无效：色素斑颜色无明显变化，面积减小＜30％。
有效率＝(痊愈例数+显效例数)/总例数×100％。
黄褐斑评分标准：分为0～3分，0分：肤色正常；1分：淡褐色；2分：褐色；3分：深褐色。
4.2统计学方法
统计学处理采用spssl8.0统计学软件对临床数据进行统计分析，计数资料采用pearson卡方检验，计量资料采用t检验。显著性水平α＝0.05。
5、治疗结果
5.1临床疗效
表1各组患者治疗前后临床疗效的比较例(％)
对照组患者的有效率为66.67％，祛斑方组、桑叶组、天花粉组、莪术组分别为83.33％、56.67％、53.33％和63.33％。祛斑方组与对照组相比有显著差异(x2＝1.841，p＜0.05)，桑叶组、天花粉组、莪术组三组对照组相比较差异无统计学意义(x2＝1.841，p＞0.05)。
3.2黄褐斑评分
表2各组患者治疗前后黄褐斑的面积和黄褐斑的评分比较
注：*p＜0.05
各组患者治疗前的黄褐斑面积、黄褐斑积分比较，差异无统计学意义(t＝0.013，0.282；p＞0.05)；祛斑方组和对照组组患者治疗后黄褐斑的面积、黄褐斑的积分与治疗前比较有显著差异(对照组黄褐斑的面积治疗前后：t＝13.951，p＜0.05；对照组黄褐斑积分治疗前后：t＝14.205，p＜0.05；祛斑方组黄褐斑的面积治疗前后：t＝7.405，p＜0.05；祛斑方组黄褐斑积分治疗前后：t＝6.798，p＜0.05)。其他组患者治疗后黄褐斑的面积、黄褐斑的积分与治疗前比较无显著差异。
以上结果表明，本发明药物组合物具有明显的治疗黄褐斑的作用，且药效优于单用桑叶、天花粉或莪术，证明配方中三味原料药相辅相成，发挥了协同增效作用。
综上所述，本发明提供的药物组合物能显著减少面部色素沉着，淡化黄褐斑，具有优良的祛除黄褐斑效果，治疗黄褐斑，为临床提供了一种新的药物选择，具有较强的实际应用价值。