本发明属于医药技术领域，具体涉及一种银黄咀嚼片及其制备方法。
背景技术：
金银花近年来的药理研究表明具有抑菌、抗病毒、解热、抗炎、保肝、止血、抗氧化和免疫调节的作用，其抑菌和抗病毒的有效成分一般认为是绿原酸类化合物，金银花的抗菌活性水浸剂比煎剂作用强，煎剂经过高温灭菌后抗菌活性降低；但除绿原酸外，金银花中的黄酮类成分和双花醇类成分在体外也有较强的抗菌活性。黄芩中的主要有效成分为黄芩苷，对黄芩苷的药效学研究表明，黄芩苷具有清除氧自由基、减轻组织的缺血再灌注损伤、调节免疫、促进细胞凋亡和抗微生物的作用；体外培养表明黄芩苷能抑制金黄色葡萄球菌外毒素诱发的t淋巴细胞的增殖，降低炎症介质il-1、il-6及tnf和巨噬细胞炎症蛋白的水平；同时黄芩苷对病毒也有抑制作用。
银黄制剂是由金银花提取物和黄芩提取物组成，具有清热、解毒、消炎之功效，用于治疗急慢性扁桃体炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染。由于银黄制剂的处方合理，在临床上得到了广泛的应用，目前银黄制剂已经开发出口服液、片剂、胶囊、冲剂、含片、散剂、丸剂、喷雾剂、注射液等，是目前治疗呼吸道疾病的首选中成药，被列入国家医保甲类目录。
专利文献cn1742776a公开了一种银黄泡腾片，其主要由银黄提取物、酸剂、碱剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂和芳香剂0-5份组成；其中的银黄提取物由下述重量配比的中药原料制成：金银花提取物80-120，黄芩提取物20-60，所述泡腾片外形为环形。制得的泡腾片具有易于口服，用量小，携带方便的优点。
专利文献cn102813699a公开了一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物及其制备方法，其是由金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素制成微丸。所得制剂载药量大，易于口服，携带、贮存，运输更方便，生物利用度高，为临床用药提供了新的选择。
由于呼吸道疾病为常见疾病，从儿童到老年的各个人群均有较高的发病率，因此对该类治疗药物的需求也较大，需求的偏好也各不相同，如工作节奏快的病人需要服用方便的片剂、胶囊、丸剂等剂型，重症病人需要注射液等起效迅速的剂型。然而，对于儿童、老人以及吞咽困难的患者，普通片剂往往服用困难，长期服药甚至会使其产生心理上的拒药现象，不利于疾病的治疗。
咀嚼片是一类可在口腔内嚼碎后咽下的片剂，大小一般与普通片剂相同，可根据需要制成不同性状的异形片。药片经嚼碎后便于吞服，药片表面增大，可促进药物在体内的溶解、吸收。对于难崩解的药物，制成咀嚼片可加速其崩解，提高药效。咀嚼片服用方便，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于小儿、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者服用，可减少药物对胃肠道的负担。因此，研究和开发出一种口感好，溶解速度快，稳定性高的银黄咀嚼片是目前亟需解决的问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术中银黄片存在的不足，本发明的目的在于提供一种银黄咀嚼片及其制备方法。本发明提供的银黄咀嚼片具有口感好，溶解速度快，稳定性高的优点，是一种较为理想的银黄咀嚼片剂，适合儿童、老人以及吞咽困难的患者使用。
本发明提供了一种银黄咀嚼片，包括以下组分及其重量份数：
金银花提取物180～220份、黄芩提取物60～100份、甘露醇280～320份、蔗糖210～220份、柠檬酸3～8份、硬脂酸镁80～100份、二氧化硅10～20份和甜菊苷10～20份。
进一步地，所述银黄咀嚼片包括以下组分及其重量份数：
金银花提取物200份、黄芩提取物80份、甘露醇300份、蔗糖215份、柠檬酸5份、硬脂酸镁90份、二氧化硅15份和甜菊苷15份。
进一步地，所述金银花提取物的制备方法为：
取金银花，加入上述金银花10倍量的水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，将滤液浓缩至相对密度为1.20，接着加入质量浓度为20％的石灰乳调节ph值到10～12，静置，滤取沉淀，加入上述沉淀4倍量的水，接着加体积浓度为50％的硫酸调节ph值到6～7，搅匀，在60℃的条件下保温30分钟，滤过，滤液浓缩至稠膏状，烘干，即得。
进一步地，所述黄芩提取物的制备方法为：
取黄芩，加入上述黄芩10倍量的沸水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至原体积的1/2，加入体积浓度为50％的硫酸调节ph值到2，在60℃的条件下保温1小时，静置12小时，滤取沉淀，用水洗至ph值为5，再用体积浓度为70％的乙醇洗涤，烘干，即得。
进一步地，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm。
进一步地，所述二氧化硅为气相二氧化硅。
进一步地，所述气相二氧化硅的粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2。
另外，本发明还提供了所述的银黄咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
s1将金银花提取物，用气流粉碎机进行粉碎，得粒径为800～1000μm的金银花提取物微粒；
s2将黄芩提取物，用气流粉碎机进行粉碎，得粒径为200～400μm的黄芩提取物微粒；
s3将步骤s1得到的金银花提取物微粒与s2得到的黄芩提取物微粒混合，接着加入甘露醇、蔗糖、甜菊苷、配方总量90％的硬脂酸镁混匀，用体积浓度为95％的乙醇制粒，过24目筛制成湿颗粒，在温度为50℃的热风条件下烘干，18目筛整粒，加入剩余硬脂酸镁和二氧化硅，混匀后测定含量，合格后压片，即得。
进一步地，所述步骤s1和步骤s2中的气流粉碎机的粉碎条件为：粉碎压力为0.5mpa，进料速度为0.6g/min，环境湿度≤50％。
本发明提供的金银花提取物和黄芩提取物为水提的大分子混合物，主要有效成分为：有机酸、黄酮类和三萜皂苷等物质，其味道苦涩、酸涩，口感极差，同时，金银花提取物和黄芩提取物的水提物还含有果胶、糖类和多糖类等粘性物质，咀嚼片在口腔中嚼碎溶解时该粘性物质会严重影响咀嚼片有效的溶出，导致咀嚼片的有效成分溶解较慢，不利于其有效成分的溶解和吸收，阻碍药效的发挥。
为了解决金银花提取物和黄芩提取物的口感问题，本发明人从众多矫味剂中一一筛选，对矫味剂的种类和用量进行一一考察，经大量摸索试验得出，将甘露醇与柠檬酸和甜菊苷按照特定的含量联合使用可以有效的降低金银花提取物和黄芩提取物的苦味和酸味，但是，单单使用矫味剂无法完全掩盖其苦酸味。后来，发明人意外发现将金银花提取物和黄芩提取物超微粉至特定的粒径，其可以有效掩盖其自身的苦酸味，再配合筛选出的矫味剂基本可以完全掩盖金银花提取物和黄芩提取物的苦酸味，达到咀嚼时无硬颗粒感，溶解在口中可吸热，有凉爽感，完全符合咀嚼片的要求。而粒径不在800～1000μm范围内金银花提取物微粒和粒径不在200～400μm范围内的黄芩提取物微粒，制备得到的银黄咀嚼片仍有苦味和酸味，口感较差。
进一步地，对于金银花提取物和黄芩提取物的溶解性问题，本发明人是通过加入润滑剂硬脂酸镁和助流剂二氧化硅来增加咀嚼片中金银花提取物和黄芩提取物的溶解性，但是其溶解效果不佳，粘液较多，而且当增大硬脂酸镁的用量时，由于其疏水性，反而延迟有效成分的溶出时间。经过不断的摸索，发明人首次发现不同粒径分布的硬脂酸镁可以促进药物的崩解速度，同时将二氧化硅进行深入研究，发现粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅与不同粒径的硬脂酸镁联合使用可以促进金银花提取物和黄芩提取物的溶解，解决金银花提取物和黄芩提取物遇水产生的粘性物质影响其溶解速度的缺陷，可以有效的保证药效的发挥。
同时，本发明人还发现，粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅与甘露醇联合使用可以有效维持咀嚼片有效成分含量的不变，提高咀嚼片的稳定性。其原因可能是粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅可以很好的分散到金银花提取物和黄芩提取物内，可以很好的降低金银花提取物和黄芩提取物内绿原酸和黄芩苷等有效成分的降解，而甘露醇则可以防止有效成分的氧化，二者联合使用，可以有效的维持咀嚼片的稳定性。
进一步地，硬脂酸镁一般采用外加法，但本制剂中金银花提取物和黄芩提取物均为褐色粉末，如采用硬脂酸镁外加，容易造成压出的成品片出现白色花斑。同时金银花提取物和黄芩提取物粘性大，所制颗粒粒度大，而本制剂中硬脂酸镁用量大，使颗粒中细粉较多，所压片子的片重差异大，因此采用90％的硬脂酸镁内加，10％的硬脂酸镁外加，保证了片剂外观的均匀性和片重差异的合格。
与现有技术相比，本发明提供的银黄咀嚼片具有以下优势：
(1)本发明提供的银黄咀嚼片具有口感好，溶出度高和稳定性高的优点，是一种较为理想的咀嚼片；
(2)本发明提供的银黄咀嚼片经嚼碎后吞服，服用方便，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于小儿、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者服用，可减少药物对胃肠道的负担。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明的成分为市售的常规成分，均为药用级成分。
实施例1、金银花提取物的制备
取金银花，加入上述金银花10倍量的水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，将滤液浓缩至相对密度为1.20，接着加入质量浓度为20％的石灰乳调节ph值到10～12，静置，滤取沉淀，加入上述沉淀4倍量的水，接着加体积浓度为50％的硫酸调节ph值到6～7，搅匀，在60℃的条件下保温30分钟，滤过，滤液浓缩至稠膏状，烘干，即得。
实施例2、黄芩提取物的制备
取黄芩，加入上述黄芩10倍量的沸水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至原体积的1/2，加入体积浓缩为50％的硫酸调节ph值到2，60℃保温1小时，静置12小时，滤取沉淀，用水洗至ph值为5，再用体积浓度为70％的乙醇洗涤，烘干，即得。
实施例3、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物180g、黄芩提取物60g、甘露醇280g、蔗糖210g、柠檬酸3g、硬脂酸镁80g、二氧化硅10g和甜菊苷10g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法：
s1将金银花提取物，用气流粉碎机进行粉碎，得粒径为800～1000μm的金银花提取物微粒；
s2将黄芩提取物，用气流粉碎机进行粉碎，得粒径为200～400μm的黄芩提取物微粒；
s3将步骤s1得到的金银花提取物微粒与s2得到的黄芩提取物微粒混合，接着加入甘露醇、蔗糖、甜菊苷、配方总量90％的硬脂酸镁混匀，用体积浓度为95％的乙醇制粒，过24目筛制成湿颗粒，在温度为50℃的热风条件下烘干，18目筛整粒，加入剩余硬脂酸镁和二氧化硅，混匀后测定含量，合格后压片，即得。
实施例4、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物200g、黄芩提取物80g、甘露醇300g、蔗糖215g、柠檬酸5g、硬脂酸镁90g、二氧化硅15g和甜菊苷15g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法与实施例3类似。
实施例5、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物220g、黄芩提取物100g、甘露醇320g、蔗糖220g、柠檬酸8g、硬脂酸镁100g、二氧化硅20g和甜菊苷20g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法与实施例3类似。
对比例1、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成如实施例3类似。
制备方法为：
将金银花提取物和黄芩提取物过80目，接着加入甘露醇、蔗糖、甜菊苷、配方总量90％的硬脂酸镁混匀，用体积浓度为95％的乙醇制粒，过24目筛制成湿颗粒，在温度为50℃的热风条件下烘干，18目筛整粒，加入剩余硬脂酸镁和二氧化硅，混匀后测定含量，合格后压片，即得。
对比例2、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物200g、黄芩提取物80g、甘露醇300g、蔗糖215g、柠檬酸5g、硬脂酸镁90g、二氧化硅15g和甜菊苷15g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为2.0～3.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法与实施例3类似。
对比例3、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物200g、黄芩提取物80g、甘露醇300g、蔗糖215g、柠檬酸5g、硬脂酸镁90g、二氧化硅15g和甜菊苷15g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的平均粒径为150～180μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法与实施例3类似。
对比例4、一种银黄咀嚼片
所述银黄咀嚼片由以下组分及其含量组成(制成1000片)：
金银花提取物200g、黄芩提取物80g、山梨醇300g、蔗糖215g、柠檬酸5g、硬脂酸镁90g、二氧化硅15g和甜菊苷15g；所述金银花提取物为实施例1制得的金银花提取物，所述黄芩提取物为实施例2制得的黄芩提取物，所述硬脂酸镁的粒度分布为d10＝90μm，d50＝130μm，d90＝190μm，所述二氧化硅为粒径为20～30nm，比表面积为100～200m/g，硅羟基数量为0.5～1.0个/nm2的气相二氧化硅。
制备方法与实施例3类似。
试验例一、银黄咀嚼片的摸索试验
(1)甘露醇的用量:
处方中除甘露醇外，其它原辅料用量及操作方法均不变，压片后检查口感，所述口感检测方法为：选取10人，分别用清水清理口腔后，咀嚼银黄咀嚼片，嚼碎后感应味觉。
表1甘露醇用量的考察
结论：甘露醇的用量为300mg/片时较为合适。
(2)柠檬酸和甜菊苷的用量：
银黄片含有金银花和黄芩的提取物，口感较苦。需要采用适量的酸和甜味剂来调节苦味。考察了加入不同酸和甜菊苷用量对苦味的掩盖作用。
表2柠檬酸和甜菊苷用量的考察
结论：每片中加入柠檬酸5mg和甜菊苷15mg较为合适。
(3)硬脂酸镁的用量:
由于金银花和黄芩的提取物粘性较大，压片时容易粘冲，因此需考察硬脂酸镁的用量。
表3硬脂酸镁的用量考察
结论：硬脂酸的用量为90mg/片时较佳。
试验例二、银黄咀嚼片的质量试验
1、试验材料：
实施例4制备的银黄咀嚼片。
2、试验方法：
采用实施例4的含量和方法制备3批银黄咀嚼片样品，批号分别为：030701、030710和030720，测定其性状、鉴别、重量差异、微生物限度和含量测定，其中：鉴别的方法为：
化学鉴别：(1)加亚硝酸钠(1→20)0.3ml，加硝酸铝溶液(1→10)0.3ml及氢氧化钠(1→20)使呈碱性，即显红色。
(2)加三氯化铁试液，即显绿色。
(3)色谱鉴别：观察绿原酸及黄芩苷对照品色谱峰的保留时间是否相一致。
3、试验结果：
试验结果如表4所示。
表4银黄咀嚼片的质量试验
由表4可知，本发明提供的银黄咀嚼片其性状、鉴别、重量差异、微生物限度和有效成分含量均符合标准。
试验例三、银黄咀嚼片的质量试验
1、试验材料：
实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2和对比例3制备的银黄咀嚼片。
2、试验方法：
测定实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2和对比例3制备的银黄咀嚼片的口感、溶解度、休止角和硬度，其中：
2.1、口感测定：选取10人，分别用清水清理口腔后，咀嚼银黄咀嚼片，嚼碎后感应味觉。
2.2、溶解度测定：参考《中国药典》2005版二部附录xc溶出度的测定方法，转速为100r/min；
2.3、休止角测定：采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，计算出休止角(tgα)；
2.4、硬度测定：采用四用测定仪测定硬度。
3、试验结果：
试验结果如表5所示。
表5银黄咀嚼片的质量试验
由表5可知，本发明提供的银黄咀嚼片口感好，无苦味，咀嚼片中的有效成分在1小时内基本溶出，吸收和溶解效果好，而且该咀嚼片休止角小，硬度合适，是一种较为理想的咀嚼片。
试验例四、银黄咀嚼片的稳定性试验
(一)试验材料：采用实施例4的含量和方法制备3批银黄咀嚼样品，批号分别为：030701、030710和030720。
(二)试验方法：
放置条件：
加速试验：温度37℃～40℃、湿度75％±5％条件下放置；
长期试验：室温条件下放置；
样品批号：030701、030710、030720；
包装条件：铝塑包装(密封)；
检测项目：
1.性状：为目测法，应为片剂，为灰绿色片，外观应完整光洁，色泽均匀。
2.鉴别：
化学鉴别：(1)加亚硝酸钠(1→20)0.3ml，加硝酸铝溶液(1→10)0.3ml及氢氧化钠(1→20)使呈碱性，即显红色。
(2)加三氯化铁试液，即显绿色。
(3)色谱鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品色谱图中应呈现与绿原酸及黄芩苷对照品保留时间相一致的色谱峰。
3.含量测定：采用高效液相色谱法，每片含金银花提取物以绿原酸(c16h18o9)计，不得少于5.0mg；含黄芩提取物以黄芩苷(c21h18o11)计，不得少于40.0mg。
3.微生物限定测定：取本品，依法检查(通则1105与通则1106)，每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu,霉菌与酵母菌总数不得过100cfu,不得检出大肠埃希菌。
(三)试验结果：
试验结果如表6和表7所示。
表6银黄咀嚼片的加速试验
表7银黄咀嚼片的长期试验
由表6和表7可知，本发明制备的银黄咀嚼片在温度37℃～40℃、湿度75％±5％条件下放置3个月，各项指标基本不变。在室温条件下放置24个月，各项指标基本不变，均符合本品的质量标准，具有较高的稳定性。
试验例五、银黄咀嚼片稳定性对比试验
1、试验材料：实施例4、对比例2、对比例3和对比例4制备得到的银黄咀嚼片。
2、试验方法：
放置条件：
加速试验：温度37℃～40℃、湿度75％±5％条件下放置；
长期试验：室温条件下放置；
包装条件：铝塑包装(密封)；
检测实施例4、对比例2、对比例3和对比例4制备得到的银黄咀嚼片中绿原酸和黄芩苷的含量。
3、试验结果：
试验结果如表8所示。
表8银黄咀嚼片稳定性试验
由表8可知，本发明制备得到的银黄咀嚼片具有较高的稳定性，而气相二氧化硅结构改变的对比例2，硬脂酸镁粒径改变的对比例3和填充剂改变的对比例4制备得到的银黄咀嚼片稳定性较差。